圖爾蓀托合提·托合提薩伊普，孫兆增，韓建勛,2，宋薇，魏海燕，肖進(jìn)進(jìn)

塑料藥物包裝材料可提取物全景分析方法概述

圖爾蓀托合提·托合提薩伊普1，孫兆增1，韓建勛1,2，宋薇1，魏海燕1，肖進(jìn)進(jìn)1

（1.譜尼測試集團(tuán)股份限公司，北京 100095；2.譜尼測試集團(tuán)北京檢驗(yàn)認(rèn)證研究院有限公司，北京 100095）

對國內(nèi)常用的塑料藥物包材的揮發(fā)性、半揮發(fā)性、非揮發(fā)性物質(zhì)及金屬元素等提取物質(zhì)的檢測和分析方法進(jìn)行總結(jié)，為塑料藥物包材可提取物質(zhì)全景分析和安全性評價(jià)提供參考。通過檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對塑料藥物包材中不同可提取物的分析方法進(jìn)行總結(jié)和歸納。目前，國內(nèi)塑料藥物包材日益更新，但可提取物的分析手段單一、檢測分析方法不全面，缺乏相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫。藥物包材的相容性研究在國內(nèi)起步不久。針對目前存在的塑料包材可提取物的分析手段單一、不全面，缺乏相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫等問題，現(xiàn)階段亟需構(gòu)建分辨率和靈敏度高、特異性強(qiáng)、篩查范圍廣的方法，對藥物包材可提取物質(zhì)進(jìn)行全景分析，減少因包材安全性不良引起的醫(yī)療事故。

塑料藥物包材；包材相容性；可提取物；色譜質(zhì)譜聯(lián)用

塑料藥物包材具有密度小、質(zhì)量輕、力學(xué)性能強(qiáng)等特點(diǎn)，廣泛用于各種藥物的儲藏、運(yùn)輸?shù)确矫?。我國“化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則”和美國食品藥品監(jiān)督管理總局（FDA）明確規(guī)定，藥物包裝系統(tǒng)一方面為藥品提供保護(hù)，以滿足其預(yù)期的安全性和有效性；另一方面應(yīng)與藥品具有良好的相容性。相容性是指“包裝系統(tǒng)與內(nèi)容物的相互作用不足以使藥物制劑或包裝發(fā)生不可接受的改變”，這相互作用主要體現(xiàn)在3個(gè)方面：藥物包裝材料吸附或吸收藥物成分，降低藥物有效性；藥物包材成分遷移到藥物中，污染藥物或降解藥物活性物質(zhì)，從而降低藥物效果；藥物在貯藏過程包材或藥物顏色發(fā)生變化，從而影響藥物有效性[1]。當(dāng)藥物制劑與包材直接接觸時(shí)，藥物制劑與包材之間發(fā)生吸附、吸收、滲透、浸出及提取等相互作用[2]，從而影響藥物的治療效果，甚至可能會污染藥物，對患者帶來潛在的危害，特別是注射類藥物，其給藥方式是直接接觸血液，屬于高風(fēng)險(xiǎn)制劑，因此其包裝的相容性（主要是塑料包裝）更是要引起高度重視。因此，近年來藥物制劑與塑料包材的相容性研究已成為一項(xiàng)新興的研究領(lǐng)域，在國內(nèi)外引起了不小的重視。

1 塑料包材可提取物和溶出物

藥物生產(chǎn)、儲藏及運(yùn)輸過程中可能會產(chǎn)生一些雜質(zhì)，而塑料包材中添加了聚合引發(fā)劑、催化劑、塑化劑、抗氧化劑等多種添加劑。這些添加劑與塑料包材主要成分并不是通過化學(xué)鍵結(jié)合，因此受到特殊的外界環(huán)境因素時(shí)，容易分解產(chǎn)生一些物質(zhì)[3]。此外，有些注射類藥物制劑灌裝到輸液袋之后，進(jìn)行高溫滅菌，在此過程中，塑料包材可能會發(fā)生物理化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生一些未知物[4]。如鄰苯二甲酸鹽是常添加于塑料包材的增塑劑之一[5]。有文獻(xiàn)顯示，鄰苯二甲酸鹽進(jìn)入人體，即使在低濃度也會影響內(nèi)分泌系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)的正常代謝功能，導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)[6]?？寡趸瘎⒃鏊軇┘胺览蟿?–巰基苯并噻唑，常檢測到于吸入的鼻用藥物中。有研究表明，2–巰基苯并噻唑具有致癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)[7]。而這些物質(zhì)以可提取物或溶出物的形式出現(xiàn)于藥物制劑中（見圖1）。

隨著塑料包材的更新?lián)Q代，目前市場提倡使用聚乙烯（Polyethylene，PE）、聚丙烯（Polypropylene，PP）等非PVC材質(zhì)的塑料包材，并要求添加于這些包材的抗氧化劑種類不超過3種，總量不得超過0.3%，因此，目前大多數(shù)研究主要集中于這些抗氧化劑（Irganox1010、Irganox1076、Irganox168）或增塑劑（鄰苯二甲酸酯類）含量的測定上[6]。但有些注射類藥物灌裝之后進(jìn)行高溫滅菌，在此情況下包材成分與藥物制劑發(fā)生反應(yīng)，可能產(chǎn)生一些未知物。此外，包材中還存在本身摻雜于抗氧化劑或增塑劑的一些雜質(zhì)[8]。前期，對醫(yī)療系統(tǒng)上常用的非PVC輸液軟袋、輸液瓶及PVC輸液袋揮發(fā)性和半揮發(fā)性成分全面提取，且鑒定成分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除了上述提到的抗氧化劑和增塑劑之外，還鑒定了不少反應(yīng)中間體、摻雜于抗氧化劑2046的雜質(zhì)7，9–二叔丁基–1–氧雜螺[4.5]十二烯–2，8–二酮（CAS：82304–66–3）以及一些未知物。通過SwissADME等在線毒理學(xué)評估系統(tǒng)，初步評估了7，9–二叔丁基–1–氧雜螺[4.5]十二烯–2，8–二酮的毒理學(xué)特性，發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)具有一定的毒性（該內(nèi)容還未發(fā)表）?？梢?，目前包材安全性評價(jià)方面不止要關(guān)注特定的已知化合物，也要關(guān)注可能存在于包材添加劑的雜質(zhì)、藥物貯藏或灌裝過程中出現(xiàn)的雜質(zhì)或反應(yīng)副產(chǎn)物。

包材相容性研究過程有確定包材、分析包材組分、提取包材中可提取物，鑒定及評估其安全性、開展遷移試驗(yàn)、對溶出物（浸出物）的安全性進(jìn)行評估、評價(jià)包材相容性等六大步驟（見圖2）[9]。確定好研究對象之后，充分了解包材組成成分，通過可提取物的種類、含量及潛在的風(fēng)險(xiǎn)，對其安全性進(jìn)行評價(jià)。在此過程中提取試驗(yàn)至關(guān)重要，可提取物的評估結(jié)果決定是否進(jìn)行后續(xù)的遷移試驗(yàn)[10]，因此，塑料包材用于藥物包裝之前，使用合適的提取溶劑在高溫、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、高壓等苛刻的條件下對塑料包材可提取物進(jìn)行提取，全面分析其種類，測定含量，對可提取物進(jìn)行全景分析，針對不同的可提取物建立特定的提取和分析方法，評估其潛在風(fēng)險(xiǎn)，以指導(dǎo)后續(xù)開展的遷移試驗(yàn)[11]。

圖1 雜質(zhì)、溶出物和可提取物之間的關(guān)系

圖2 包材相容性研究過程

2 塑料包裝材料可提取物分析方法

2.1 塑料包裝材料可提取物的提取

因藥物制劑的物理、化學(xué)特性的不同，其儲藏環(huán)境也不同，有些藥物制劑本身需要儲存于弱酸性或弱堿性等特殊環(huán)境，以維持其藥物活性[12]。如蛋白類藥物制劑，其本身具有弱酸性或弱堿性，因此這類藥物需要儲存于酸性或堿性環(huán)境，以防止蛋白類藥物制劑中的活性成分在未使用前就發(fā)生變性而降低藥物功效。雖然在臨床中大多數(shù)的藥物制劑都是以水為溶劑的親水性藥物，但有些藥物是親油性的，如脂溶性維生素。這些親油性藥物活性成分需要一些乙醇、甘油、丙二醇等親油性溶劑的輔助溶解才能用于臨床輸液中，但這些非極性溶劑的引入對藥包材來說是一項(xiàng)極大的挑戰(zhàn)，可能會增大藥物包裝中小分子物質(zhì)的溶出以及增加它們的遷移量[13]。塑料包材中添加劑的種類繁雜，含量較低，其中有些添加劑表現(xiàn)出極端的遺傳毒性、肝毒性或致畸性等[14]。包材相容性研究領(lǐng)域的知名研究者Jenke等[15-16]試圖匯總大量此類化合物的毒理學(xué)信息，但其中許多還沒有可用的毒理學(xué)數(shù)據(jù)。此外，因技術(shù)保密問題，多數(shù)廠家不會完全公開包材全部的成分信息，因此，采用合適的前處理方法，全面提取可提取物至關(guān)重要[17]。

目前報(bào)道的可提取物質(zhì)提取方法有超聲波輔助提取、索氏提取、微波輔助提取、亞臨界提取和超臨界提取等[18]（見圖3）。

超聲波輔助提取法通過超聲波機(jī)械效應(yīng)和熱效應(yīng)加快分子運(yùn)動，促進(jìn)溶劑對待測樣品的穿透能力，從而加速溶劑對目標(biāo)化合物的提取[19]。該提取方法操作簡單、成本低，同時(shí)可以分析多個(gè)樣品。但單次提取率不高，需要多次重復(fù)提取，因此提取過程耗時(shí)，且需要進(jìn)一步的樣品凈化操作（如旋蒸、復(fù)溶等）。

索氏提取法利用溶劑回流和虹吸原理，使被分析的固體樣品每次被提取時(shí)跟冷凝回流下的純?nèi)軇┙佑|，在反復(fù)提取的過程，目標(biāo)物質(zhì)被提取出來，因此索氏提取法的提取率較高。索氏提取法所需的有機(jī)溶劑的用量大，一定的萃取時(shí)間內(nèi)溶劑的回流次數(shù)有限，因此所需要的萃取時(shí)間較長。此外，提取介質(zhì)為水溶液時(shí)，由于水的沸點(diǎn)較高，回流提取則過于苛刻，可能導(dǎo)致某些有機(jī)可提取物發(fā)生進(jìn)一步的降解[4]。

圖3 包材可提取物質(zhì)提取方法

微波輔助提取法通過微波場中各種物料吸收微波能力的差異，使提取體系中的某些組分選擇性加熱，從而物質(zhì)內(nèi)部產(chǎn)生能量差，被提取物質(zhì)得到足夠的動力從體系中分離。微波輔助提取法具有設(shè)備簡單、適用范圍廣、提取效率高、重現(xiàn)性好等特點(diǎn)[20]，但微波的熱效應(yīng)，使體系的溫度升高，可能會降解包材中的部分可提取物質(zhì)。

亞臨界萃取是利用亞臨界流體作為萃取劑，在密閉、無氧、低壓的壓力容器內(nèi)使物料與溶劑充分接觸，使固體物料中的脂溶性成分轉(zhuǎn)移到液態(tài)的提取溶劑中，再通過減壓蒸發(fā)的過程將溶劑與目標(biāo)物分離。超臨界流體萃取法主要利用超臨界CO2作為提取劑，通過改變溫度和壓力改變提取溶劑的性質(zhì)從而提高提取效率。上述2種方法與傳統(tǒng)的超聲波輔助提取方法、索氏提取方法相比，具有更加快速、自動化程度更高等特點(diǎn)[21]。但對設(shè)備要求較高、較昂貴。

針對塑料包材，美國藥典<1663、1665>[22-23]規(guī)定，提取溫度不超過40 ℃，提取時(shí)間為1～21 d。由此可見，上述五種提取方法中超聲波輔助提取方法比較適合塑料藥物包材可提取物質(zhì)的提取。通常，以pH=2.5的酸性緩沖溶液，pH=9.5的堿性緩沖溶液及異丙醇水溶液（體積比為1∶1）為模擬提取劑（表1）[4]，開展不同周期的加速試驗(yàn)[24]。模擬加速試驗(yàn)結(jié)束之后，用二氯甲烷借助超聲波輔助提取法，把可提取物質(zhì)提取出來，旋蒸、復(fù)溶、再上機(jī)鑒定。

雖然上述方法常用于塑料包材可提取物質(zhì)的提取，但模擬提取試驗(yàn)周期有待進(jìn)一步優(yōu)化。以輸液袋為例，輸液袋由袋體、袋頭、袋尾及輸液導(dǎo)管等組成。目前為止，針對包材不同部位的模擬提取試驗(yàn)周期的優(yōu)化方面鮮有研究，因此，以可提取物質(zhì)種類和相對含量為參考指標(biāo)，對模擬提取試驗(yàn)周期進(jìn)行優(yōu)化是目前需要解決的問題之一。

2.2 塑料包裝材料可提取物分析

在制藥工業(yè)包裝材料和輸送系統(tǒng)中塑料包材的使用日益增加，隨之塑料包材和所添加的添加劑的種類也增加，導(dǎo)致了各種提取物和溶出物種類的廣泛。這些物質(zhì)根據(jù)其濃度和毒理學(xué)特性，對患者帶來潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)，因此，可提取物和溶出物的定性定量分析對驗(yàn)證藥品安全性至關(guān)重要，近年來已得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)越來越多的重視[25]。由于，塑料包材中的可提取物質(zhì)種類繁雜，而單一的分析方法無法滿足其可提取物質(zhì)的全景分析要求，因此，根據(jù)可提取物性質(zhì)的不同，如揮發(fā)性、半揮發(fā)性、非揮發(fā)性、金屬元素及無機(jī)陰離子等，通過非靶向和靶向的方式進(jìn)行定性、定量分析（見圖4）[26]。通常，包材可提取物質(zhì)成分是未知的，在此情況下采用非靶向分析方法進(jìn)行篩查，之后對鑒定物質(zhì)的毒理學(xué)特性進(jìn)行分析。若有存在安全隱患的物質(zhì)，如有致癌或誘變效應(yīng)的硝胺類、2–巰基–苯并噻唑、多環(huán)芳烴等，針對這些物質(zhì)進(jìn)行靶向分析，即用該化合物的標(biāo)準(zhǔn)品用外標(biāo)法進(jìn)行定性定量，再結(jié)合安全閾值評價(jià)該包材的安全性[27]。若研究者目的是尋找抗氧化劑、增塑劑、潤滑劑等特定物質(zhì)，則對這類物質(zhì)也進(jìn)行靶向分析，如圖4所示的脂肪酸類、聚乙二醇等是目前常用的潤滑劑。

可提取物質(zhì)的分析手段比較多，有傳統(tǒng)的核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance, NMR)）和紅外光譜法（Infrared Spectrometry, IR），主要用于添加劑的定性分析[17]。Cherif等[28]利用核磁共振分析方法，鑒定了聚乳酸（Polylactic Acid, PLA）材質(zhì)的包材中的幾種抗氧化劑和光穩(wěn)定劑，Gratia等[29]利用紅外光譜法快速鑒定塑料包裝中的添加劑Irganox B215。隨著分析需求的提高，一些特異性強(qiáng)、分辨率高、分析速度快的氣相色譜法（Gas Chromatography, GC）、氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法（Gas Chromatography–Mass Spectrometry, GC–MS）、高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography, HPLC）、高效液相色譜質(zhì)譜法（High Performance Liquid Chromatography–Mass Spectrometry, HPLC–MS）、超高效液相色譜–四級桿–飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用法（Ultra–Performance Liquid Chromatography–Quadrupole Time–of–Flight–Mass Spectrometry, UPLC–QTOF–MS）等檢測手段應(yīng)運(yùn)而生（表2）[30]。

表1 可提取物模擬提取環(huán)境及選擇依據(jù)

Tab.1 Simulated extraction environment and selection basis of extractables

圖4 可提取物分析思路

表2 可提取物的檢測方法

Tab.2 Methods for detection of extractables

在化合物結(jié)構(gòu)鑒定中，色譜–質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)因其高靈敏度和特異性而成為首選。氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用（GC–MS）技術(shù)由于70 eV下EI質(zhì)譜的可重復(fù)性，建立了基于計(jì)算機(jī)的質(zhì)譜庫（NIST數(shù)據(jù)庫），目前普遍使用于揮發(fā)性和半揮發(fā)性未知化合物的鑒定[31]。通過GC–MS鑒定未知化合物的基本流程見圖5[25]。若實(shí)驗(yàn)?zāi)康臑閷Π奶崛∥镞M(jìn)行全景分析，則采用非靶向分析方法，綜合分析實(shí)驗(yàn)測出來的保留指數(shù)與NIST庫上的保留指數(shù)大小、NIST庫上顯示的可能性（Probability）大小，以及質(zhì)譜圖與檢測的物質(zhì)質(zhì)譜圖匹配度等3個(gè)因素，再定性未知物。若實(shí)驗(yàn)?zāi)康臑榉治鼍唧w的物質(zhì)，如抗氧化劑、增塑劑等，則通過外標(biāo)法進(jìn)行靶向分析，并根據(jù)保留時(shí)間和峰面積比例，對目標(biāo)物質(zhì)進(jìn)行定性定量（見圖5）。Zdravkovic等[32]采用GC–MS方法分析了藥品包材中的31種半揮發(fā)性化合物。Fekete等[33]采用GC–MS的方法，檢測了輸液軟袋中揮發(fā)性化合物。Jenke等[30]通過GC–MS，HPLC–DAD–MS及ICP–MS的方法，對滴眼液瓶中的可提取物（揮發(fā)性、半揮發(fā)性、非揮發(fā)性及金屬元素）進(jìn)行全景分析。

圖5 可提取物中揮發(fā)性和半揮發(fā)性物質(zhì)的GC–MS分析流程

液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用（LC–MS）技術(shù)具有良好的色譜分離效果和質(zhì)譜的高分辨率、高靈敏度、重現(xiàn)性佳、方法穩(wěn)定、結(jié)果準(zhǔn)確可靠等特點(diǎn)。因此，成為復(fù)雜樣品分析時(shí)優(yōu)先選擇的分析技術(shù)，近年來常用于包材中遷移到食品和藥物的微量物質(zhì)的分析[34]。應(yīng)旭輝等[35]采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)分析葡萄糖注射液輸液袋中烷醇酰胺類浸出物。結(jié)果顯示，從6個(gè)廠家收集的12批葡萄糖注射液中鑒定出10種主要的烷醇酰胺類浸出物，浸出物質(zhì)量濃度為1.1～41.1 μg/mL，烷醇酰胺類浸出物遷移率大多在90% 以上。岳志華等[36]通過LC–MS技術(shù)研究了異丙托溴銨氣霧劑藥包材的藥物相容性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，異丙托溴銨氣霧劑中有效成分含量降低，而檢測出了兩種未知雜質(zhì)，分別為添加于塑料包材的抗氧劑BHT和2246。

雖然LC–MS技術(shù)有檢測范圍廣、分離效果好、靈敏度高等特點(diǎn)，但不同的儀器公司的質(zhì)譜設(shè)計(jì)有一定的差異，設(shè)置參數(shù)存在一些差異，在這種情況下相同的電離模式下，各個(gè)離子的豐度比也有差異，LC–MS篩查庫的統(tǒng)一具有一定難度，目前還沒有商業(yè)化的用于LC–MS篩查化合物的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫，因此，用LC–MS確定未知化合物需要建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫[37]。UPLC–QTOF–MS方法具有較高的分離效率和高分辨率，在目標(biāo)化合物的篩選方面表現(xiàn)良好，當(dāng)UPLC–QTOF–MS方法用于數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)，可進(jìn)一步提高未知化合物的鑒定效率。Zhang等[38]用UPLC–QTOF–MS的方法，在MSE模式下進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，建立了174種用于塑料包材的聚合物添加劑在UNIFI在線添加劑篩查譜庫中能搜到的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)譜庫（建庫流程見圖6），且對從塑料包裝中遷移到疫苗的溶出物進(jìn)行全面篩查，確定了疫苗包材特有的4種添加劑，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了一種未知化合物，并借助該化合物的碎片離子以及ChemSpider網(wǎng)站上的相關(guān)信息，確定了該未知化合物，該化合物為2–羥基間環(huán)己烷甲酸甲酯（也是一種塑化劑）。

圖6 UPLC–QTOF–MS的方法建立數(shù)據(jù)庫的具體流程

2.3 塑料包裝材料可提取物數(shù)據(jù)庫建立概況及展望

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，塑料包材添加劑種類多大200多種，包括低分子量的揮發(fā)性和高分子量的非揮發(fā)性物質(zhì)[39]。目前，通過已有的NIST在線數(shù)據(jù)庫，可鑒定揮發(fā)性和半揮發(fā)性物質(zhì)，而針對非揮發(fā)性物質(zhì)，目前美國AB SCIEX公司中國分公司（SCIEX中國）、上海微譜科技有限公司建立了藥包材可提取物質(zhì)相關(guān)的數(shù)據(jù)庫、但只限于公司內(nèi)部使用。Zhang等[38]建立了174種聚合物添加劑UPLC–QTOF–MS譜庫。該數(shù)據(jù)庫具有精確質(zhì)量數(shù)檢索，質(zhì)譜圖檢索及分子式檢索等多種檢索方式，通過UNIFI在線添加劑篩查普庫，對包材可提取物質(zhì)（遷移物質(zhì)）進(jìn)行篩查和鑒定。

綜上，目前藥物塑料包材可提取物質(zhì)相關(guān)的數(shù)據(jù)庫建立比較缺乏，根據(jù)所查閱的文獻(xiàn)，對建立數(shù)據(jù)庫方面提出2點(diǎn)的建議：針對揮發(fā)性或半揮發(fā)性成分，通過文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)，匯總國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的包材揮發(fā)性物質(zhì)，并將它列入相關(guān)包材數(shù)據(jù)庫中；針對非揮發(fā)性成分，基于前人的研究方法結(jié)合文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)，繼續(xù)豐富原有的數(shù)據(jù)庫，增加物質(zhì)類別，針對不同檢測儀器建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫。

3 結(jié)語

塑料藥物包材中可提取物質(zhì)的鑒定，并對其安全性評估對確保患者生命安全至關(guān)重要。要了解可提取物對藥品治療效果和患者的影響，就需要對可提取物進(jìn)行全景分析、并進(jìn)行毒理學(xué)評價(jià)。而塑料包材是用途廣泛，含有多種添加劑的復(fù)雜體系，目前針對塑料包材可提取物質(zhì)的研究方法比較單一，大多數(shù)研究主要集中于抗氧化劑、塑化劑、引發(fā)劑等某一類物質(zhì)類別的鑒定和其安全性評價(jià)上，缺乏全景分析，尤其是建立相應(yīng)數(shù)據(jù)庫方面具有比較大的研究空間。基于此，文中提出建議如下。

1）包材可提取物質(zhì)提取方面：優(yōu)化現(xiàn)有的模擬提取試驗(yàn)周期，將同一類別的塑料包材的試驗(yàn)周期盡可能統(tǒng)一。

2）包材遷移物質(zhì)的分析方面：將目標(biāo)物質(zhì)不要僅限于國家市場監(jiān)督管理總局指出的抗氧化劑、塑化劑等幾類物質(zhì)，擴(kuò)大目標(biāo)物質(zhì)的范圍，做到全面提取、全面分析、并采用SwissADME、AI Lab等在線毒理學(xué)評估系統(tǒng)初步評估鑒定的遷移物質(zhì)的毒理學(xué)特性，若有必要后期開展毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)，分析其潛在的危害。

3）促進(jìn)相關(guān)數(shù)據(jù)庫的建立，為PVC（聚氯乙烯）、PP（聚丙烯）、PE（聚乙烯）及PLA（聚乳酸）等不同材質(zhì)的藥物包材成分和遷移物質(zhì)的鑒定提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫。

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Overview of Comprehensive Analysis of Extractables from Plastic Pharmaceutical Packaging Materials

TUERSUNTUOHETI Tuohetisayipu1,SUN Zhao-zeng1,HAN Jian-xun1,2,SONG Wei1,Wei Hai-yan1,XIAO Jin-jin1

(1. Pony Testing International Group Co., Ltd., Beijing 100095, China; 2. Beijing Academy of Inspection and Certification Co., Ltd., Pony Testing International Group, Beijing 100095, China)

The work aims to summarize the detection and analysis methods for the extractables, including volatile, semi-volatile, non-volatile substances and metal elements form plastic pharmaceutical packaging materials to provide reference for panoramic analysis and safety evaluation of the extractables of plastic pharmaceutical packaging materials. By searching the relevant publications at home and abroad, the analysis methods of different extractables in plastic pharmaceutical packaging materials were summarized. At present, plastic pharmaceutical packaging materials in our country are updated day by day, but the analysis method is fairly single to comprehensively analysis the extractables of plastic pharmaceutical packaging materials. Especially, the database about the extractables has not been established. The research on compatibility of pharmaceutical packaging materials has just started. In allusion to the aforementioned problems, it is urgent to build a method with high resolution, sensitivity, specificity and wide range of screening to have an overall analysis on the extractables of plastic pharmaceutical packaging materials and reduce medical safety issues caused by the plastic pharmaceutical packaging materials.

plastic pharmaceutical packaging materials; combability of packaging materials; extractables; combination of chromatography-mass spectrometry

TB484.3

A

1001-3563(2022)23-0182-09

10.19554/j.cnki.1001-3563.2022.23.022

2022?03?09

科技服務(wù)品牌機(jī)構(gòu)發(fā)展（20220467097）；2022年度北京市博士后基金（2022–ZZ–053）

托合提薩伊普·圖爾蓀托合提（1987—），女，博士，主要研究方向農(nóng)產(chǎn)品加工與儲藏，醫(yī)藥包材安全性評價(jià)。

韓建勛（1983—），博士，副研究員，主要研究方向?yàn)樗幤焚|(zhì)量與安全控制。

責(zé)任編輯：曾鈺嬋