文／本刊記者 羅朝淑 通訊員 劉 闖

我國是人口大國，出生缺陷患兒絕對數(shù)量多。據(jù)統(tǒng)計，近年來每年出生缺陷病患兒高達20多萬例。

如何做到早診斷、早發(fā)現(xiàn)，防出生缺陷于未然？中國優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會副會長、中國科學(xué)院院士黃荷鳳在接受科普時報記者采訪時指出，隨著二胎和三胎政策的放開，我國平均生育年齡不斷提高，高齡產(chǎn)婦的比例越來越大。而高母齡是染色體非整倍體的絕對危險因素，夫婦高齡尤其是高父齡是新發(fā)突變單基因病的絕對危險因素，因此，高齡孕婦更需篩查新發(fā)突變單基因遺傳病。

每年新發(fā)突變單基因顯性遺傳病患兒可能超過3.7萬人

遺傳和變異都是自然界的普遍現(xiàn)象，是繁衍和進化的基礎(chǔ)，因此人類子代出現(xiàn)新發(fā)突變也是一個普遍現(xiàn)象。2017年，《自然》的一篇論文發(fā)現(xiàn)，任何子代都存在平均70.3個新發(fā)突變基因；子代新發(fā)突變與父母年齡成正相關(guān)，父親每增加1歲，孩子增加1.51個新發(fā)突變基因；母親每增加1歲，孩子增加0.37個新發(fā)突變基因。

“當前，隨著三胎政策的放開，我國35歲及以上的高齡孕婦占比達到了20%-30%，通常其丈夫年齡更大，因而新發(fā)突變導(dǎo)致的出生缺陷防控形勢更加嚴峻?！秉S荷鳳介紹，新發(fā)突變發(fā)生在特定的致病或疑似致病基因位點，就可能導(dǎo)致疾病發(fā)生。這類基因新發(fā)突變，是絕大多數(shù)單基因顯性遺傳病的發(fā)病原因。

據(jù)估算，新發(fā)突變導(dǎo)致的單基因顯性遺傳病的人群發(fā)病率約為1/270，是唐氏綜合征的3倍。按照我國一年1000萬新生兒分娩量計算，每年新發(fā)突變引起的單基因顯性遺傳病患兒可能超過3.7萬人。

黃荷鳳透露：“現(xiàn)實生活中，由于缺乏相應(yīng)的技術(shù)，我國對新發(fā)突變的單基因顯性遺傳病，還沒有形成較為完善的出生缺陷防控體系。雖然對于單基因隱性遺傳病，如地中海貧血、遺傳性耳聾、苯丙酮尿癥等攜帶率高的疾病，也有了擴展性攜帶者篩查等較為行之有效的防控措施，但對于新發(fā)突變占主要類型的顯性單基因遺傳病防控相對薄弱。”

因此，黃荷鳳認為，新發(fā)突變的單基因遺傳病是我國新時期出生缺陷防控工作的關(guān)鍵，是預(yù)防出生缺陷的重中之重。

新發(fā)突變單基因顯性遺傳病缺乏有效篩查技術(shù)手段

“由于是新發(fā)突變，胎兒的父母表型正常、血液檢測基因型也正常，一級預(yù)防無能為力。而且這類疾病常常沒有家族遺傳史、多表現(xiàn)為散發(fā)突發(fā)，有不良孕產(chǎn)史才被發(fā)現(xiàn)，所以這種被動防御帶有亡羊補牢的性質(zhì)?！秉S荷鳳認為，針對新發(fā)突變的單基因遺傳病的出生缺陷防控，更需要主動出擊，最高效的手段就是產(chǎn)前基因篩查。

但現(xiàn)有技術(shù)條件下，對新發(fā)突變?yōu)橹鞯膯位蝻@性遺傳病的產(chǎn)前篩查較為困難。黃荷鳳解釋，一是單基因遺傳病種類多達8000種，單個疾病發(fā)病率不高，究竟需要篩查哪些突變不明確。

“發(fā)病率高、后果嚴重、基因和疾病關(guān)系明確等是篩選疾病的基本原則?！秉S荷鳳認為，篩查約100種常見、高發(fā)的單基因顯性遺傳病，綜合發(fā)病率能達到所有顯性單基因病的50%-70%，可能最適宜當前的臨床應(yīng)用。

二是缺乏有效的篩查技術(shù)手段。血清學(xué)篩查不能用于單基因病檢測，影像學(xué)檢查也只能解決一小部分問題。

“目前，基因篩查技術(shù)是防控新發(fā)突變單基因遺傳病的重要武器。”黃荷鳳認為，近年來，染色體異常的無創(chuàng)產(chǎn)前篩查已經(jīng)在臨床得到廣泛的應(yīng)用，無創(chuàng)產(chǎn)前單基因病篩查也必將得到大規(guī)模應(yīng)用。隨著測序技術(shù)的進步和價格下滑、高度自動化解讀能力完備和遺傳咨詢水平的提高，將來無創(chuàng)全外顯子測序技術(shù)也可用于新發(fā)突變單基因病的產(chǎn)前檢測。

無創(chuàng)產(chǎn)前單基因病篩查助力孕育健康寶寶

“產(chǎn)前是阻斷新發(fā)突變單基因病的唯一時間窗口?！秉S荷鳳強調(diào)。她認為，產(chǎn)前篩查可以分為兩類，針對新發(fā)突變可以導(dǎo)致胎兒結(jié)構(gòu)異常的單基因病，孕中晚期影像學(xué)常能發(fā)現(xiàn)?！皩@類新發(fā)突變，應(yīng)該考慮將篩查時間窗口前移，在孕12—16周甚至更早就可以進行無創(chuàng)產(chǎn)前篩查，為產(chǎn)前診斷和臨床決策留出充足時間?！秉S荷鳳說。

但還有很多新發(fā)突變單基因病在孕期常常沒有明顯的超聲異常指征，現(xiàn)有產(chǎn)前影像學(xué)、生物化學(xué)產(chǎn)前篩查手段對這類疾病不能準確地檢出。針對這類新發(fā)突變單基因病，可以在孕早期進行基因篩查?；蚝Y查陽性的孕婦要及時行羊水穿刺進行一代測序，一旦確診需要進行遺傳咨詢后再做臨床決策。

“加強對胎兒單基因顯性遺傳病的產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷，可以較好地預(yù)防此類出生缺陷的發(fā)生?！秉S荷鳳說。