龔文心，王志強(qiáng)，郭黎霞，尚姍姍，郭恒恒，王銳，吳魯華

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）是一組淋巴系統(tǒng)惡性增殖性疾病，其中彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是其最常見的病理亞型，約占所有NHL 的70%[1]。NHL 可累及全身多個(gè)器官，臨床表現(xiàn)多樣，多以原發(fā)部位受累為主，以動(dòng)眼神經(jīng)麻痹（oculomotor nerve palsy，ONP）為首發(fā)癥狀的病例較為罕見。現(xiàn)將北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院眼科收治的1例患者報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者呂某，男，63 歲，因“視物重影1 個(gè)月余”于2021 年2 月22 日就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院眼科門診?；颊?周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右眼外斜視，伴視物重影，無(wú)頭痛，無(wú)肢體活動(dòng)不利，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“右眼動(dòng)眼神經(jīng)麻痹”，予維生素B1、B6肌肉注射14 d，未見好轉(zhuǎn)，遂來(lái)診。眼部檢查：視力，雙眼1.0（矯正）。眼壓，右眼14 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），左眼16 mm Hg。雙眼瞼裂等大，無(wú)明顯下垂。角膜清，雙眼瞳孔等大等圓，約3 mm，對(duì)光反射靈敏，對(duì)光反射正常。眼位及眼球運(yùn)動(dòng)：第一眼位，右眼外下斜位，右眼上轉(zhuǎn)、下轉(zhuǎn)、內(nèi)轉(zhuǎn)活動(dòng)受限。角膜映光，右注視L/R15°，左注視L/R10°，主視眼為左眼。代償頭位，頭向右肩傾，面向右轉(zhuǎn)，利用代償頭位可消除復(fù)視。復(fù)視像，復(fù)視像與實(shí)像上下分布，向左上注視時(shí)分離最大，周邊像屬于右眼，無(wú)眼球震顫。小瞳下眼底檢查：雙側(cè)視盤邊界清，色紅，杯盤比約0.4，視網(wǎng)膜未見明顯異常。光學(xué)相干光斷層掃描（coherent optical tomography，OCT）檢查示黃斑及視神經(jīng)未見明顯異常。眼科B 超（圖1A），視神經(jīng)結(jié)構(gòu)清晰，未見明顯異常。頭顱核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及眼眶MRI 檢查未見異常。西醫(yī)診斷：右眼動(dòng)眼神經(jīng)麻痹；中醫(yī)診斷：目偏視（瘀血阻絡(luò)），予復(fù)方樟柳堿注射液顳淺動(dòng)脈旁皮下注射配合針刺雙側(cè)睛明、球后、太陽(yáng)、攢竹、瞳子髎等穴位治療24 d 后，雙眼位正，活動(dòng)自如，視物正常。

2021 年4 月27 日患者再次因右眼眼瞼水腫，伴視力下降、視物重影復(fù)診。視力，右眼0.6，矯正不提高，左眼1.0。右眼上瞼水腫，無(wú)明顯下垂。雙眼瞳孔等大等圓，約3 mm，對(duì)光反射正常。第一眼位：右眼外下斜位。角膜映光，右注視L/R30°，左注視L/R15°。主視眼，左眼。散瞳復(fù)查眼底未見異常?？紤]患者癥狀與OPN 有關(guān)，予口服甲鈷胺片未見好轉(zhuǎn)，針灸及藥物治療療效欠佳。追溯病史，患者表示于5 月1 日無(wú)意間發(fā)現(xiàn)睪丸腫物，5 月7 日于佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院行睪丸活檢穿刺術(shù)，術(shù)后病理考慮睪丸惡性腫瘤。5月9日復(fù)診，行眼眶電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)示，右側(cè)視神經(jīng)增粗，右側(cè)眼眶脂肪間隙模糊（圖2），考慮癥狀可能與惡性腫瘤累及視神經(jīng)有關(guān)?；颊唠S后于腫瘤?？漆t(yī)院進(jìn)行進(jìn)一步診治，6 月4 日再次復(fù)診，眼科B 超示視神經(jīng)結(jié)構(gòu)不清晰，眶脂體回聲不均（圖1B）。至此患者OPN與視力下降的原因得以查明。

圖1 患者呂某兩次眼B超對(duì)比

圖2 患者呂某眼眶CT（2021年5月9日）

患者自發(fā)現(xiàn)睪丸腫物起，間斷診治于眼科以及腫瘤科，5 月18 日于佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院行左側(cè)睪丸、附睪及精索切除術(shù)。組織病理學(xué)示：（精索）結(jié)合免疫組織化學(xué)結(jié)果符合彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（非生發(fā)中心起源），因腫瘤大部分位于血管內(nèi)，考慮特殊類型血管內(nèi)大B 細(xì)胞淋巴瘤（圖3）。2021年6 月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理會(huì)診示：睪丸血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤，部分浸潤(rùn)至血管外，非生發(fā)中心來(lái)源。2021 年6 月1 日行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography，PET/CT）示：左側(cè)睪丸淋巴瘤切除術(shù)后，右側(cè)視神經(jīng)、多發(fā)脊神經(jīng)根受累（圖4）。此外，腋神經(jīng)、肝、胰腺、腹腔、生殖器多處累及。6月17日患者于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院住院治療，入院診斷：（1）非霍奇金淋巴瘤IV 期（彌漫大B 細(xì)胞瘤，侵及右側(cè)視神經(jīng)、多發(fā)脊神經(jīng)根侵及左腋窩）；（2）左側(cè)睪丸切除術(shù)后。入院后查骨髓活檢，其內(nèi)見異形淋巴細(xì)胞呈彌漫型浸潤(rùn)，符合B淋巴細(xì)胞累及骨髓。血淀粉酶：215 IU/L，尿淀粉酶：1597 IU/L。治療方案定為R0-CCOP.方案化療6～8 周期。隨后患者規(guī)律化療，一般情況良好。

圖3 患者呂某精索組織病理學(xué)切片（HE染色）

圖4 患者呂某PET/CT圖（2021年6月1日）

2 討論

2.1 ONP的病因及診斷

ONP 是由于多種原因?qū)е碌?，以上瞼下垂、眼球運(yùn)動(dòng)功能受限伴或不伴有瞳孔功能受損為主要表現(xiàn)的一類疾病[2]。動(dòng)眼神經(jīng)屬運(yùn)動(dòng)型神經(jīng)，根據(jù)其走行，自眶上裂處可分為上下兩支。上支較為細(xì)小，支配上直肌及上瞼提肌，下支支配下、內(nèi)直肌及下斜肌。典型的完全性O(shè)NP 臨床表現(xiàn)為上瞼下垂，眼球向上、內(nèi)、下運(yùn)動(dòng)受限，瞳孔對(duì)光反射遲鈍或消失，伴有復(fù)視。當(dāng)分支麻痹時(shí)，可只出現(xiàn)分支支配肌肉的運(yùn)動(dòng)障礙，從而表現(xiàn)為不完全性O(shè)NP。不完全性O(shè)NP 存在“瞳孔豁免”現(xiàn)象，即只出現(xiàn)病變神經(jīng)所支配的眼肌不同程度的受累，瞳孔括約肌及睫狀肌不受影響。如本例患者主要為動(dòng)眼神經(jīng)下支麻痹，故不伴有上瞼下垂。了解動(dòng)眼神經(jīng)的解剖可以精確定位病變部位，從而推斷病因指導(dǎo)治療。

ONP 的病因十分復(fù)雜多樣，各種原因?qū)е碌膲浩然驌p傷均可引起ONP，其中包括腦卒中、良性或惡性腫瘤等較為嚴(yán)重的病因。針對(duì)病因的治療是ONP 的重要治療手段，因此，在ONP 的診斷中，病因診斷十分重要。單純性O(shè)NP 最常見的發(fā)病原因是糖尿病[3]。此外，一些研究[4-5]表明外傷與顱內(nèi)占位病變也是ONP 十分重要的病因。張馨等[4]對(duì)187 例ONP 患者的病因研究中顯示，排名第1 的病因是外傷，占總病例的1/3 左右，排名第2 的病因?yàn)楹＞d竇及顱內(nèi)的占位病變，國(guó)外研究也得出了類似的結(jié)論[5]。值得一提的是，由腫瘤引發(fā)的ONP 多是由眼周或顱內(nèi)腫瘤占位導(dǎo)致的，由其他系統(tǒng)腫瘤波及引發(fā)的ONP 較為罕見。ONP 的病因診斷通常需要詳細(xì)的輔助檢查及多學(xué)科思維的共同參與，這對(duì)眼科醫(yī)師來(lái)說是一項(xiàng)不小的挑戰(zhàn)。

2.2 NHL引起ONP及其他眼部癥狀的機(jī)制

NHL 是一種累及全身多個(gè)器官，臨床表現(xiàn)多樣的惡性腫瘤。NHL 常以實(shí)體瘤形式生長(zhǎng)，以無(wú)痛性進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大為特征，可伴有發(fā)熱、消瘦等全身癥狀，具體臨床癥狀可因受累部位不同而表現(xiàn)不同[6]。本病例中患者所患的睪丸淋巴瘤較為罕見，約占所有NHL 的1%～2%[7]。NHL 雖然發(fā)病率逐年上升，但由于其表現(xiàn)的多樣性，診斷具有一定困難性，其診斷依然主要依靠影像診斷和病理活檢。

NHL 的眼部癥狀多由原發(fā)性眼眶及眼內(nèi)淋巴瘤，其他部位NHL的轉(zhuǎn)移以及相鄰位置NHL的波及造成。NHL 的主要病理機(jī)制可分為壓迫和炎癥。當(dāng)壓迫及炎癥波及動(dòng)眼神經(jīng)時(shí)，就可出現(xiàn)ONP 的癥狀。除原發(fā)性眼眶及眼內(nèi)淋巴瘤等發(fā)生在動(dòng)眼神經(jīng)附近的淋巴瘤以外，類似于本例患者的以眼部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的NHL 較為罕見。NHL 作為一種臨床表現(xiàn)復(fù)雜的惡性腫瘤，對(duì)于眼科醫(yī)生來(lái)說了解其可能波及眼部的類型及可能的眼科臨床表現(xiàn)，明確何時(shí)懷疑、何時(shí)診斷、何時(shí)轉(zhuǎn)診才能夠?yàn)榛颊郀?zhēng)取治療時(shí)間。

原發(fā)性眼眶淋巴瘤并不常見，約占所有NHL 的1%[8]。其主要癥狀有眼球突出、眼球活動(dòng)受限、復(fù)視、上瞼下垂及視力下降等。當(dāng)腫瘤壓迫動(dòng)眼神經(jīng)時(shí)常表現(xiàn)為ONP 的典型癥狀。眼內(nèi)淋巴瘤(intraocular lymphoma，IOL) 是一種罕見的眼科惡性腫瘤，由原發(fā)于眼內(nèi)的淋巴瘤和由其他系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)的淋巴瘤組成。IOL 通常分為3 種不同的類型：原發(fā)性玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤、原發(fā)性葡萄膜淋巴瘤和繼發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤[9]。IOL診斷十分困難，主要表現(xiàn)為腫瘤發(fā)生部位累及引起的眼部癥狀。原發(fā)性玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤主要表現(xiàn)為玻璃體炎、脈絡(luò)膜炎及血管炎[10]。葡萄膜淋巴瘤臨床上常表現(xiàn)為葡萄膜炎的癥狀，并且皮質(zhì)類固醇激素的治療對(duì)其有效[11]。繼發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤和相鄰位置淋巴瘤波及眼部的報(bào)道較少，常出現(xiàn)在血流豐富的位置，如葡萄膜及視網(wǎng)膜等[12]。

全身淋巴瘤診斷后約在5 年左右累及視網(wǎng)膜，產(chǎn)生明顯的眼部病變，因此眼轉(zhuǎn)移淋巴瘤的診斷要點(diǎn)主要是淋巴瘤的臨床病史[13]。以眼部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的轉(zhuǎn)移性淋巴瘤較為少見，已報(bào)道的有突眼癥[14]、ONP、視神經(jīng)炎[15]等，其中部分病例與本例病例相似，先出現(xiàn)眼部癥狀，治療效果不理想后進(jìn)行全身檢查才得以確診全身其他系統(tǒng)的淋巴瘤，這部分病例主要以頭面部淋巴瘤為主。此外，還應(yīng)該警惕的是顱內(nèi)淋巴瘤壓迫所導(dǎo)致的ONP，這在ONP 的病因中占有很大一部分比例[16]。

此外，副腫瘤綜合征引起的ONP 也應(yīng)當(dāng)與淋巴瘤眼轉(zhuǎn)移相鑒別。副腫瘤綜合征是指腫瘤除直接引起臨床表現(xiàn)以外，還對(duì)機(jī)體產(chǎn)生了間接效應(yīng)[17]。楊健筌等[18]報(bào)道了1 例以O(shè)NP 為首發(fā)表現(xiàn)的肺腺癌，該例患者與本例患者初診時(shí)情況相似，由于其影像檢查結(jié)果為陰性，作者將其癥狀歸因?yàn)楦蹦[瘤綜合征。本例患者初診時(shí)雖無(wú)陽(yáng)性影像指征，但隨著疾病發(fā)展，復(fù)查PET-CT 有視神經(jīng)累及，眼眶脂肪間隙模糊等征象，可排除副腫瘤綜合征，考慮腫瘤轉(zhuǎn)移所致。

2.3 懷疑時(shí)機(jī)及治療方式

NHL 的發(fā)病率正在逐年上升，但因其癥狀隱蔽，診斷依賴于影像檢查，所以確診較為困難。ONP的診斷依賴于典型的癥狀，在了解動(dòng)眼神經(jīng)解剖的基礎(chǔ)上，其定位和診斷并不困難。但ONP 的病因多種多樣，外傷、糖尿病、腫瘤等都可引起ONP。盡管以O(shè)NP 及其他眼部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的NHL 十分罕見，但這種情況仍然值得眼科醫(yī)生了解并警惕。

波及眼部的NHL 的治療是多學(xué)科協(xié)助的，可采用的治療方法包括眼內(nèi)化療（甲氨蝶呤或雷珠單抗注射液）、原發(fā)部位的放療及全身化療[19]?；煼桨父鶕?jù)病理分型具有非常大的不同?？偠灾鞔_診斷是波及眼部的NHL的最大挑戰(zhàn)。

本例病例的特點(diǎn)為不明原因的ONP、影像檢查正常、治療效果不理想。當(dāng)出現(xiàn)類似本例患者的不明原因的ONP 或其他反復(fù)治療效果不理想的眼部癥狀時(shí)，眼科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)警惕是否存在淋巴瘤的可能性，及時(shí)懷疑，進(jìn)行相應(yīng)的輔助檢查，并邀請(qǐng)?？茣?huì)診，為患者爭(zhēng)取最大的治療機(jī)會(huì)。