高 璐,賀卓琳,常 歡,黃宇韜,馮 溪,關(guān) 麗
(西安醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院,陜西 西安 710021)
卡巴林為吡啶并吲哚結(jié)構(gòu),又稱二氮雜芴。根據(jù)吡啶氮原子位置的不同,分為α-卡巴林、β-卡巴林和γ-卡巴林(見(jiàn)圖1)。其中深入研究最多的是β-卡巴林類衍生物。卡巴林化合物是一類廣泛分布于自然界的具有三環(huán)結(jié)構(gòu)的生物堿,其衍生物通常具有良好的藥理活性,已被廣泛提取分離或化學(xué)合成用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、染料等研究領(lǐng)域。文獻(xiàn)報(bào)道的大多數(shù)卡巴林生物分子具有良好的生物活性,如抗菌、抗癌、抗白血病、抗糖尿病、抗阿爾茨海默病等活性,作者主要對(duì)其活性進(jìn)行綜述。
圖1 卡巴林骨架的化學(xué)結(jié)構(gòu)
國(guó)內(nèi)外大量研究表明,卡巴林類化合物有抗菌作用。李興強(qiáng)等人用市售的2-芳酰肼-1-氯化銨和氯化銨制備了30個(gè)新化合物,采用菌絲生長(zhǎng)速率法對(duì)6株植物病原真菌進(jìn)行了抑菌活性測(cè)定,研究結(jié)果表明新的β-卡巴林類化合物(1)具有很強(qiáng)的抗真菌活性[1]。
侯喆等人合成了22個(gè)2-芳基-9-甲基-3,4-二氫-β-卡巴林-2-溴化物(2)和4個(gè)9-脫甲基衍生物,采用菌絲生長(zhǎng)速率法對(duì)化合物進(jìn)行了體外抗真菌活性評(píng)價(jià),并建立了結(jié)構(gòu)活性關(guān)系。結(jié)果表明,化合物2具有良好的抗真菌活性和結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計(jì)[2]。
Li等人設(shè)計(jì)并合成了一系列與氟康唑具有協(xié)同作用的抗真菌組蛋白去乙?;?HDAC)抑制劑。發(fā)現(xiàn)化合物3對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌病具有良好的協(xié)同抗真菌作用,其與氟康唑協(xié)同作用,通過(guò)阻斷細(xì)胞形態(tài)的相互轉(zhuǎn)化,抑制生物膜的形成,降低病毒的毒力。機(jī)制研究表明,耐藥逆轉(zhuǎn)是由于唑類靶基因和外排基因表達(dá)下調(diào)所致。總之,真菌HDAC抑制劑3是一個(gè)很有前途的聯(lián)合治療唑耐藥念珠菌的先導(dǎo)化合物[3]。
Liu等人制備了一系列1,3-二氨基丙烷-2-醇模式的新型四氫卡巴林衍生物,以評(píng)估其抗植物病原活性。結(jié)果表明,化合物4對(duì)水稻白葉枯病和獼猴桃細(xì)菌性潰瘍病有明顯的抑制作用,抑制率分別為51.89%和65.45%?;衔?對(duì)柑桔葉片潰瘍病有明顯的緩解作用。抗菌機(jī)制表明,這些四氫卡巴林合物能誘導(dǎo)細(xì)菌活性氧的增加,從而使細(xì)菌具有明顯的凋亡行為[4]。
Ganeshkumar等人成功制備了Callophycin A(6),體外和體內(nèi)的抗念珠菌活性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,化合物6可顯著抑制細(xì)胞凋亡唑類耐藥和敏感白念珠菌[5]。
圖2 具有抗菌活性的卡巴林衍生物
Lu等人報(bào)道了10種銅配合物與9-取代的β-羧基配體的制備,作為金屬基髓樣白血病1(Mcl-1)抑制劑。研究結(jié)果表明,該復(fù)合物是一種高效低毒的銅基Mcl-1抑制劑(7),可用于Mcl-1相關(guān)癌癥的治療[6]。
Liu等人設(shè)計(jì)并合成了一種新型β-卡巴林衍生物(8),具有抗腫瘤活性和pH響應(yīng)熒光,這一藥物在腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出pH-和GSH-雙重響應(yīng)熒光,而在正常細(xì)胞中沒(méi)有。重要的是,8在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出有效和選擇性的抗增殖活性和結(jié)腸腫瘤抑制作用。此外,化合物8還可以通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡和自噬蛋白的表達(dá),誘導(dǎo)大腸癌細(xì)胞凋亡和自噬[7]。
圖3 具有抗癌活性的卡巴林衍生物
Khan等人設(shè)計(jì)并合成了新的三元配合物(9),通過(guò)評(píng)估和對(duì)癌細(xì)胞系人乳腺癌(MCF7)和人肝細(xì)胞肝癌(HepG2)以及非致瘤性人胚胎腎(HEK293)細(xì)胞的抗癌化療潛力,證實(shí)了化合物9作為抗癌治療候選藥物的巨大潛力[8]。
Lakshmi等人通過(guò)將各種β-羧基酸與取代芳基磺酰哌嗪偶聯(lián),合成了一系列新的β-羧基連接芳基磺酰哌嗪同系物,研究表明化合物10和11具有潛在的抗癌活性[9]。
Yao等人根據(jù)共形限制策略設(shè)計(jì)了一系列β-卡巴林-1-酮乙內(nèi)酰脲,通過(guò)一鍋Knoevenagel縮合分子內(nèi)環(huán)化,并進(jìn)行了細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)。該研究最終確定了12和13這兩種藥物都能有效抑制乳腺癌和肺癌細(xì)胞系[10]。
1型和2型糖尿病影響全球數(shù)億人,兩者最終都是由于功能性胰腺產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞缺乏所致。因此,需要能夠在體內(nèi)或離體誘導(dǎo)成人β細(xì)胞再生和擴(kuò)增的抗糖尿病治療劑。
Wang等人使用高通量小分子篩選(HTS),發(fā)現(xiàn)小分子有害物質(zhì)的類似物作為一類新的人類β細(xì)胞有絲分裂化合物發(fā)揮作用。將雙特異性酪氨酸調(diào)節(jié)激酶1a(DYRK1A)定義為有害的可能目標(biāo),激活T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子家族的核因子可能是人類β細(xì)胞增殖和分化的介質(zhì)。使用3種不同的基于小鼠和人類胰島的體內(nèi)模型表明,harmine(14)能夠誘導(dǎo)β細(xì)胞增殖、增加胰島質(zhì)量并改善血糖控制。這些觀察結(jié)果表明,harmine類似物可能對(duì)人類糖尿病治療具有獨(dú)特的治療前景[11]。
彭昆等人以色胺為原料,設(shè)計(jì)合成了一系列四氫卡巴林類新化合物。體外抗糖尿病活性結(jié)果顯示,化合物15作為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)激動(dòng)活性超過(guò)了陽(yáng)性對(duì)照藥WY14643,PPARγ受體激動(dòng)活性超過(guò)了陽(yáng)性對(duì)照藥羅格列酮,顯示卡巴林類藥物具有抗糖尿病的研究?jī)r(jià)值[12]。
Eagon等人發(fā)現(xiàn)β-卡巴林衍生物是生長(zhǎng)抑素亞型受體3(SSTR3)的選擇性拮抗劑,可用于治療2型糖尿病以及與該疾病相關(guān)的病癥,包括高血糖癥,胰島素抵抗、肥胖、脂質(zhì)異常和高血壓,發(fā)明了抗糖尿病的噁二唑β-卡巴林衍生物16[13]。
肝糖代謝異常是糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等代謝綜合征的主要病理要素,肝臟胰島素抵抗則是這類疾病發(fā)病機(jī)制等主要環(huán)節(jié),最明顯的病理生理特點(diǎn)就是糖異生和糖原分解功能發(fā)生紊亂導(dǎo)致糖肝數(shù)增多,其中糖異生的作用尤為顯著,因此有效抑制肝臟過(guò)度糖異生減少內(nèi)源性葡萄糖生成是治療這些疾病等重要靶標(biāo)之一。淮安市厚沐醫(yī)療技術(shù)咨詢中心研究發(fā)現(xiàn),一種β-卡巴林生物堿dichomide F(17)或其葡萄糖苷dichotomide G(18)對(duì)肝臟糖異生具有顯著的一直作用,因此開(kāi)發(fā)出了具有治療糖尿病的β-卡巴林生物堿藥物[14]。
圖4 具有抗糖尿病的卡巴林衍生物
Liao等人設(shè)計(jì)并合成了一系列卡巴林衍生物,以期獲得低毒、理化性能好的新型多功能分子。特別是18和(19對(duì)Aβ聚集有顯著的抑制作用(抑制率在25 μmol/L時(shí)分別為65%和72%),同時(shí)具有中度丁酰膽堿酯酶(BuChE)抑制作用,神經(jīng)保護(hù)效果好,神經(jīng)毒性低。此外,在阿爾茨海默病(AD)小鼠模型中,19和20可使學(xué)習(xí)記憶功能恢復(fù)到與對(duì)照組相當(dāng)?shù)乃?,并且在相?duì)高劑量(600 mg/kg)下在體內(nèi)沒(méi)有表現(xiàn)出任何急性毒性。因此,這些新化合物可以作為AD的多功能分子進(jìn)一步研究[15]。
Lima等人從藤黃中分離到4種吲哚生物堿,其中卡巴林類化合物有Geissochizoline(21)僅對(duì)BuChE有抑制作用,其他生物堿對(duì)乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯梅(BChE)有非選擇性抑制作用。在細(xì)胞活力測(cè)試中,只有Geissochizoline(21)沒(méi)有細(xì)胞毒性。此實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明,卡巴林類生物堿(20)可用于AD的中重度階段的治療。因此,21作為一種可能的多靶點(diǎn)原型出現(xiàn),在預(yù)防神經(jīng)退行性變和恢復(fù)神經(jīng)傳遞方面有明確的作用[16]。
Pan等人發(fā)現(xiàn)AD的特點(diǎn)是進(jìn)行性神經(jīng)退行性變和認(rèn)知功能受損。Fascaplysin是一種1988年從海綿中分離得到卡巴林生物堿。以往的研究表明,F(xiàn)ascaplysin可能作用于乙酰膽堿酯酶和乙酰膽堿酯酶β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生抗AD特性。研究合成了Fascaplysin衍生物(22)。該化合物能改善東莨菪堿或Aβ所致的認(rèn)知功能障礙,是不影響小鼠運(yùn)動(dòng)功能的低聚物。作者還發(fā)現(xiàn),化合物22能預(yù)防膽堿能功能障礙,降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá),抑制Aβ-誘導(dǎo)tau過(guò)度磷酸化。最重要的是,藥效學(xué)研究表明,可以穿透血腦屏障,并保留在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。所有這些結(jié)果表明,F(xiàn)ascaplysin衍生物(22)是有效的多靶點(diǎn)抗AD藥物,可能對(duì)AD的臨床治療有用[17]。
Guo等人發(fā)現(xiàn)苦參莖的乙酸乙酯提取物對(duì)L-谷氨酸刺激的PC12細(xì)胞具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用,為了闡明苦皮藤莖乙酸乙酯提取物的活性成分,進(jìn)行了系統(tǒng)的植物化學(xué)研究,共分離鑒定出6種活性成分β-卡巴林生物堿,其中化合物23在體外表現(xiàn)出潛在的神經(jīng)保護(hù)活性[18]。
圖5 抗阿爾茨海默病的卡巴林衍生物
卡巴林為吡啶并吲哚結(jié)構(gòu),是很多藥物的重要活性基團(tuán),含這類結(jié)構(gòu)的藥物通常具有抗菌、抗癌、抗糖尿病、抗阿爾茨海默病等生物活性??ò土诸惢衔镆蚓哂泄庾V的生物活性和潛在的藥效研究?jī)r(jià)值,是藥物研究的熱點(diǎn)。研究該類化合物結(jié)構(gòu)和活性之間的關(guān)系、作用機(jī)理以及深入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也是進(jìn)一步研究的重點(diǎn)??傊?,卡巴林生物的合成與藥理活性發(fā)現(xiàn)仍具有較大的研究和發(fā)展空間。