王小瑞，鄭獻召，韓 凱，劉海燕

(1．焦作市人民醫(yī)院全科醫(yī)學科，河南 焦作 454150；2.焦作市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一區(qū),河南 焦作 454150;3.焦作市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科三區(qū),河南 焦作 454150;4.焦作市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二區(qū),河南 焦作 454150)

糖尿病是一種胰島素分泌和利用缺陷引起的代謝性疾病，慢性高血糖為其主要病理特征，病情嚴重或應激時可發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖綜合征等急性嚴重代謝紊亂疾病，嚴重影響患者身體健康[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織1999年的病因?qū)W分型體系，將糖尿病分為1型、2型、3型、4型4類，其中我國2型糖尿病患者占糖尿病總人數(shù)的90%以上，多數(shù)患者起病緩慢且隱匿，病情相對較輕，可伴有高血壓、冠狀動脈性心臟病和脂代謝異常[2]，若不及時治療，隨著病情進展會導致血管內(nèi)皮受損、動脈粥樣硬化形成，增加缺血性腦卒中等并發(fā)癥發(fā)生風險。2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能恢復相對較差，發(fā)展為血管性癡呆、卒中復發(fā)、死亡的風險較高[3]。研究表明，控制血糖是2型糖尿病患者治療的重點和難點，有效控制血糖可降低缺血性腦卒中發(fā)生風險[4]。沙格列汀為新型降糖藥物，通過選擇性抑制二肽基肽酶-4(dipeptidyl-peptidase 4，DPP-4)，升高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽水平，從而調(diào)節(jié)血糖水平，被廣泛應用于2型糖尿病血糖控制[5]。但關于沙格列汀對患者血糖水平及認知功能影響的研究目前較少?；诖?，本研究通過分析沙格列汀對患者血糖水平及認知功能的影響來探討沙格列汀治療2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年11月至2020年11月焦作市人民醫(yī)院收治的150例2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者為研究對象。病例納入標準：(1)符合《2020 JCS/JDS共識聲明：2型糖尿病以及糖尿病前期患者心血管疾病的診斷、預防和治療》[6]中2型糖尿病及缺血性腦卒中的相關診斷標準；(2)具有多飲、多尿、多食、不明原因的體質(zhì)量下降等典型糖尿病癥狀，靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol·L-1，空腹血糖≥7.0 mmol·L-1，并經(jīng)頭部CT或核磁共振成像檢查確診；(3)首次腦卒中發(fā)作，發(fā)病時間≤7 d；(4)入院前3個月未使用過降糖藥物。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)患有阿爾茨海默癥；(3)伴有嚴重心、肝、腎等器官功能障礙；(4)患有其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。將患者隨機分為觀察組和對照組，每組75例。觀察組：男39例，女36例；年齡52～79(63.26±10.34)歲；糖尿病病程3～29(16.26±7.21)個月；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)25.36～32.64(29.26±2.17)kg·m-2。對照組：男38例，女37例；年齡49～78(63.52±10.82)歲；糖尿病病程4～31(16.29±7.46)個月；BMI 25.41～32.27(28.84±2.36)kg·m-2。2組患者的性別、年齡、糖尿病病程、BMI比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法2組患者均給予糾正水電解質(zhì)失衡和酸堿平衡紊亂等常規(guī)治療，并控制日常飲食和進行適量運動。對照組患者在常規(guī)治療基礎上口服鹽酸二甲雙胍片(常州制藥廠有限公司，國藥準字H20054786)，初始劑量每次0.25 g，根據(jù)血糖調(diào)節(jié)情況逐漸增加至每次1.0～1.5 g，最多不超過2.0 g·d-1，每日2～3次，連續(xù)治療3個月。觀察組患者在常規(guī)治療基礎上給予沙格列汀片(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20203537)5 mg，口服，每日1次，連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標(1)血糖指標：分別于治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，采用血糖儀測空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)和餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 h PBG)水平；應用D-10測定儀采用高效液相色譜法測糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)水平。(2)血糖漂移幅度：分別于治療前后采用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)監(jiān)測患者全天血糖，連續(xù)72 h，每3 min采集1次血糖值，采集數(shù)據(jù)輸入計算機，通過動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)分析軟件，結合患者日志分析日內(nèi)平均血糖漂移幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、日間血糖漂移幅度(mean of daily difference，MODD)、平均餐后血糖漂移幅度(mean postprandial glucose excursion，MPPGE)、血糖水平標準差(standard deviation of blood glucose，SDBG)。(3)腎功能指標：分別于治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，采用酶法測血肌酐(serum creatinine，SCr)水平，采用電極法測血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平，采用免疫比濁法測血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)水平；試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒使用說明書進行操作。(4)認知功能：分別于治療前后采用蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment scale，MoCA)[7]評估患者認知功能。MoCA量表包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結構技能、抽象思維、計算和定向力等8個認知領域的11個檢查項目，總分30分，評分≥26分為認知功能正常，評分21～25為輕度認知功能障礙，評分10～20為中度認知功能障礙，評分≤9分為重度認知功能障礙。(5)不良反應：記錄2組患者治療期間及治療后發(fā)生低血糖、胃腸道不適、肝功能異常等的例數(shù)，并計算不良反應發(fā)生率。

2 結果

2.1 2組患者治療前后血糖指標比較結果見表1。治療前2組患者的FBG、2 h PBG、HbA1c水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者治療后的FBG、2 h PBG、HbA1c水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后，2組患者的FBG、2 h PBG、HbA1c水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 2組患者治療前后血糖指標比較

2.2 2組患者治療前后血糖漂移幅度比較結果見表2。治療前2組患者的MAGE、MODD、MPPGE、SDBG比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組患者的MAGE、MODD、MPPGE、SDBG均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組患者的MAGE、MODD、MPPGE、SDBG低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 2組患者治療前后血糖漂移幅度比較

2.3 2組患者治療前后腎功能指標比較結果見表3。治療前2組患者的SCr、BUN、Cys C水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者治療后的SCr、BUN、Cys C水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后2組患者的SCr、BUN、Cys C水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3 2組患者治療前后腎功能指標比較

2.4 2組患者治療前后認知功能比較結果見表4。治療前2組患者的MoCA評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者治療后的MoCA評分均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后2組患者的MoCA評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表4 2組患者治療前后認知功能比較

2.5 2組患者不良反應發(fā)生率比較2組患者均無肝功能異常事件發(fā)生。觀察組患者中發(fā)生低血糖1例，胃腸道不適8例，不良反應發(fā)生率為12.00%(9/75)；對照組患者中發(fā)生低血糖2例，胃腸道不適9例，不良反應發(fā)生率為14.67%(11/75)；2組患者的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.231，P>0.05)。

3 討論

2型糖尿病是由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而引起的多基因遺傳性疾病，其發(fā)病機制是外周組織胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，導致機體胰島素相對或絕對不足，使葡萄糖攝取利用減少，從而引發(fā)高血糖，形成糖尿病[8]。缺血性腦卒中是2型糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，其發(fā)生率較非糖尿病患者明顯增高。糖尿病患者機體長期處于高糖環(huán)境，對淀粉樣蛋白具有低聚反應作用，血糖漂移對氧化應激反應具有增強作用，這些作用的產(chǎn)生均會對機體神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生損傷，導致海馬區(qū)功能受損，空間記憶能力下降，從而形成認知障礙，若不對癥治療，后期會加重轉變?yōu)槔夏臧V呆[9]。

平穩(wěn)的血糖控制對于預防及治療卒中后認知障礙有重要作用[10]。沙格列汀是一種新型降糖藥物，作為DPP-4抑制劑能夠調(diào)節(jié)患者體內(nèi)胰島素分泌以及加強周圍組織對葡萄糖的利用度，從而有效調(diào)節(jié)血糖水平[11]。王進紅等[12]研究了口服降糖藥沙格列汀治療2型糖尿病患者的臨床療效及安全性，結果顯示，治療3個月后沙格列汀組患者的FBG、HbA1c、PBG水平較治療前明顯下降，說明沙格列汀具有控制2型糖尿病患者的血糖水平及抑制α細胞活性的作用，同時無明顯不良反應，是治療2型糖尿病有效且安全的口服降糖藥。本研究結果顯示，治療3個月后觀察組和對照組患者的FBG、2 h PBG、HbA1c水平均低于治療前，但2組間比較差異無統(tǒng)計學意義，提示沙格列汀具有與二甲雙胍相同的控制血糖水平的效果，本研究結果與邱文娟等[13]研究結果一致。

血糖漂移能夠誘發(fā)氧化應激反應，致使腦組織相對缺氧，增加老年2型糖尿病患者發(fā)生認知功能障礙風險[14]。本研究結果顯示，治療3個月后2組患者的MAGE、MODD、MPPGE、SDBG均低于治療前，且觀察組患者的MAGE、MODD、MPPGE、SDBG低于對照組，提示沙格列汀較二甲雙胍更能有效地控制患者全天血糖漂移幅度。此外，治療3個月后觀察組和對照組患者的MoCA評分均升高，說明沙格列汀有助于減輕患者認知功能障礙。既往有研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀可通過抑制DPP-4活性減少氧化應激反應、促進海馬神經(jīng)生成，進而改善小鼠的學習和記憶功能，并在高血糖時增強α細胞對高血糖抑制效應的反應性，減少胰高血糖素的分泌，從而降低血糖；而在低血糖時，通過增強α細胞對低血糖刺激效應的反應性，增加胰高血糖素分泌，降低低血糖發(fā)生風險，有效降低血糖的波動性，減少高糖毒性，從而減少認知功能的損傷[15-16]。另有研究報道，利格列汀可通過抑制胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的降解，增加血液循環(huán)中GLP-1水平，減少Aβ生成，提高海馬神經(jīng)發(fā)生，減少氧化應激，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，最終改善老年糖尿病患者的認知功能[17]?；谏鲜鲅芯?，本研究分析認為，沙格列汀作為DDP-4抑制劑，可能也會增加GLP-1水平，延長促胰島素釋放多肽作用時間，從而降低血糖水平，減少血糖波動，減少淀粉樣前體蛋白并減輕Aβ的沉積，降低腦內(nèi)炎癥反應，增加腦內(nèi)血流，從而恢復患者認知功能。

受血糖、血脂代謝紊亂影響，2型糖尿病患者腎臟受累風險較高，隨病程延長，糖尿病腎病發(fā)病率呈明顯升高趨勢，因此，在其治療過程中應注意保護患者腎功能[18]?？刂蒲鞘墙档突颊吣I損害的重要途徑，本研究結果顯示，治療3個月后2組患者的SCr、BUN、Cys C水平均降低，提示沙格列汀能有效改善患者腎功能。此外，2組患者不良反應發(fā)生率均較低，且2組間比較差異無統(tǒng)計學意義，表明沙格列汀具有良好的安全性。

綜上所述，沙格列汀對2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者具有良好的治療效果，可有效控制患者血糖水平，降低血糖波動幅度，改善腎功能，減輕認知障礙，且不良反應發(fā)生率較低。但本研究觀察時間較短，納入病例較少，后續(xù)需進一步擴大樣本病例，延長觀察時間，以更深入研究沙格列汀對2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者認知功能的影響，明確其作用機制。