陳中亞，王 群，擁青她姆

（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，江蘇 連云港 222000）

磷酸特地唑胺，化學(xué)名為[(5R)-3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧噁唑烷-5-基]甲基二氫磷酸酯，是一種新型噁唑烷酮類抗生素。磷酸特地唑胺是一種前藥，在體內(nèi)可被磷酸酶迅速轉(zhuǎn)化為具有生物活性的特地唑胺，特地唑胺通過(guò)與細(xì)菌核糖體 50S 亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)的合成，從而發(fā)揮抗菌作用，其作用機(jī)制不同于其他非噁唑烷酮類抗菌素，因此不大可能與其他類別的抗菌藥物發(fā)生交叉耐藥[1-3]。

磷酸特地唑胺片 2014 年在美國(guó)批準(zhǔn)上市，2019 年在中國(guó)批準(zhǔn)上市，商品名為 SIVEXTRO?（賽威樂(lè)?），用于治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染，上市規(guī)格為 200 mg，劑型為片劑，外觀為橢圓形黃色薄膜衣片，空腹口服磷酸特地唑胺片時(shí)，特地唑胺的血藥濃度在口服后大約3 小時(shí)內(nèi)達(dá)峰。絕對(duì)生物利用度約為 91%，可以隨餐或空腹服用，因?yàn)榭崭购碗S餐（高脂高熱）狀態(tài)下，全身總暴露量（AUC0-∞）無(wú)變化[4]。截至 2021 年 12 月，原研制劑暫時(shí)沒(méi)有在中國(guó)銷售，同時(shí)國(guó)內(nèi)沒(méi)有仿制品種上市。本研究立足于工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)計(jì)，為增大患者臨床用藥的選擇性并降低用藥成本，以 Merck Sharp & Dohme Corp 公司的 SIVEXTRO?為參比制劑，對(duì)處方工藝進(jìn)行篩選優(yōu)化，并采用流化床制粒技術(shù)對(duì)優(yōu)化后最終處方進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

1 儀器與材料

1.1 儀器

HSD-10 料斗混合機(jī)（浙江迦南科技股份有限公司）；FPCG2 實(shí)驗(yàn)性多功能流化床（富垚機(jī)電科技發(fā)展（上海）有限公司）；DP30A 單沖壓片機(jī)（北京國(guó)藥龍立科技有限公司）；GMPC I Mini-Coater 小型包衣機(jī)（德國(guó) Glatt 公司）；HTD600 柱式料斗混合機(jī)（浙江迦南科技股份有限公司）；FBW60B 多功能沸騰制粒機(jī)（浙江迦南科技股份有限公司）；ZLT200B 提升整粒機(jī)（浙江迦南科技股份有限公司）；S250 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（山東新馬制藥裝備有限公司）；BGB-150D 高效包衣機(jī)（浙江小倫制藥機(jī)械有限公司）；MB-200 分析篩分儀（浙江美壁儀器有限公司）；ZS-2E 振實(shí)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）ELITE8G2 自動(dòng)溶出儀（Teledyne Hanson Research CO.LTD）；Agilent 1260 高效液相色譜儀（安捷倫科技（中國(guó)）有限公司）。

1.2 材料

SIVEXTRO?（規(guī)格 200 mg，批號(hào) CDDSW, Merck Sharp & Dohme Corp.）；磷酸特地唑胺（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司）；微晶纖維素（DuPont Nutrition USA. Inc）；甘露醇（Roquette Freres）；聚維酮 K30（BASF corporation）；交聯(lián)聚維酮（BASF SE）；硬脂酸鎂（遼寧奧達(dá)制藥有限公司）；薄膜包衣預(yù)混劑（胃溶型）（上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司）；冰醋酸、無(wú)水乙酸鈉、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉均為分析純，乙腈為色譜純，水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方組成

磷酸特地唑胺片 2014 年在美國(guó)獲準(zhǔn)上市，商品名為 SIVEXTRO?（賽威樂(lè)?），參考原研制劑的說(shuō)明書(shū)和原研專利，結(jié)合常規(guī)輔料用量范圍（暫定處方組成見(jiàn)表 1）。

Table 1 Formulation composition of Tedizolid Phosphate Tablets表1 磷酸特地唑胺片處方組成

2.2 平衡溶解度測(cè)定

考察磷酸特地唑胺在 pH1.0～pH6.8 緩沖液中的平衡溶解度，為溶出介質(zhì)的選擇提供參考。

采用搖床法測(cè)定磷酸特地唑胺的平衡溶解度。稱取磷酸特地唑胺原料藥適量，加入到含有 30 mL介質(zhì)的錐形瓶中，置于 (37 ± 2)℃ 的振蕩水浴槽中，持續(xù)振蕩 24 小時(shí)后，取上清液，使用 0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾，作為供試品溶液，參照高效液相色譜法測(cè)定磷酸特地唑胺在不同 pH 條件下的平衡溶解度（具體測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表 2）。

檢測(cè)結(jié)果表明，磷酸特地唑胺具有明顯 pH 依賴性，當(dāng) pH < 4.0 時(shí)，溶解性很差；當(dāng) pH >4.0 時(shí)，溶解度明顯改善；且隨著 pH 值的升高，溶解度也隨之增大。

Table 2 Equilibrium solubility of Tedizolid Phosphate at different pH表2 磷酸特地唑胺在不同 pH 條件下的平衡溶解度

2.3 溶出方法

參照《中國(guó)藥典》2020 版四部 0931 溶出度與釋放度測(cè)定法第二法（槳法）[5]，同時(shí)參考平衡溶解度測(cè)定結(jié)果，以 pH6.8 磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，體積為 900 mL，轉(zhuǎn)速為 60 rpm，依法操作，經(jīng)5、10、15、20、30、45 和 60 min 分別取樣 10 mL，經(jīng) 0.22 μm 微孔濾膜過(guò)濾，同時(shí)補(bǔ)足 10 mL 空白介質(zhì)，采用高效液相色譜法測(cè)定累積溶出度。

2.4 處方工藝優(yōu)化

2.4.1 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的評(píng)估

在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)初期，分析目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量屬性，并評(píng)估哪些質(zhì)量屬性歸結(jié)為關(guān)鍵質(zhì)量屬性。對(duì)于該片劑，含量、含量均勻度、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、水分被評(píng)估為有可能受到處方或工藝變量影響的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

2.4.2 工藝的選擇

張馳等[6]采用濕法制粒工藝制備磷酸特地唑胺片。但由于濕法制粒工藝對(duì)制粒時(shí)長(zhǎng)、粘合劑用量、攪拌槳轉(zhuǎn)速等比較敏感，這些參數(shù)的輕微改變都會(huì)對(duì)產(chǎn)品造成較大影響，同時(shí)存在過(guò)度制粒的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究嘗試采用流化床制粒工藝制備磷酸特地唑胺片。

2.4.3 工藝描述

由于原料藥流動(dòng)性較差且存在結(jié)團(tuán)現(xiàn)象，因此，首先將原料藥過(guò) 60 目篩網(wǎng)，然后將過(guò)篩后原料藥與內(nèi)加輔料混合均勻后加入到流化床制粒機(jī)中進(jìn)行制粒，再將顆粒進(jìn)行干燥整粒后與外加輔料混合均勻，最后對(duì)總混顆粒進(jìn)行壓片并包衣。

2.4.4 原料藥粒度研究

由平衡溶解度測(cè)定結(jié)果可知，磷酸特地唑胺屬于難溶性藥物，不同粒度的原料藥可能會(huì)對(duì)片劑體外溶出有一定影響。因此，通過(guò)對(duì)原料藥進(jìn)行微粉化處理，分別得到 d(0.9) 為 26.8～91.7 μm 范圍內(nèi)不同粒度的原料藥，考察粒度大小對(duì)片劑溶出的影響（具體測(cè)定結(jié)果見(jiàn)圖 1）。

研究結(jié)果顯示，當(dāng)原料藥粒度 d (0.9) 為 91.7 μm 時(shí)，片劑溶出要慢于原研制劑；當(dāng)原料藥粒度 d (0.9) 在 26.8～64.4 μm 范圍內(nèi)時(shí)，自制制劑與原研制劑在 15 min溶出量均大于 85%，為快速釋放，自制制劑與原研制劑相似[7]。因此，控制本品原料藥粒度 d (0.9) ≤ 64.4 μm。

為了研究微粉處理后的原料在貯藏過(guò)程中粒度穩(wěn)定性，將原料存放在低密度聚乙烯袋中并用聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋密封，進(jìn)行加速穩(wěn)定性（40 ± 2 ℃/75% ± 5% RH）考察。結(jié)果顯示加速條件下 3 個(gè)月原料粒度較為穩(wěn)定，無(wú)明顯變化，后續(xù)原料穩(wěn)定性仍在進(jìn)行中。

Fig. 1 Effects of API particle sizes on tablet dissolution in pH 6.8 medium圖1 原料藥粒度對(duì)片劑在 pH6.8 介質(zhì)中溶出的影響

2.4.5 粘合劑加入方式的篩選

聚維酮 K30 在處方中作為粘合劑。在制粒過(guò)程中，粘合劑的加入方式往往會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成較大影響，為考察粘合劑加入方式對(duì)產(chǎn)品的影響，分別選用粘合劑內(nèi)加、粘合劑外加和粘合劑一半內(nèi)加一半外加的方式進(jìn)行制粒，并考察顆粒的粉體學(xué)性質(zhì)、壓片現(xiàn)象及片劑在 pH6.8 磷酸鹽緩沖液中的溶出（具體測(cè)定結(jié)果見(jiàn)圖 2和表 3）。

Fig. 2 The effects of binder addition on tablet dissolution in pH 6.8 medium圖2 粘合劑加入方式對(duì)片劑在 pH6.8 介質(zhì)中溶出的影響

研究結(jié)果顯示，當(dāng)聚維酮 K30 以處方量一半內(nèi)加一半外加的方式進(jìn)行制粒時(shí)，所制得的顆粒中 80% 以上為細(xì)粉，顆粒流動(dòng)性差，導(dǎo)致在壓片過(guò)程中存在粘沖現(xiàn)象；當(dāng)聚維酮 K30 配制成水溶液以外加方式進(jìn)行制粒時(shí)，所制得的顆粒粒度分布較為均勻，流動(dòng)性較好，但片劑溶出要明顯慢于原研制劑，且片劑間溶出 RSD 值較大；當(dāng)聚維酮 K30 以內(nèi)加方式即使用純化水進(jìn)行制粒時(shí)，所制得的顆粒粒度分布較為均勻，流動(dòng)性較好，且溶出與原研制劑相似。

綜合考察顆粒粉體學(xué)性質(zhì)、壓片現(xiàn)象及片劑溶出，最終選擇聚維酮 K30 以內(nèi)加方式進(jìn)行制粒。

Table 3 Screening results for binder addition methods表3 粘合劑加入方式篩選結(jié)果

2.4.6 崩解劑加入方式的篩選

交聯(lián)聚維酮在處方中作為崩解劑。崩解劑的作用主要是保證片劑在體外具有快速的崩解和溶出，進(jìn)而使藥物在體內(nèi)具有快速的吸收。因此，以崩解時(shí)限為考察指標(biāo)，考察崩解劑加入方式對(duì)片劑崩解時(shí)限的影響（具體測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表 4）。

Table 4 Screening results for disintegrant addition methods表4 崩解劑加入方式篩選結(jié)果

研究結(jié)果顯示，崩解劑加入方式的不同會(huì)對(duì)片劑的崩解產(chǎn)生一定的影響。因本品屬于速釋制劑，為保證片劑在體內(nèi)具有快速的吸收，同時(shí)考慮到片劑崩解時(shí)限的均勻性，因此，最終確定崩解劑以一半內(nèi)加一半外加的方式加入到處方中。

2.4.7 素片硬度的篩選

磷酸特地唑胺片屬于速釋片劑。對(duì)速釋片劑來(lái)說(shuō)，片劑硬度一般會(huì)對(duì)產(chǎn)品溶出產(chǎn)生一定影響。同時(shí)，由于磷酸特地唑胺片是異形片劑，在壓片過(guò)程中可能會(huì)存在片劑硬度波動(dòng)現(xiàn)象。因此，需要考察該品種在不同硬度范圍內(nèi)的溶出情況（具體測(cè)定結(jié)果見(jiàn)圖 3）。

Fig. 3 Dissolution of Tablets with different hardnesses in pH 6.8 Medium圖3 不同硬度的片劑在 pH6.8 介質(zhì)中的溶出

研究結(jié)果顯示，當(dāng)素片硬度在 10～22 kgf 范圍內(nèi)時(shí)，不同硬度的素片在 pH6.8 介質(zhì)中的溶出并沒(méi)有明顯差異。為控制片劑硬度在合適范圍內(nèi)，因此，最終確定在壓片過(guò)程中，控制素片硬度為 12～20 kgf。

2.4.8 包衣增重的篩選

本品選擇的包衣粉為胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑。包衣的目的在于改善片劑外觀，同時(shí)具有一定的防潮作用。在包衣過(guò)程中，由于本品包衣粉是黃色，若包衣增重較少的話，會(huì)存在片劑色差現(xiàn)象；若包衣增重較大，會(huì)耗時(shí)較長(zhǎng)，同時(shí)可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品溶出造成一定影響。因此，以片劑外觀和溶出為考察指標(biāo)，考察不同包衣增重對(duì)產(chǎn)品外觀和溶出的影響（具體測(cè)定結(jié)果見(jiàn)圖 4）。

Fig. 4 Dissolution of Tablets with Different Coating Weight Gains in pH 6.8 Medium圖4 不同包衣增重的片劑在 pH6.8 介質(zhì)中的溶出

研究結(jié)果顯示，當(dāng)包衣增重在 (1.62～4.74)% 范圍內(nèi)時(shí)，不同包衣增重的片劑在 pH6.8 介質(zhì)中的溶出并沒(méi)有明顯差異。同時(shí)，在包衣過(guò)程中取樣觀察可以看出，當(dāng)片劑包衣增重在 1.5% 左右時(shí)，基本不存在色差現(xiàn)象。因此，綜合考慮，最終確定本品包衣增重為 (2.0～4.0)%。

2.4.9 擬定的處方工藝

根據(jù)上述處方工藝篩選結(jié)果，最終確定本品處方為磷酸特地唑胺 200 mg、微晶纖維素 78 mg、甘露醇 78 mg、聚維酮 K30 16 mg、交聯(lián)聚維酮 12 mg（內(nèi)加）、交聯(lián)聚維酮 12 mg（外加）、硬脂酸鎂 4 mg、薄膜包衣預(yù)混劑 16 mg，工藝為流化床制粒，潤(rùn)濕劑為純化水。

2.4.10 晶型研究

根據(jù)原研專利信息[1]和 EMA 審評(píng)報(bào)告，原研制劑所使用的原料晶型為 A 晶型，自制原料晶型與原研制劑所用原料晶型保持一致。結(jié)合制劑制備工序，考察原料經(jīng)制粒干燥、壓片、包衣后晶型變化。結(jié)果顯示經(jīng)上述各工序后，原料晶型未發(fā)生變化。同時(shí)，對(duì)制劑成品進(jìn)行加速穩(wěn)定性（40 ± 2℃/75% ± 5% RH）考察。結(jié)果顯示加速條件下 1 個(gè)月原料晶型無(wú)變化。后續(xù)的穩(wěn)定性考察仍在進(jìn)行中。

2.4.11 溶出方法學(xué)驗(yàn)證

本品最終選定 pH4.5 醋酸鹽緩沖液、pH5.5 磷酸鹽緩沖液和 pH6.8 磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，用于自制制劑和參比制劑溶出曲線的表征。因此，開(kāi)展了優(yōu)選處方在三種不同 pH 條件下的溶出方法學(xué)驗(yàn)證。

（1）專屬性

專屬性研究顯示空白稀釋液、空白輔料均無(wú)干擾；磷酸特地唑胺與各雜質(zhì)的分離度均符合規(guī)定。

（2）溶液穩(wěn)定性

溶液穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示，三種不同 pH 條件下的對(duì)照品溶液和供試品溶液分別在室溫條件下放置 48 小時(shí)含量均無(wú)明顯變化，穩(wěn)定性良好。

（3）線性和范圍

三種不同 pH 條件下線性范圍研究結(jié)果顯示，在 pH4.5 醋酸鹽緩沖液中，本品在 22.394～279.926 μg·mL-1范圍內(nèi)線性良好；在 pH5.5 磷酸鹽緩沖液中，本品在 22.322～279.029 μg·mL-1范圍內(nèi)線性良好；在 pH6.8 磷酸鹽緩沖液中，本品在 21.940～274.249 μg·mL-1范圍內(nèi)線性良好。

（4）濾膜吸附

取磷酸特地唑胺片在三種不同 pH 介質(zhì)中的溶出樣品，均采用 PVDF、MCE 和 PES 三種不同材質(zhì)濾膜過(guò)濾。結(jié)果顯示，三種材質(zhì)濾膜對(duì)本品均無(wú)明顯吸附，棄去初濾液 1 mL 即可達(dá)到平衡。

（5）精密度

開(kāi)展三種不同 pH 條件樣品溶液的進(jìn)樣精密度研究，每種 pH 條件下分別重復(fù)測(cè)定 6 次，主峰峰面積 RSD 值均不超過(guò) 0.32%，結(jié)果表明精密度良好。

（6）準(zhǔn)確度

開(kāi)展了三種 pH 條件下回收率研究，在 pH4.5 醋酸鹽緩沖液中，磷酸特地唑胺在空白全輔料中的平均回收率為 99%，RSD 為 0.97% (n= 12)；在 pH5.5 磷酸鹽緩沖液中，磷酸特地唑胺在空白全輔料中的平均回收率為 100%，RSD 為 0.42% (n= 12)；在 pH6.8 磷酸鹽緩沖液中，磷酸特地唑胺在空白全輔料中的平均回收率為 100%，RSD 為0.67% (n= 12)；結(jié)果表明各 pH 條件下準(zhǔn)確度良好。

2.4.12 工業(yè)化生產(chǎn)研究

為考察工藝的穩(wěn)定性及放大后是否能順利橋接，采用流化床制粒工藝進(jìn)行了工業(yè)化生產(chǎn)，生產(chǎn)批次為 3 批，批量為 10 萬(wàn)片。以顆粒粉體學(xué)性質(zhì)、顆?；旌暇鶆蛐砸约俺善逢P(guān)鍵質(zhì)量屬性（含量、含量均勻度、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、水分）為考察指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量研究，考察工藝穩(wěn)健性和重現(xiàn)性，同時(shí)考察工業(yè)化生產(chǎn)三批樣品與原研制劑在三種不同 pH 介質(zhì)的體外溶出行為比較（具體測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表 5、表 6 和圖 5）。

Table 5 Quality evaluation results of granules before tableting in three batches of industrial production表5 三批工業(yè)化生產(chǎn)批次壓片前顆粒質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

Table 6 Quality evaluation results of three batches of finished products in industrial production表6 工業(yè)化生產(chǎn)三批次成品質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

壓片前的顆粒粉體學(xué)性質(zhì)測(cè)定結(jié)果顯示，工業(yè)化生產(chǎn)三批樣品在顆粒粒度分布、顆粒流動(dòng)性及顆粒松密度等各方面均基本一致，三批樣品的顆粒含量都在 (97～100)% 范圍內(nèi)；最終成品的含量都在 (99～100)% 范圍內(nèi)；有關(guān)物質(zhì)也明顯低于原研制劑。溶出結(jié)果顯示，在 pH4.5、pH5.5 和pH6.8三種溶出介質(zhì)中，三批樣品均快速溶出，在 15 分鐘內(nèi)溶出量大于 85%，與原研制劑相似。

工業(yè)化生產(chǎn)結(jié)果表明，本品所采用的流化床制粒工藝具有很好的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，且操作簡(jiǎn)單，可滿足工業(yè)化生產(chǎn)。

Fig. 5 Dissolution profiles of three batches of samples from industrial production and reference product in different dissolution media圖5 工業(yè)化生產(chǎn)三批次樣品及參比制劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出

3 討論

3.1 溶出介質(zhì)的選擇

有區(qū)分力的溶出介質(zhì)用于評(píng)價(jià)自制制劑和參比制劑體外溶出的相似性，可以較大程度上提高生物等效性的成功概率，在制劑開(kāi)發(fā)中具有非常重要的作用。在本課題前期研究過(guò)程中，考察了制劑產(chǎn)品在不同 pH 條件下的溶出情況。結(jié)果顯示，該產(chǎn)品在 pH4.5 醋酸鹽緩沖液、pH5.5 磷酸鹽緩沖液和 pH6.8 磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中溶出行為一致，均為快速溶出；在 0.1 mol·L-1鹽酸和0.01 mol·L-1鹽酸介質(zhì)中幾乎不溶出（累積溶出量 < 5%）；在 0.01 mol·L-1鹽酸介質(zhì)中介入 2%十二烷基硫酸鈉，60 min 累積溶出量也僅有 40%；在 0.01 mol·L-1鹽酸介質(zhì)中加入 2% 十二烷基硫酸鈉，同時(shí)提高溶出儀槳板轉(zhuǎn)速至 75 rpm，60 min 累積溶出量仍然低于 60%。最終確定選用 pH6.8 磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)。前文溶出研究結(jié)果表明，在進(jìn)行原料藥粒度以及粘合劑加入方式考察時(shí)，選用 pH6.8 磷酸鹽緩沖液具有較好的區(qū)分性。

3.2 粘合劑加入方式對(duì)溶出的影響

口服固體制劑常用的制粒工藝包括粉末直接混合、干法制粒、濕法制粒，其中濕法制粒制成的顆粒經(jīng)過(guò)表面潤(rùn)濕，具有顆粒流動(dòng)性好，壓縮成型性好等優(yōu)點(diǎn)，在制劑工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛。常見(jiàn)的濕法制粒工藝包括高剪切濕法制粒和流化床制粒，其中高剪切濕法制粒工藝在口服固體制劑中的應(yīng)用較多。但該種工藝對(duì)制粒時(shí)間、粘合劑用量、攪拌槳轉(zhuǎn)速等較為敏感，這些參數(shù)的輕微改變都可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成較大影響[8-9]?；谏鲜鲈?，流化床制粒工藝在制劑工業(yè)化生產(chǎn)中也逐漸得到了重視，Osborne 等[10]研究了流化床制粒工藝中粘合劑加入方法（內(nèi)加和外加）對(duì)顆粒大小和粘合劑分布的影響，結(jié)果顯示粘合劑外加方式相對(duì)粘合劑內(nèi)加方式制得的顆粒粒度偏大。Kokubo 等[11]研究了流化床制粒工藝中工藝因素對(duì)顆粒性質(zhì)的影響，結(jié)果顯示粘合劑內(nèi)加方式進(jìn)行流化床制粒，對(duì)顆粒性質(zhì)影響的主要工藝因素是制粒過(guò)程中的濕度。但上述文獻(xiàn)均未研究對(duì)于口服固體制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性溶出的影響。本課題研究采用流化床制粒工藝篩選磷酸特地唑胺片的處方工藝，比較了粘合劑加入方式對(duì)顆粒性質(zhì)以及片劑溶出的影響，結(jié)果顯示粘合劑內(nèi)加方式相對(duì)粘合劑外加方式制得的顆粒，顆粒密度更大，壓片更加順利，溶出更快。分析原因可能是粘合劑內(nèi)加時(shí)，制粒時(shí)采用純化水作為潤(rùn)濕劑，相對(duì)聚維酮 K30 水溶液粘度更小，顆粒固結(jié)性質(zhì)偏低，顆粒粒度偏小，進(jìn)而促使顆粒更容易吸水，片劑溶出更快。

本研究所選流化床制粒工藝操作簡(jiǎn)單，工藝穩(wěn)定且重現(xiàn)性良好。三批放大生產(chǎn)樣品質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)一步顯示本研究生產(chǎn)工藝滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求，但其體內(nèi)外相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究。