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        生物制劑在風(fēng)濕免疫病中的治療藥物監(jiān)測進(jìn)展Δ

        2022-12-19 02:23:42熊曉夫田雪珂秦智瑩張曉堅(jiān)
        關(guān)鍵詞:研究

        熊曉夫,田雪珂,秦智瑩,楊 晶,張曉堅(jiān)#

        (1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,鄭州450052; 2.河南省精準(zhǔn)臨床藥學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,鄭州 450052; 3.河南省精準(zhǔn)臨床藥學(xué)應(yīng)用與轉(zhuǎn)化工程研究中心,鄭州 450052)

        生物制劑已成為多種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病核心治療藥物,包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、銀屑病(psoriasis,Pso)、強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)和炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)等。生物制劑常表現(xiàn)出非線性藥動(dòng)學(xué)特征,且血藥濃度在個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間呈較高的變異,主要由于抗原負(fù)荷的變化(與疾病活動(dòng)有關(guān))和抗藥抗體(anti-drug antibodies,ADAs)的存在,也與聯(lián)合用藥、體重和血清白蛋白水平相關(guān)[1-2]。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)變異大可能是風(fēng)濕免疫病患者對生物療法的反應(yīng)存在差異的主要原因之一[3]。治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)已成為優(yōu)化生物治療的有用工具,特別是國內(nèi)外均發(fā)布了針對生物制劑在IBD中開展TDM的指南和專家共識(shí)[4-5]。但TDM和免疫原性檢測尚未被廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕免疫病的常規(guī)臨床實(shí)踐,且缺少指導(dǎo)性文件。本文對近10年來風(fēng)濕免疫病治療領(lǐng)域生物制劑開展TDM的研究進(jìn)行分析和總結(jié),為該類藥物的個(gè)體化用藥提供理論依據(jù)。

        1 國內(nèi)風(fēng)濕免疫病治療領(lǐng)域生物制劑的現(xiàn)狀

        國內(nèi)外的指南對于一線方案控制不佳、不耐受或者復(fù)發(fā)的患者,推薦單用生物制劑或聯(lián)合使用改善病情的抗風(fēng)濕藥(diseases modifying antirheumatic drugs,DMARDs)。生物制劑DMARD近年來發(fā)展迅速,截至2022年7月,國內(nèi)批準(zhǔn)用于治療風(fēng)濕免疫病的生物制劑包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑、白細(xì)胞介素(IL)拮抗劑、T細(xì)胞共刺激信號(hào)調(diào)節(jié)劑和作用于B細(xì)胞表面分子抑制劑(數(shù)據(jù)來源:https://www.nmpa.gov.cn/),見表1。同時(shí),在風(fēng)濕免疫病[RA、Pso、AS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)]中處于臨床試驗(yàn)階段的研究共有181項(xiàng), 大部分研究處于Ⅰ期臨床階段(83項(xiàng),占45.86%)和Ⅲ期臨床階段(66項(xiàng),占36.46%)。RA適應(yīng)證的臨床研究最多,共75個(gè),適應(yīng)證為Pso、AS和SLE的研究分別有64、35和26項(xiàng)。按照針對的作用靶點(diǎn)分類排序,居前3位的靶點(diǎn)為TNF-α、IL-17A和B淋巴細(xì)胞活化因子/B淋巴細(xì)胞刺激因子(BlyS),分別有51、31和15項(xiàng)研究,其余居前列的作用靶點(diǎn)還包括IL-6RA、IL-6RB、APRIL、IL-12、CD80、IL-23p19和IL-12B(數(shù)據(jù)來源:http://www.chinadrugtrials.org.cn/)。

        表1 國內(nèi)上市的風(fēng)濕免疫病治療領(lǐng)域生物制劑Tab 1 Domestic listed biologic agents in the field of rheumatic and immunological diseases

        2 常用生物制劑的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

        生物制劑作為一類極性較大的大分子蛋白質(zhì)藥物,相對分子質(zhì)量高達(dá)15 kDa,不易透過生物膜[6]。生物制劑的口服生物利用度極低,通常采用靜脈注射、肌內(nèi)注射或皮下給藥,其中靜脈注射是最常見的給藥方式,無吸收過程,可快速發(fā)揮作用。肌內(nèi)注射或皮下給藥則吸收過程緩慢,達(dá)峰時(shí)間為1~8 d,生物利用度一般為50%~100%。生物制劑通常分布容積較小,局限分布于血管和組織間質(zhì)空間,在腎臟分布較多,其次為肝臟、脾臟,腦中分布最少。該類藥物主要通過蛋白水解酶分解代謝為較小的肽和氨基酸,以能源物質(zhì)或蛋白質(zhì)合成原料的形式被消除,很少經(jīng)腎臟排泄,其半衰期較長,達(dá)數(shù)十日。風(fēng)濕免疫病中常用生物制劑的藥學(xué)特點(diǎn)見表2。

        表2 風(fēng)濕免疫病中常用生物制劑的藥學(xué)特點(diǎn)Tab 2 Pharmaceutical characteristics of biologic agents that commonly applied for rheumatic and immunological diseases

        3 生物制劑開展TDM的常用生物分析方法

        因生物制劑特殊的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),其生物分析方法相對復(fù)雜[7]。目前,已有多種分析技術(shù)被開發(fā)用于生物制劑的定量分析,如酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)、放射免疫分析、電化學(xué)發(fā)光免疫測定、均相遷移率變動(dòng)分析(HMSA)和液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜方法(LC-MS/MS)等[8]。其中ELISA技術(shù)以其高靈敏、高通量的優(yōu)勢,成為目前最常用的方法,也是用于支持藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的治療性蛋白質(zhì)定量的“金標(biāo)準(zhǔn)”[6,9]。近年來,生物制劑定性定量分析的LC-MS/MS法被開發(fā)出來,因具有高特異性、高準(zhǔn)確度及可以實(shí)現(xiàn)多種分析物同時(shí)定量的優(yōu)勢,其逐漸成為免疫分析方法的補(bǔ)充或某些情況下的替代技術(shù)[10]。

        大多數(shù)測定方法性能的研究結(jié)果顯示,藥物濃度和ADAs滴度之間存在良好的相關(guān)性[11]。但因生物制劑的復(fù)雜性,以及ADAs的存在等,均使得體內(nèi)生物制劑的定量檢測變得更難[12]。例如,ELISA法可能容易受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)的干擾,特異性欠佳[7];LC-MS/MS法可能較難同時(shí)實(shí)現(xiàn)較好的靈敏度和重現(xiàn)性[13]。Iwamoto等[14]比較了LC-MS/MS、ELISA和微流控免疫分析三種方法檢測非小細(xì)胞肺癌患者254份血漿中的貝伐珠單抗含量的差異,結(jié)果表明,三種技術(shù)幾乎具有相同的相關(guān)性,并且LC-MS/MS和微流控免疫分析方法可能比ELISA法更精確。Gibson等[15]提出,ELISA法可能會(huì)受ADAs存在的極大影響,而在HMSA法中卻未出現(xiàn);將不同的已上市試劑盒和實(shí)驗(yàn)室自建方法進(jìn)行性能比較,雖然顯示藥物濃度水平的相關(guān)性很好,但已觀察到藥物濃度的絕對值差異(英夫利昔單抗高達(dá)2.09 μg/mL)。如果針對特定閾值或濃度范圍時(shí),不同分析方法檢測的絕對濃度差異也可能會(huì)對生物制劑的臨床實(shí)踐產(chǎn)生影響。生物制劑的主要生物分析方法比較見表3。

        表3 生物制劑的主要生物分析方法比較Tab 3 Comparison of main bioanalytical methods for biologic agents

        4 生物制劑開展TDM的臨床研究

        目前,在風(fēng)濕免疫病領(lǐng)域?qū)ι镏苿〥MARDs開展的TDM研究主要分為2種類型:一種為血藥濃度與抗體水平之間的相關(guān)性研究,另一種為血藥濃度或抗體與療效或預(yù)后之間的研究,其中僅2項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn),見表2。由于TNF-α抑制劑上市較早,所以開展的TDM研究較多。大部分的數(shù)據(jù)表明,生物制劑濃度與藥物的治療效果呈正相關(guān),而ADAs的出現(xiàn)往往預(yù)示著療效較差或者治療失敗。多項(xiàng)研究結(jié)果支持阿達(dá)木單抗的谷濃度維持在5~8 μg/mL時(shí),可以達(dá)到較好的治療效果。英夫利昔單抗最佳谷濃度范圍波動(dòng)較大(0.2~7 μg/mL),谷濃度較低時(shí),提示預(yù)后不良,ADAs形成或治療失敗。生物制劑臨床研究中的量效關(guān)系匯總見表4。

        表4 生物制劑臨床研究中的量效關(guān)系匯總Tab 4 Summarize of dose-effective relationship in clinical studies of biologic agents

        5 小結(jié)與展望

        目前,大多數(shù)生物制劑濃度與較好的治療效果之間存在正相關(guān)關(guān)系,在接受生物制劑治療的風(fēng)濕免疫性疾病患者中,與經(jīng)驗(yàn)性給藥或者反應(yīng)性TDM相比,以達(dá)到閾值藥物濃度為目的的主動(dòng)性TDM更能使患者獲益[33]。但在實(shí)際臨床應(yīng)用中,生物制劑TDM仍存在一些局限和問題:首先,大部分研究采用穩(wěn)態(tài)谷濃度作為監(jiān)測指標(biāo),但是監(jiān)測時(shí)間不一致,甚至前后相隔42周,可能會(huì)影響終點(diǎn)事件的判斷[23-24];其次,生物制劑TDM的分析技術(shù)仍存在諸多挑戰(zhàn),需要建立準(zhǔn)確、可重復(fù)、適宜常規(guī)監(jiān)測的分析方法,以促進(jìn)基于TDM的生物制劑的臨床實(shí)踐;最后,因疾病類型不同和療效判別的差異,造成目標(biāo)濃度范圍不一致[34]。因此,仍需要大樣本量的前瞻性研究挖掘有效的生物制劑TDM靶標(biāo)值并驗(yàn)證。

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