楊慧杰,李德,白卉泠,張銘,黃俊,袁小青
遺傳資源
一例基因復合雜合突變所致的Alstrom綜合征的診療和基因檢測分析
楊慧杰,李德,白卉泠,張銘,黃俊,袁小青
南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院內分泌科,常州 213000
Alstrom綜合征是一種由基因突變導致的罕見的常染色體隱性遺傳病,以錐桿型視網膜營養(yǎng)不良、感音神經性耳聾、肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、高甘油三酯血癥、非酒精性脂肪肝、擴張性心肌病、進行性肝腎功能障礙為典型臨床表現(xiàn)。本文隨訪1例以糖尿病就診的青年男性患者,合并有失明、耳聾、高脂血癥、肥胖、脂肪肝、胰島素抵抗,基因檢測結果表明患者基因發(fā)生復合雜合突變,分別來源于母親和父親,前者為8號外顯子攜帶的突變c.5535delG (p.S1847Lfs*24),后者為16號外顯子攜帶的突變 c.10819C>T (p.R3607X),這兩個突變位點在已知的基因變異庫中均未被報道。該患者口服達格列凈后,高胰島素正葡萄糖鉗夾實驗發(fā)現(xiàn)其胰島素敏感性指數(shù)顯著提高。通過總結分析該病例,對于臨床上青少年起病的合并有失明、耳聾、嚴重胰島素抵抗和脂代謝紊亂的糖尿病患者,應考慮到Alstrom綜合征的可能。本病例發(fā)現(xiàn)的2個新突變位點豐富了基因的遺傳變異數(shù)據(jù)庫,其治療隨訪數(shù)據(jù)為該類疾病患者選擇合適的降糖方案提供了新的證據(jù)。
Alstrom綜合征;基因;糖尿??;失明;感音性神經性耳聾
Alstrom綜合征(Alstrom syndrome, ALMS)又稱肥胖–視網膜變性–糖尿病綜合征,是一種由基因突變導致的累及多系統(tǒng)的極罕見的常染色體隱性遺傳性疾病。ALMS涉及多系統(tǒng)損害,臨床表現(xiàn)復雜多樣,癥狀通常在嬰兒期出現(xiàn),在童年和以后的生活中進一步發(fā)展,以早發(fā)的椎桿型視網膜營養(yǎng)不良、感音性神經性聽力損失、兒童時期肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance, IR)、脂蛋白代謝紊亂、糖尿病(diabetes mellitus, DM)、非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)、多器官纖維化、擴張型心肌病等為主要臨床癥狀。ALMS的發(fā)病率約為1/1,000,000,迄今為止,我國僅有幾十例報道,全球范圍內大約有1200例被確診[1]。ALMS具體發(fā)病機制尚不明確,缺少有效治療方法。ALMS作為一種特殊類型糖尿病,既往研究多為橫斷面研究,降糖治療方面的報道甚少,本研究通過高通量測序技術,明確了1例以糖尿病就診的Alstrom綜合征,其突變位點(c.5535delG, p.S1847Lfs*24和c.10819C>T, p.R3607X)均為首次報道,該發(fā)現(xiàn)為該疾病的遺傳學研究提供了新的臨床資源,也為該類疾病患者降糖治療的選擇和胰島素抵抗的改善提供了新的證據(jù)。
患者,男,21歲,于2018年2月因“發(fā)現(xiàn)血糖升高7月余”入院。對患者進行病史采集、體格檢查、實驗室檢查及影像學檢查,行糖尿病并發(fā)癥篩查。使用Ideal IQ3.0T磁共振(MRI)檢測肝臟脂肪含量,使用生物電阻抗法評估體脂含量,使用Fibrotouch評估肝臟硬度及脂肪衰減,使用高胰島素正葡萄糖鉗夾實驗評估胰島素敏感性,并給予患者積極治療及定期隨訪。該研究已獲得患者及家人知情同意,并通過常州市第二人民醫(yī)院倫理委員會批準。
抽取患者及其父母、姐姐的外周靜脈血樣2 mL,使用Qiagen DNA Mini Kit試劑盒提取基因組DNA,通過S220 Focused-ultrasonicator儀器(Covaris, 美國)將1~3 μg的基因組DNA片段化至150 bp平均大小。
使用纖毛疾病相關基因捕獲試劑盒(北京邁基諾基因科技股份有限公司)對打斷的DNA文庫進行捕獲,通過DNBSEQ(DNBSEQ-T7)進一步測序。通過Sanger測序來確認DNBSEQ-T7測序所鑒定的所有突變。獲得所有可用家族成員的基因組DNA,用于Sanger測序。
測序結果用DNASTAR(Madison)軟件分析。用cutadapt篩選MGI測序適配器和低質量讀取(<80 bp),通過Sentieon軟件的參數(shù)驅動程序檢測SNP和InDel的變異。使用ANNOVAR軟件對變體進行進一步注釋(http://annovar.openbioinformatics. org/en/latest/)。
患者于2017年5月學校體檢時發(fā)現(xiàn)空腹血糖15.4 mmol/L,2017年7月17日我科門診查空腹血糖12.8 mmol/L,糖化血紅蛋白11.7%,甘油三酯7.78 mmol/L,尿酸682 μmol/L,予“甘精胰島素+二甲雙胍、格列美脲”降糖,2018年2月22日門診查空腹血糖11.8 mmmol/L,收住入院?;颊邽樽阍庐a,父母非近親結婚,出生時無異常,正常喂養(yǎng),自幼肥胖,出生6月余出現(xiàn)雙目視力下降,明確為“雙眼視神經萎縮”,14歲失明,約15歲時開始出現(xiàn)聽力下降,17歲佩戴助聽器,嗅覺正常,智力正常,患者有一健康的姐姐,否認“糖尿病”家族史,否認家族性遺傳病史。
患者體型肥胖(身高163 cm,體重80 kg,BMI30.1 kg/m2),無皮下脂肪萎縮,面部特征特殊,頭發(fā)稀疏、黑棘皮征、手掌寬,手指粗 (圖1)。甲狀腺未及腫大,心肺腹陰性雙下肢無水腫。四肢肌力、肌張力正常。外生殖器正常。性發(fā)育Tanner分期Ⅲ期。
對患者進行常規(guī)的生理生化檢測,結果如下。尿常規(guī):尿糖3+,尿蛋白3+;尿微白蛋白/肌酐:270 mg/g (正常參考值:<30 mg/g);尿系列蛋白:β2微球蛋白1.85 mg/L(正常參考值:0~0.23 mg/L),TRF尿微量轉鐵蛋白21.7 mg/L (正常參考值:<2.18 mg/L),α1-MG微球蛋白45.3 mg/l (正常參考值:<12 mg/L),24 h尿蛋白定量:486 mg (正常參考值:<30 mg)。大生化全套:甘油三酯8.87 mmol/L (正常參考值:0.11~2.26 mmol/L),總膽固醇6.41 mmol/L (正常參考值:2~5.2 mmol/L),低密度膽固醇5.0 mmol/L (正常參考值:0~3.12 mmol/L),谷丙轉氨酶64 U/L (正常參考值:9~50 U/L),谷草轉氨酶52 U/L (正常參考值:15~40 U/L),r-谷氨酰轉肽酶240 U/L (正常參考值:10~60 U/L);糖化血紅蛋白11.4% (正常參考值:4%~6%);C-肽0 min 7.96 ng/mL (正常參考值:1.1~4.46 ng/mL),60 min 12.266 ng/mL,120 min 14.996 ng/mL。谷氨酸脫羧酶抗體、胰島素自身抗體:陰性。血電解質、甲功全套、降鈣素、甲狀旁腺激素、生長激素、性激素六項、促腎上腺皮質激素、皮質醇節(jié)律:未見異常。
對患者進行影像學檢查,結果如下。心電圖:竇性心律;胸片:脊柱側彎(圖2A);腹部B超:脂肪肝;糖尿病肌電圖:未見明顯特征性改變;生物電阻抗:內臟脂肪面積96 cm2,皮下脂肪面積138 cm2;骨密度:骨量無減少;心臟彩超:左室舒張功能減退,射血分數(shù)53%;隨訪3年后復查心超提示左室腔內異常條帶影,左房腔內異常條帶影(圖2,B和C);甲狀腺彩超:甲狀腺右葉近峽部低回聲結節(jié)(圖2D),甲狀腺結節(jié)穿刺病理學:甲狀腺乳頭狀癌;垂體MRI(平掃+增強):垂體左前葉信號欠均勻,增強掃描呈低信號改變。肝臟Ideal IQ3.0TMRI:肝臟脂肪含量約16%~17%,重度脂肪肝(圖2E);高胰島素正葡萄糖鉗夾實驗:胰島素敏感指數(shù)(ISI)=0.216 (目前沒有公認的正常值,文獻報道正常人10左右,我科單純肥胖的糖尿病患者平均2.8左右)。
圖1 患者的外觀表征
A:患者頭發(fā)稀疏(目前禿發(fā));B:患者皮膚粗糙、黑棘皮征;C:患者手掌寬,手指粗(左側為患者,右側為身高約160 cm的正常男性)。
圖2 患者的影像學檢查結果
A:X線可見脊柱側彎;B:心臟超聲示左室腔內見一強回聲條帶影甩動,過左室流出道,似連接于主動脈無冠瓣;C:心臟超聲示左房內位于二尖瓣上方見等回聲條帶影甩動;D:甲狀腺彩超示甲狀腺右葉近峽部低回聲結節(jié)(約0.9×0.8 cm),形態(tài)欠規(guī)則,部分邊界欠清;E:肝臟Ideal IQ3.0TMRI示肝臟脂肪含量約16% (平均值)。
根據(jù)患者臨床表現(xiàn),經查閱文獻,初步診斷:Alstrom綜合征,進行纖毛病相關基因panel檢測(北京邁基諾基因檢測公司),發(fā)現(xiàn)該患者存在基因(NM_015120) 8號外顯子c.5535delG (p.S1847Lfs* 24)和16號外顯子c.10819C>T (p.R3607X)復合雜合變異(表1),其中前者為移碼變異,后者為無義突變,綜合臨床表現(xiàn)和代謝表型數(shù)據(jù),該復合雜合變異是導致患者患病的遺傳基礎。前者突變來源于母親,后者突變來源于父親,這兩個突變位點在已知的基因變異庫中均未被報道。父母和姐姐均為無癥狀攜帶者,說明患者的兩個突變位點為常染色體隱性遺傳致病(圖3)。
表1 DNA變異信息
het:雜合突變;AR:常染色體隱性遺傳。
圖3 ALMS1基因Sanger測序結果
A:突變位點exon 8 c.5535delG (p.S1847Lfs*24),為移碼突變,來自母親;B:突變位點exon 16 c.10819C>T (p.R3607X),為無義突變,來自父親。
患者就讀聾啞學校畢業(yè)后從事盲人推拿工作,心理狀態(tài)健康,社會適應性良好,積極樂觀。給予患者長期“非諾貝特”降脂,“非布司他”降尿酸,隨訪血脂尿酸可顯著下降但難以降至正常水平;隨訪血壓正常,肝功能正常偏高,無肝硬化,腎功能示血肌酐逐漸升高;診斷為糖尿病初期使用胰島素強化降糖,后隨訪4年余降糖方案調整變化見表2,但患者因視覺不便及工作緣故,治療依從性一般,常有藥物漏服情況。糖化血紅蛋白示血糖一直控制較差。隨訪至2018年11月使用達格列凈后,可停用胰島素,治療2年余后復查體重指數(shù)逐漸降低,胰島素敏感指數(shù)(ISI)顯著改善(由0.216上升至1.045);肝臟脂肪含量無明顯變化;內臟脂肪面積無明顯改變,皮下脂肪面積明顯減少(由172 cm2下降至142 cm2)(表2)。
Alstrom綜合征最常見的癥狀包括錐桿型視網膜營養(yǎng)不良、感音神經性聽力損失、兒童期多食肥胖、胰島素抵抗、高甘油三酯血癥、非酒精性脂肪肝和嬰兒期短暫性擴張性心肌病、進行性腎功能障礙[2]。此外,其他癥狀有肺功能障礙,兒童慢性中耳炎,青春期脊柱畸形等[3]。錐桿型視網膜營養(yǎng)不良是最早的表現(xiàn)之一,通常發(fā)生在出生后幾周到一周歲之間,視覺癥狀為眼球震顫、畏光,但發(fā)展迅速,在青少年時期失明。感音神經性聽力損失通常在兒童時期被診斷[2]。ALMS患者一般幼年即出現(xiàn)肥胖及IR,大多數(shù)最終發(fā)展為糖尿病(DM),一些ALMS患者在嬰兒期表現(xiàn)為嚴重的擴張型心肌病,但通常會在幾年內減弱或消失,某些患者在確診ALMS之前就已死于心力衰竭[4]。該患者亦存在典型的代謝綜合征,既往報道稱大多數(shù)患者總膽固醇水平正常[5],而本例患者存在顯著的高膽固醇血癥。隨訪該患者的心臟彩超,發(fā)現(xiàn)患者的左房及左室腔內均存在條帶影,隨血流甩動,不影響血流動力學,查閱文獻未見相關報道,不排除與該疾病相關。另外,該患者甲狀腺功能一直正常,21歲時確診甲狀腺乳頭狀癌,既往關于ALMS甲狀腺的報道大部分為甲狀腺功能減退,有個案為甲狀腺功能亢進[3],有文獻報道1例35歲女性AS患者合并甲狀腺乳頭狀癌[6]。
表2 患者治療隨訪的臨床數(shù)據(jù)
2002年,Collin等[7]首次發(fā)現(xiàn)ALMS由基因突變引起?;蛭挥谌?號染色體的短臂(2p13),包含23個外顯子,編碼4169個氨基酸,組成分子量約為461.2 kDa的蛋白[8]。2021年的研究回顧了有關基因突變的文獻,共包括553個錯義突變和177個無義突變,這些無義突變包括42個純合無義突變和134個移碼后無義突變,約98%的無義突變是致病或可能致病,約91%與ALMS有關。無義突變主要集中在外顯子8、10和16[9]。本例患者因有典型的臨床表現(xiàn),高度懷疑ALMS,僅予行纖毛病panel基因檢測確診?;颊呶挥谕怙@子8和16的兩個復合雜合突變分別為移碼突變和無義突變,屬于熱點突變區(qū)域,這些突變位點均為首次報道。
盡管在確定的纖毛和纖毛外的作用方面已經取得了很大的進展,但其分子基礎在很大程度上仍然未知。廣泛表達并定位于中樞神經系統(tǒng)、光感受器、內分泌系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)等組織的初級纖毛細胞的中心體和基體[10],發(fā)揮著廣泛的生物學作用,包括纖毛的維持和功能[11]、內小體運輸[12]、細胞周期調控[13]、細胞分化和能量代謝穩(wěn)態(tài)[14]。對纖毛功能的重大影響使ALMS被認為是一種纖毛病,盡管ALMS與原發(fā)性纖毛運動障礙(PCD)表現(xiàn)出相當多重疊的臨床表型,如肥胖、IR、視網膜色素變性、聽力受損、心臟病和腎功能障礙等,但其纖毛運動功能障礙并不如PCD所觀察到的明顯,如Bardet-Biedl綜合征(BBS)多伴有多指(趾)畸形,多囊腎、認知功能障礙、智力發(fā)育遲緩、中樞神經系統(tǒng)缺陷等[15],這在ALMS中罕見。盡管兩種綜合征的肥胖水平相當,但ALMS患者比BBS更容易發(fā)展為DM,推測可能在β細胞功能和/或外周胰島素信號通路中發(fā)揮作用[16]。故蛋白引起的爭議被認為是,ALMS主要是由纖毛功能障礙引起的纖毛病,還是與原發(fā)性纖毛無關的功能缺失有關[11]。
由于ALMS代表了胰島素抵抗、糖尿病、肥胖和NAFLD的單基因模型,近年來的研究引起了人們極大的興趣。既往研究表明,在關鍵代謝組織(肝臟、骨骼肌、脂肪和胰腺)中表達[17]。ALMS患者的IR如代謝綜合征的一種極端形式,其嚴重的IR與脂肪萎縮性糖尿病相似。極端的IR和β細胞衰竭是中糖代謝改變發(fā)展的兩個決定性因素[18]。ALMS的代謝綜合征發(fā)生早,在一個大樣本的ALMS橫斷面調查中,高胰島素血癥通常發(fā)生在18個月至4歲之間,DM最早在5歲時被診斷,中位發(fā)病年齡為16歲,16歲以上82%的患者是DM[6]。ALMS的IR的嚴重程度是同等肥胖對照組的5倍多[19]。98%的ALMS患者發(fā)生兒童期肥胖,雖然出生體重在參考范圍內,但在2~36個月內體重迅速增加,部分患者的肥胖隨著其他臨床并發(fā)癥的出現(xiàn)而有所緩解[2,6]。該患者的肥胖亦發(fā)生在兒童期,糖尿病的診斷年齡為20歲,但根據(jù)發(fā)現(xiàn)時顯著升高的空腹血糖和糖化可以推測患者糖尿病的發(fā)生遠早于診斷時間。治療隨訪中發(fā)現(xiàn)患者內臟脂肪面積無明顯改變,皮下脂肪面積明顯減少,目前不能明確是使用達格列凈所致還是該疾病病程發(fā)展的特點。
基因表達陣顯示在棕色脂肪組織中高表達,在白色脂肪組織中也有少量表達[18]。在前脂肪細胞系3t3-L1細胞中表達水平較高,提示該基因在脂肪形成的早期階段發(fā)揮作用[20]。在3t3-L1細胞中敲除,損害了前脂肪細胞的分化與葡萄糖的攝取,但近端胰島素信號通路不受影響[21]。ALMS患者的成纖維細胞的肌動蛋白結構和轉鐵蛋白受體運輸紊亂,提示可以通過細胞骨架肌動蛋白調控葡萄糖的轉運[22]。一個小鼠模型中GLUT4表達降低,證實通過脂肪組織的GLUT4轉運途徑在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用[23]。在斑馬魚突變模型中發(fā)現(xiàn)葡萄糖攝取缺陷,伴隨高胰島素血癥,高胰島素血癥發(fā)生在胰島功能正常的幼蟲期,但在脂肪生成之前[24]。近來,Geber-hiwot等[25]在一個新的小鼠模型(GT/GT)中發(fā)現(xiàn),在體重和循環(huán)胰島素水平增加之前,胰島素信號通路下游或獨立于AKT信號通路就已經出現(xiàn)異常,小鼠皮下脂肪和內臟脂肪中GLUT4蛋白降低50%。條件敲除小鼠模型(Almsflin/flin;Adipo-Cre+/–)脂肪組織中基因的選擇性活化可恢復機體胰島素敏感性和糖耐量,提示脂肪細胞功能衰竭是加速ALMS患者胰島素抵抗的主要原因。
多臟器彌漫性間質纖維化是ALMS最常見的病理[6]。ALMS患者肝臟彈性B超顯示為晚期肝纖維化,肝臟組織學顯示為晚期NAFLD,這種改變與年齡、BMI和DM病程不成比例[5]。有學者研究了ALMS中脂肪變性和纖維化之間的關系,發(fā)現(xiàn)經典的從脂肪變性到纖維化的NAFLD進展并不能完全解釋ALMS的肝臟改變,提示變異參與ALMS的肝臟病變[26]。該患者病程中多次定量檢測肝臟脂肪含量,均顯示重度脂肪肝,提示NAFLD并未因體重的下降、降脂藥物的使用得以改善,是ALMS患者難以解決的問題,但該患者病程中肝功能基本正常,無肝臟纖維化,可能為積極治療的獲益。
ALMS患者往往最終死于臟器功能衰竭,腎衰竭是常見原因之一,美國國立衛(wèi)生研究院前瞻性評估了38例ALMS患者,在調整年齡后,發(fā)現(xiàn)腎臟功能障礙與糖尿病、血脂異常、高血壓、心肌病或門脈高壓均無顯著相關性,提示ALMS腎病是由于蛋白變異所致[27]。該患者診斷初即存在蛋白尿,隨著病情的進展,尿蛋白量隨之增加,血肌酐逐漸升高,但血清白蛋白一直正常范圍,未合并腎性貧血及腎性高血壓,且血紅蛋白一直偏高,從糖尿病性腎病方面不能解釋患者的腎功能不全,提示患者腎功能不全與有關。
ALMS患者的壽命很少超過50歲[28]。因此,了解ALMS的分子基礎對于發(fā)展特異性治療至關重要。目前,除了對癥治療及綜合管理外,沒有有效的治療方法。有文獻報道了1例患有晚期腎病的ALMS患者成功進行了腎移植手術,提示腎移植是合并慢性腎功能障礙ALMS患者的有效治療[29]。Baig等[30]正在研究觀察PBI-4050 (3-戊烷基苯乙酸鈉鹽)用于ALMS患者的治療效果,發(fā)現(xiàn)其具有抗炎、抗纖維化作用。2020年ALMS專家共識認為大多數(shù)ALMS患者對胰島素增敏劑有效,如二甲雙胍、噻唑烷二酮,鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑(SGLT-2i)如恩格列凈、坎格列凈已被證明對糖尿病患者有益,迫切需要減肥可考慮使用胰高血糖素樣肽-1受體激動劑[31],但有些患者需要長期高劑量的胰島素治療。該患者因發(fā)現(xiàn)血糖高得以診斷ALMS,結合病史,推測患者診斷糖尿病時血糖升高已多年,導致開始即需大劑量胰島素聯(lián)合二甲雙胍、吡格列酮降糖,自2018年11月份開始加用達格列凈,發(fā)現(xiàn)可逐漸減少胰島素劑量,停用胰島素后血糖仍達標,雖然患者出院后血糖長期控制不佳(排除了高糖毒性解除對胰島素敏感性的改善),但2021年2月復查發(fā)現(xiàn)患者的胰島素敏感性得到極大的改善,且血糖易于控制。另使用達格列凈前后內臟脂肪面積變化不大,肝臟脂肪含量無變化,皮下脂肪面積明顯減少,推測達格列凈改善AS患者胰島素敏感性的靶點可能存在于皮下脂肪組織。目前有不少基礎及臨床研究已證明SGLT-2i改善胰島素敏感性[32,33],ALMS作為胰島素抵抗的單基因疾病模型,這個結果也提供了達格列凈改善胰島素敏感性的直接證據(jù),因此,本研究認為達格列凈是治療ALMS患者的有效藥物,這其中的可能機制有待進一步的探索。
總之,本研究在1例Alstrom綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了基因的2個新的致病突變,擴展了的突變譜,其治療結果,尤其是胰島素抵抗改善的發(fā)現(xiàn),為Alstrom綜合征降糖方案的選擇提供了依據(jù)。
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Diagnosis, treatment and genetic analysis of a case of Alstrom syndrome caused by compoud heterozygous mutation of
Huijie Yang, De Li, Huiling Bai, Ming Zhang, Jun Huang, Xiaoqing Yuan
Alstrom syndrome is a rare autosomal recessive disorder disease caused by mutations in thegene, and its typical clinical manifestations include cone-rod retinal dystrophy, sensorineural deafness, obesity, insulin resistance, diabetes mellitus, hypertriglyceridemia, non-alcoholic fatty liver, dilated cardiomyopathy, and progressive hepatic and renal dysfunction. In this report, we followed up a young male patient presenting with diabetes mellitus, who was later diagnosed with blindness, deafness, hyperlipidemia, obesity, fatty liver, and insulin resistance. Genetic testing revealed a compound heterozygous mutation infrom the patient, with an exon 8 c.5535delG (p.S1847Lfs*24) mutation inherited from the maternal side and an exon 16 c.10819C>T (p.R3607X) mutation from the paternal side. Neither of these two mutations had been previously recorded in the knowngenetic mutation database. Hyperinsulinemic-euglycemic clamp test indicated that the insulin sensitivity index was significantly improved in the patient after taking oral dapagliflozin. By summarizing and analyzing this case, we should consider Alstrom syndrome in clinical adolescent-onset diabetes patients with blindness, deafness, severe insulin resistance, and lipid metabolism disorder. These two new mutation sites identified in this case enrich the genetic mutation database of thegene, and the follow-up data of this study provide new evidence for deciding appropriate glucose-lowering regimens in patients with Alstrom syndrome.
Alstrom syndrome;; diabetes mellitus; blindness; sensorineural hearing loss
2022-08-12;
2022-09-30;
2022-10-14
江蘇省創(chuàng)新團隊基金項目(編號:CXTDC2016005)資助 [Support by Jiangsu Innovation Team Fund Project (No. CXTDC2016005)]
楊慧杰,碩士,主治醫(yī)師,研究方向:內分泌代謝疾病。E-mail:huijiexiaojie@126.com
李德,學士,副主任醫(yī)師,研究方向:內分泌代謝疾病。E-mail: lide93207@sina.com
楊慧杰和李德并列第一作者。
袁小青,碩士,副主任醫(yī)師,研究方向:內分泌代謝疾病。E-mail: adiposeyy@126.com
10.16288/j.yczz.22-217
(責任編委: 周紅文)