王詩琪，王蒙琴，韓軒茂，藺雪峰，張 柱

(包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)一科，內(nèi)蒙古包頭 014010)

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是臨床最常見的心血管疾病，表現(xiàn)為血管內(nèi)膜的脂質(zhì)沉積、灶狀纖維化乃至纖維斑塊的形成，是一種由多種炎癥因子共同參與的、復(fù)雜的、慢性炎癥反應(yīng)[1]。有研究證實(shí)乙酰肝素酶(heparanase,HPSE)和環(huán)氧合酶-2(cyclooxyenase-2,COX-2)參與AS斑塊的形成，并與病變嚴(yán)重程度相關(guān)，且參與了急性冠脈事件全過程?，F(xiàn)就HPSE和COX-2在動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展過程中的機(jī)制及其在冠心病病情判斷、預(yù)后評(píng)估中的意義作一綜述。

1 HPSE

1.1HPSE的功能及表達(dá) HPSE是一種多功能蛋白，具有酶和非酶兩種活性。作為一種葡萄糖醛酸內(nèi)切酶，細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)和基底膜中的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfateproteoglycans,HSPG)側(cè)鏈-硫酸乙酰肝素(heparan sulfate,HS)只可由其降解[2]，并釋放出一系列生物活性分子來參與多種病理生理功能。早在1970年于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)此類反應(yīng)，隨后在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中也驗(yàn)證了有這種降解活動(dòng)的存在。經(jīng)過多年實(shí)驗(yàn)研究，證實(shí)了HPSE的表達(dá)不僅在胎盤、血小板、角質(zhì)形成細(xì)胞和免疫細(xì)胞中比較顯著，而且內(nèi)皮細(xì)胞和結(jié)締組織細(xì)胞中也表達(dá)少量的HPSE，同時(shí)也在炎癥、細(xì)胞侵襲、腎臟病、婦科疾病和冠心病中發(fā)揮重要作用[3]。近年來HPSE的表達(dá)增加對(duì)AS斑塊發(fā)生發(fā)展過程的影響成為廣泛關(guān)注點(diǎn)。

1.2HPSE在AS中的作用 部分動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，AS的形成過程主要以炎癥這一線索貫穿始終。由于斑塊破裂部位有大量活化的免疫細(xì)胞，產(chǎn)生蛋白水解酶和炎癥分子，HPSE表達(dá)于此，識(shí)別分離切割HSPG中的HS，并與其他蛋白水解酶共同重塑、破壞細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜的內(nèi)部穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，致使斑塊屏障減弱[4-5]，促進(jìn)AS的發(fā)展。也有研究應(yīng)用HPSE轉(zhuǎn)基因小鼠模型驗(yàn)證了HPSE的過表達(dá)會(huì)引起患者甘油三酯脂蛋白清除延遲和高密度脂蛋白膽固醇降低[6]，動(dòng)脈內(nèi)膜下脂質(zhì)的過量堆積成為AS斑塊形成的危險(xiǎn)因素；紅細(xì)胞膜上存在的游離膽固醇還可直接使斑塊中心進(jìn)一步增大,加快斑塊進(jìn)展速度。

在人頸動(dòng)脈斑塊鈣化中，Aldi等[6]認(rèn)為HPSE對(duì)其具有雙重作用。在AS斑塊的晚期，HPSE導(dǎo)致血管鈣化可能主要與巨噬細(xì)胞源性破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨溶解有關(guān)，斑塊中HPSE與巨噬細(xì)胞表達(dá)部位一致，隨著AS斑塊和炎癥的進(jìn)展，HPSE的表達(dá)會(huì)逐漸增高[7]，表明HPSE通過激活巨噬細(xì)胞而引起一些細(xì)胞因子的過量生成與斑塊進(jìn)展關(guān)系密切。

這些結(jié)果顯示，HPSE可作為一種新的因子來預(yù)測(cè)臨床冠心病患者病情發(fā)展。然而臨床重點(diǎn)在于AS斑塊進(jìn)展為不穩(wěn)定斑塊之后，易破裂出血及血栓形成，引起血管狹窄甚至徹底阻塞，最終形成如急性心肌梗死、卒中等一系列嚴(yán)重的臨床心腦血管事件。因此，探究使斑塊易損的原因，以及如何進(jìn)一步預(yù)防不穩(wěn)定斑塊的出現(xiàn)，就更為重要。

1.3HPSE與易損斑塊 AS斑塊的病理演變?yōu)槌跗诘膬?nèi)膜增厚(pathologic intimal thickening, PIT)，經(jīng)過各種途徑和一系列細(xì)胞因子參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑過程，形成薄帽纖維粥樣斑塊(thin-cap firoatheroma, TCFA)[8],即易損斑塊(Vulnerable patches，VP)或不穩(wěn)定斑塊。已有研究證實(shí)，穩(wěn)定病變到不穩(wěn)定病變進(jìn)展過程中，HPSE的增加超過3倍[9]，表明HPSE既參與AS斑塊的生成，又與其從穩(wěn)定向不穩(wěn)定的過渡緊密相關(guān)。

可能的發(fā)病機(jī)制如下：HPSE作用于HSPG中的HS鏈，加之其他酶的參與，干擾、破壞、重塑ECM和基底膜原本穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，引起斑塊屏障減弱；還可以活化基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)降解ECM和膠原纖維來影響AS斑塊的穩(wěn)定性，是斑塊破裂的關(guān)鍵因素[10]。

另有研究證實(shí)，HPSE促進(jìn)人體頸動(dòng)脈斑塊中血管新生，通過降解內(nèi)皮細(xì)胞下結(jié)構(gòu)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，同時(shí)釋放一系列血管生長(zhǎng)因子[11]，為血管新生創(chuàng)造條件。新生幼稚血管可使紅細(xì)胞和炎性介質(zhì)作用于斑塊中心。紅細(xì)胞膜上的游離膽固醇、游離血紅蛋白、磷脂可產(chǎn)生活性氧，擴(kuò)大斑塊壞死中心的面積；游離膽固醇還可直接使斑塊中心進(jìn)一步增大，斑塊擴(kuò)大伴隨著缺氧和炎細(xì)胞浸潤(rùn)，可產(chǎn)生各種血管生成因子，新生血管增加，加之此時(shí)幼稚血管極易破裂，所以斑塊內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)隨之升高。高危易損斑塊形成，使斑塊內(nèi)不穩(wěn)定事件循環(huán)往復(fù)[12]。

雖然有研究表明急性心?；颊哐錒PSE水平高于健康人群的9倍，穩(wěn)定型心絞痛患者血清HPSE水平高于健康人群的3倍[6]，證實(shí)了HPSE對(duì)AS斑塊從穩(wěn)定到不穩(wěn)定之間的過渡有顯著影響，但Gurbuz等[12]通過病例對(duì)照研究包括92例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影后血管狹窄超過70 %的穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病(Stable coronary heart disease,SCAD)患者和34例血管正常的對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)SCAD患者的HPSE水平低于冠脈正常者，且低水平的HPSE可以預(yù)測(cè)SCAD，這與我們之前了解到的說法有所不同，可作為一定的理論參考。

可見HPSE通過一系列途徑包括誘導(dǎo)血管新生來共同參與VP的形成，而HPSE的高表達(dá)還可促使血液產(chǎn)生高凝狀態(tài)和血栓，在VP的基礎(chǔ)上進(jìn)一步增加ACS等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.4HPSE與血栓形成 有研究證實(shí)，HPSE可激活纖溶酶原，還可通過P38依賴信號(hào)通路誘導(dǎo)組織因子(tissue factor,TF)水平升高，非酶活性的HPSE可作為TF的輔因子促進(jìn)TF與凝血因子VIIa形成復(fù)合物以參與凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)HPSE也可使細(xì)胞表面組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)從內(nèi)皮細(xì)胞表面脫落，且增加凝血因子X的表達(dá)水平，進(jìn)而增加凝血活性[13]。研究還發(fā)現(xiàn)，HPSE與人頸動(dòng)脈斑塊中的纖維蛋白沉積高度重合[14]，因此HPSE過度表達(dá)與血液高凝狀態(tài)緊密相關(guān)，也可進(jìn)一步促進(jìn)血栓形成。

另外，冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓負(fù)擔(dān)是ST段抬高型急性心肌梗死(ST-elevated myocardial infarction,STEMI)患者長(zhǎng)期不良心血管事件和介入治療后支架內(nèi)血栓形成的高危因素。盡管使用了多種抗血小板和抗凝藥物，高冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓負(fù)擔(dān)仍是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)[15]，就此Gurbuz等[10]通過研究HPSE與冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓負(fù)擔(dān)的關(guān)系，得出結(jié)論：高冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓負(fù)擔(dān)的急性心肌梗死患者與低冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓負(fù)擔(dān)患者相比，血清HPSE水平顯著增高，而且，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后無再流患者的HPSE水平更高，再次提示HPSE升高可能與血栓并發(fā)癥有關(guān)。

總之，HPSE的過表達(dá)能夠加速AS的發(fā)展和斑塊內(nèi)血栓形成，誘發(fā)急性心肌梗死、腦卒中等缺血性疾病。而在這些疾病的治療過程中，血流重新灌注后對(duì)組織的刺激和一系列化學(xué)損傷比前期缺血更易導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，更應(yīng)引起關(guān)注。

1.5HPSE與缺血/再灌注損傷 心肌缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)是指AS斑塊破裂或繼發(fā)血栓形成導(dǎo)致的冠脈部分或全部閉塞后，在有限的時(shí)間內(nèi)再次獲得血液流通，此時(shí)即使缺血的心肌重新被灌注，但心肌組織的損傷反而會(huì)進(jìn)一步惡化[16]，是比較主要和常見的心血管疾病術(shù)后并發(fā)癥。

近年來相關(guān)的研究主要集中在腎臟領(lǐng)域，如在腎臟移植中引起急性腎損傷和移植物功能延遲等，嚴(yán)重情況下可進(jìn)一步導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化。對(duì)此有實(shí)驗(yàn)用野生型和HPSE大量表達(dá)的小鼠通過夾閉雙側(cè)腎動(dòng)脈來制作I/R模型[17]，結(jié)果顯示，在實(shí)驗(yàn)中，腎動(dòng)脈再灌注后HPSE表達(dá)增加，過多的HPSE在I/R后腎小管上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程中起著重要促進(jìn)作用，HPSE過表達(dá)組的小鼠可能比野生型小鼠更易導(dǎo)致急性腎損傷。

雖然國(guó)內(nèi)外尚未有文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于HPSE與心肌細(xì)胞I/R損傷的關(guān)系，但由此可以猜測(cè)，HPSE在心肌細(xì)胞I/R中是否也可以過表達(dá)，進(jìn)而引起一系列的細(xì)胞損傷、凋亡及轉(zhuǎn)化，造成心力衰竭等嚴(yán)重的并發(fā)癥。至于具體的機(jī)制，還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究和深入探討。

綜上，HPSE在AS斑塊、VP、血栓形成和I/R等各個(gè)方面都發(fā)揮著重要作用，在臨床冠心病診斷、治療、甚至評(píng)估預(yù)后中不可或缺。抑制HPSE有可能成為治療AS的新策略,最新研究已經(jīng)證實(shí)一種人工合成的硫酸乙酰肝素類似物(proteoglycan545，PG545)可以抑制HPSE，顯著減輕AS的嚴(yán)重程度[18]。新型抗腫瘤藥(progen industries 88,PI88)作為腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移抑制劑，在心血管病研究中也取得了一定的臨床依據(jù)，可以抑制HPSE的表達(dá)并使其降解[19]，臨床應(yīng)用前景比較可觀。而與此同時(shí)，COX-2也廣泛涉及了AS斑塊及VP的生成，不僅在I/R的組織或細(xì)胞中顯著表達(dá)，近年來選擇性COX-2抑制劑與心血管事件的研究也很受關(guān)注。

2 COX-2

2.1COX-2的功能及表達(dá) 環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)是引起花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的重要酶，其有COX-1和COX-2兩種亞型存在[20]：COX-1為結(jié)構(gòu)型，在生理或病理情況下、正常動(dòng)脈和AS病變處均能表達(dá)，位于血管、胃等組織器官中，主要維持正常的生理功能；COX-2為誘導(dǎo)促炎型，只在AS病變處或接受特定炎癥刺激時(shí)才大量表達(dá)[21]，而未見于正常動(dòng)脈。一定條件下磷脂酶A被激活，破壞膜磷脂，產(chǎn)生花生四烯酸，在COX的作用下生成前列腺素(prostaglandin，PG)，分別為PGE2、PGH2,后者在血小板內(nèi)生成TXA2，有促進(jìn)血小板的聚集和強(qiáng)烈的縮血管作用，在內(nèi)皮細(xì)胞中生成前列環(huán)素(PGI2),具有抗血小板聚集和舒張血管作用，還在其他組織中合成PGD2,PGE2,PGF2等各種前列腺素，均發(fā)揮促炎作用[22]。目前大量研究證實(shí)，很多廣泛的、復(fù)雜的病理生理反應(yīng)都有COX及其代謝產(chǎn)物PG的參與，包括多種心血管疾病，其中COX-2與AS的發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)[23-24]。

2.2COX-2在AS中的作用 COX-2及其代謝產(chǎn)物PG在各種炎癥反應(yīng)尤其是AS斑塊中的表達(dá)顯著升高，貫穿了AS的形成及VP的破裂、內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、泡沫細(xì)胞的形成等各個(gè)階段，并與其嚴(yán)重程度相關(guān)。Liang等[25]的研究支持這一觀點(diǎn)：通過AS轉(zhuǎn)基因小鼠模型發(fā)現(xiàn)COX-2高表達(dá)于AS病灶，抑制COX-2可以明顯減輕斑塊病變程度，且參與AS斑塊組成的如內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞內(nèi)均含有COX-2。值得注意的是，COX-2僅存在于AS病變處而非正常動(dòng)脈中。

另外，亞臨床AS是指有AS的危險(xiǎn)因素如糖尿病、高血壓、肥胖、高血脂等，但無相應(yīng)的臨床癥狀，經(jīng)檢測(cè)其中同樣有COX-2表達(dá)的增高[24]，這很大程度上說明了COX-2可以作為一種新的標(biāo)志物來早期預(yù)測(cè)AS的發(fā)展，從而降低臨床心血管病致死風(fēng)險(xiǎn)。

因此，COX-2是AS形成發(fā)展中一種關(guān)鍵的因子，而COX-2長(zhǎng)此以往的炎癥刺激使得AS斑塊從微小的病變轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定斑塊，甚至被破壞形成血栓，進(jìn)而引發(fā)急性缺血梗死事件。

2.3COX-2與VP COX-2可能通過一系列途徑增加單核巨噬細(xì)胞黏附,并刺激其產(chǎn)生趨化因子，刺激平滑肌細(xì)胞遷移和增生，增加血管通透性，參與炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)炎性因子如前列腺素E2(PGE2)的產(chǎn)生，繼而激活MPP，降解細(xì)胞外基質(zhì)，引起斑塊穩(wěn)定性降低。巨噬細(xì)胞是AS斑塊中最重要的促炎細(xì)胞，因此斑塊中巨噬細(xì)胞的升高可能代表此斑塊易損。研究證實(shí)斑塊中巨噬細(xì)胞分布較多的位置上，COX-2和PGE2也集中表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致蛋白水解、斑塊穩(wěn)定性下降[26]。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，COX-2在易損斑塊中的表達(dá)明顯上調(diào)。提示COX-2不但參與AS的形成過程，更增加斑塊的易損性。

此外，免疫系統(tǒng)的作用也展現(xiàn)在AS發(fā)生發(fā)展的各個(gè)環(huán)節(jié)。有實(shí)驗(yàn)通過小鼠易損的頸動(dòng)脈斑塊模型[27]，證實(shí)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以較大程度地抑制VP和巨噬細(xì)胞中COX-2的含量，抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而阻止AS的發(fā)展，使AS穩(wěn)定性得以提高。

COX-2的表達(dá)涉及了AS斑塊的形成及不穩(wěn)定，不穩(wěn)定斑塊的破裂也勢(shì)必會(huì)引起急性心肌梗死等疾病，有必要探討COX-2在心梗的嚴(yán)重并發(fā)癥如缺血再灌注損傷(I/R)中是否仍繼續(xù)表達(dá)。

2.4COX-2與缺血/再灌注損傷(I/R) 有研究表明，I/R的發(fā)生使心肌細(xì)胞受到刺激，經(jīng)過一系列復(fù)雜的病理生理機(jī)制引起COX-2表達(dá)上調(diào)，隨后當(dāng)其催化前列腺素生成的同時(shí)釋放大量活性氧(reactive oxygen species,ROS)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞進(jìn)一步損傷，并且心肌細(xì)胞受損和凋亡的程度隨著COX-2水平的增高而增高[28]。使用選擇性COX-2抑制劑可明顯降低由I/R損傷引起的炎癥因子和ROS的水平[29]，進(jìn)而減輕心肌細(xì)胞的受損程度。有研究還發(fā)現(xiàn)，ROS減少的同時(shí)會(huì)引起一氧化氮升高，并縮小梗死面積，對(duì)心肌細(xì)胞和組織都有很大的益處。目前為止所有相關(guān)研究表明，COX-2與I/R確實(shí)存在很密切的關(guān)系，選擇性COX-2抑制劑可大量用于I/R損傷及AS相關(guān)疾病的治療，然而關(guān)于選擇性COX-2抑制劑對(duì)心血管的影響機(jī)制十分復(fù)雜，說法不一，值得深入研究探討。

2.5選擇性COX-2抑制劑與心血管事件 非甾體抗炎藥主要通過抑制COX來減少各種前列腺素的生成，以達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛的效果，其中阿司匹林屬于非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑，可抑制COX，阻斷介導(dǎo)血小板的TXA2合成、抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮抗AS作用。由于COX-2參與AS的發(fā)生發(fā)展，所以抑制COX-2可能延緩AS進(jìn)程。1998年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了第一個(gè)選擇性COX-2抑制劑塞來昔布，隨后通過基因敲除小鼠AS實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了用選擇性COX-2抑制劑塞來昔布能降低PEG2水平，可對(duì)抗炎癥來抑制AS斑塊的進(jìn)展。也有實(shí)驗(yàn)采用低密度脂蛋白受體基因敲除小鼠為AS模型，給予選擇性COX-2抑制劑羅非昔布，最終顯著抑制了早期AS斑塊的進(jìn)展。

而后的臨床藥物應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，選擇性COX-2抑制劑阻礙AS進(jìn)展的同時(shí)也產(chǎn)生了一系列不良的心血管事件。一方面可能是由于內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的前列環(huán)素(prostacyclin，PGI2)可以抗血小板聚集和舒張血管，所以最早人們認(rèn)為，PGI2在冠心病患者中具有預(yù)防血栓形成的有益作用，猜測(cè)如果抑制COX-2可能會(huì)增加AS患者進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)VIGOR實(shí)驗(yàn)的后期分析顯示了羅非西布確實(shí)可以增加心肌梗死率，特別是在高危患者中。另一方面，單核巨噬細(xì)胞中COX-2產(chǎn)生的PGE2和TXA2具有促進(jìn)AS發(fā)生發(fā)展的作用，抑制COX-2可以對(duì)抗AS。所以不同細(xì)胞內(nèi)的COX-2及其代謝產(chǎn)物對(duì)AS各種階段的影響有所差異，可能是相反的、雙重的作用。但也有研究表明，選擇性COX-2抑制劑并不能抑制全部的PGI2，因?yàn)镃OX-1也可產(chǎn)生PGI2，而且機(jī)體也可以通過其他途徑使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生舒張血管和抗血小板聚集物質(zhì)如NO，并不只有COX-2一條通路，所以雖然目前選擇性COX-2抑制劑對(duì)心血管的安全性仍存在爭(zhēng)議，但從這一角度出發(fā)，其仍可以抑制炎癥、對(duì)抗AS進(jìn)而產(chǎn)生有益作用。

綜上所述，雖然在AS及相關(guān)疾病中未發(fā)現(xiàn)HPSE和COX-2的關(guān)系，但Gawthorpe 等人通過對(duì)246個(gè)乳腺腫瘤標(biāo)本進(jìn)行免疫組化分析得出結(jié)論：HPSE是乳腺腫瘤轉(zhuǎn)移到區(qū)域淋巴結(jié)的關(guān)鍵因子，而COX-2過表達(dá)可能是淋巴結(jié)陽性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[30]。Zeng 等[31]通過免疫組化檢查了80例宮頸癌病例中HPSE、COX-2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)，結(jié)果證實(shí)HPSE和COX-2的表達(dá)與宮頸癌的淋巴管生成有關(guān)，并且HPSE、COX-2和VEGF-C的表達(dá)之間存在顯著相關(guān)性。也有研究在胃印戒細(xì)胞癌中證實(shí)了HPSE和COX-2表達(dá)之間存在密切相關(guān)性。既往研究已經(jīng)表明，HPSE可以通過激活NF-κB信號(hào)通路，增加腫瘤細(xì)胞中COX-2、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNFα)、ROS的生成，作用于細(xì)胞膜表面HPSE受體，通過Src、Akt、p38等途徑增加VEGF-A、VEGF-C的表達(dá)；非酶活性的HPSE還可以直接誘導(dǎo)COX-2，COX-2繼而通過誘導(dǎo)原癌基因Bcl-2和各種生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管、細(xì)胞、淋巴結(jié)的增殖轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)證明HPSE通過調(diào)節(jié)COX-2的表達(dá)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中有重要作用。

同時(shí)有研究證實(shí)，HPSE通過PI3K/Akt通路產(chǎn)生大量活性氧，當(dāng)超過自身抗氧化防御系統(tǒng)平衡時(shí)，引發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，參與AS斑塊和急性冠脈事件全過程，且與病變嚴(yán)重程度相關(guān)。而COX-2本身可以由斑塊內(nèi)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生，促進(jìn)ROS的生成，加速斑塊進(jìn)展。所以AS斑塊中，在HPSE和COX-2同時(shí)表達(dá)且參與整個(gè)氧化應(yīng)激途徑的前提下，HPSE是否同樣可以通過誘導(dǎo)COX-2來共同參與AS斑塊的形成和發(fā)展，抑制HPSE能否使COX-2生成減少進(jìn)而維持AS斑塊的穩(wěn)定性，為臨床治療冠心病提供一定的理論依據(jù)，對(duì)此還有待于進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)及研究。