周文斌，張 前，楊路路，王勁松，黃文斌，趙建華

例1，男性，78歲，因上腹部不適及咳嗽咳痰入院。胃鏡檢查見(jiàn)胃角潰瘍，病理示中分化管狀腺癌，行遠(yuǎn)端胃切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃+殘胃-空腸畢Ⅱ氏結(jié)腸前吻合術(shù)。實(shí)驗(yàn)室檢查示：血清鈣和磷酸鹽均未見(jiàn)異常?；颊咭话銧顩r良好，術(shù)后隨訪29個(gè)月，未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。例2，男性，69歲，因上腹部不適2個(gè)月余入院。胃鏡示：賁門胃體潰瘍，病理示：中低分化腺癌，遂行全胃切除+空腸-試管Roux-en-Y吻合術(shù)。實(shí)驗(yàn)室檢查示：血清鈣和磷酸鹽未見(jiàn)異常。患者一般狀況良好，術(shù)后隨訪30個(gè)月，未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

病理檢查眼觀：例1，遠(yuǎn)端胃切除標(biāo)本1個(gè)，胃竇小彎側(cè)見(jiàn)一隆起型腫物，大小4 cm×3 cm，中央稍凹陷，腫物切面灰白色，質(zhì)地中等，腫瘤組織侵及胃壁全層。例2，全胃切除標(biāo)本1個(gè)，胃體小彎側(cè)有一大小3 cm×2 cm潰瘍，潰瘍深0.8 cm，潰瘍切面灰白色，質(zhì)地中等，累及胃壁全層。鏡檢：2例組織學(xué)形態(tài)基本相同，均表現(xiàn)為腫瘤由大小不一、形態(tài)不一致的管狀腺體組成，并侵及胃壁漿膜下層。腺上皮呈柱狀，細(xì)胞核為桿狀，核質(zhì)比高，細(xì)胞異型明顯，核分裂象多見(jiàn)。2例腫瘤最顯著的特征為腫瘤區(qū)域內(nèi)可見(jiàn)廣泛的砂礫體形成，砂礫體呈嗜堿性，圓形到橢圓形，中央有分層，邊緣不規(guī)則，局限于腺腔中，間質(zhì)中未見(jiàn)(圖1～4)。腫瘤周圍胃黏膜未見(jiàn)砂礫體(圖5)。脈管內(nèi)未見(jiàn)癌栓，例2神經(jīng)周圍見(jiàn)癌組織侵及。免疫表型：2例CDX2、CD10、MUC2、MLH1、MSH2、MSH6(圖6)和PMS2均呈(+)，MUC6、MUC5AC、HER-2、CgA、Syn均陰性，2例Ki-67增殖指數(shù)分別為20%和25%。

圖1 例1，腫瘤主要由分化好的管狀腺體組成，腺腔內(nèi)可見(jiàn)砂礫體 圖2 管狀腺腔內(nèi)見(jiàn)砂礫體型鈣化，間質(zhì)未見(jiàn)砂礫體 圖3 例2，中分化腺癌浸潤(rùn)肌層，腺腔內(nèi)可見(jiàn)大量砂礫體 圖4 高倍顯示腺腔內(nèi)鈣化呈同心圓或?qū)訝钆帕?圖5 腫瘤周圍胃黏膜為慢性萎縮性胃炎伴腸化，未見(jiàn)砂礫體 圖6 腫瘤細(xì)胞呈MSH6(+)，EnVision兩步法

病理診斷：(胃竇、胃體)中～高分化管狀腺癌伴砂礫體型鈣化形成，癌組織侵及胃壁漿膜下層，脈管內(nèi)未見(jiàn)癌栓，例1神經(jīng)周圍無(wú)癌組織累及，例2神經(jīng)周圍見(jiàn)癌組織累及，淋巴結(jié)均未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移(分別為0/19和0/21)。

討論腫瘤性鈣化并不少見(jiàn)，主要以營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化發(fā)生于壞死和出血區(qū)域內(nèi)，或以砂礫體形式存在于某些腫瘤中，如甲狀腺乳頭狀癌、卵巢漿液性癌、腦膜瘤、十二指腸類癌等[1-4]。胃癌發(fā)生鈣化較少見(jiàn)，約占外科手術(shù)切除標(biāo)本的0.5%，占尸檢病例的4.4%～10.2%，大多為黏液腺癌，表現(xiàn)為黏液池內(nèi)彌漫或斑片狀鈣化[5-6]。胃腺癌伴砂粒體型鈣化非常少見(jiàn)，由Fukuda等于1922年首次報(bào)道，截至目前外文文獻(xiàn)報(bào)道10例[5-11]，而中文文獻(xiàn)尚未見(jiàn)報(bào)道。

伴砂礫體型鈣化的胃腺癌發(fā)病年齡45～82歲，平均60.2歲。男性明顯多于女性(7 ∶3)，腫瘤主要位于胃竇和幽門，其次為賁門或胃食管交界處[5-11]。臨床表現(xiàn)主要為食欲減退、體重減輕和上腹部疼痛等，與普通型胃腺癌無(wú)明顯區(qū)別。雖然可以通過(guò)腹部X線平片、鋇劑檢查、CT掃描和普通超聲檢查發(fā)現(xiàn)胃癌內(nèi)鈣化，尤其是彌漫性鈣化，但由于砂礫體體積小，這些普通檢測(cè)方法常難以檢出，需行內(nèi)窺鏡超聲檢查等先進(jìn)技術(shù)檢出。

大體上，伴砂礫體型鈣化的胃腺癌以潰瘍蕈傘型多見(jiàn)，其次為潰瘍或蕈傘型，腫瘤體積較大，最大徑4.5～7.0 cm，平均6.0 cm。組織學(xué)上，伴砂礫體型鈣化的胃腺癌均為管狀或乳頭狀腺癌，高～中分化，Lauren分型為腸型腺癌。組織學(xué)特征除了腫瘤組織內(nèi)廣泛分布的砂礫體外，其他組織學(xué)形態(tài)與普通型胃癌無(wú)明顯區(qū)別。砂礫體大多數(shù)分布于腺腔內(nèi)，僅3例間質(zhì)內(nèi)也查見(jiàn)砂礫體，而周圍非腫瘤性胃黏膜內(nèi)未見(jiàn)砂礫體。2例淋巴結(jié)內(nèi)可見(jiàn)砂礫體。本組2例砂礫體鈣化均位于腺腔內(nèi)，組織學(xué)類型為中～高分化管狀腺癌，免疫組化表達(dá)CD10、MUC2和CDX2等腸型標(biāo)記，形態(tài)學(xué)及免疫表型均支持腸型腺癌。本組2例HER-2均陰性，而錯(cuò)配修復(fù)蛋白檢測(cè)為微衛(wèi)星穩(wěn)定型，盡管病例數(shù)少，但和普通型胃腺癌表現(xiàn)出明顯的差異。

關(guān)于胃腺癌鈣化的機(jī)制目前尚不清楚。Murayama等[8]報(bào)道的病例中組織學(xué)上腫瘤內(nèi)可見(jiàn)到小群嗜銀細(xì)胞，超微結(jié)構(gòu)顯示腫瘤細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)圓形神經(jīng)分泌型顆粒，腫瘤組織內(nèi)PTH水平高，他們認(rèn)為內(nèi)分泌活性與砂礫體性鈣化之間存在密切關(guān)系。本組2例組織學(xué)均未見(jiàn)明確的嗜銀細(xì)胞存在，免疫組化也未見(jiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記表達(dá)。也有研究認(rèn)為是胃缺血壞死繼發(fā)的血液供應(yīng)不足導(dǎo)致細(xì)胞呼吸和二氧化碳生成減少，造成病變區(qū)域相對(duì)堿性，而鈣鹽因幾乎不溶于堿性溶液，隨后鈣鹽沉淀形成鈣化。但有研究認(rèn)為砂礫體可能是來(lái)自于腺腔內(nèi)壞死或變性的腫瘤細(xì)胞形成的晶體灶[10]。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)是從脫鈣的骨基質(zhì)中克隆的一種軟骨和骨誘導(dǎo)因子，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族的一員。Hatakeyama等[12]研究顯示BMP存在于非骨組織內(nèi)，并誘導(dǎo)含豐富軟骨的骨組織形成。Bai等[1]發(fā)現(xiàn)BMP-1在有砂礫體的甲狀腺乳頭狀癌組織中表達(dá)增加；Kawahara等[6]也發(fā)現(xiàn)BMP-2、4和6在伴砂礫體型鈣化的胃腺癌中表達(dá)，這些研究結(jié)果提示BMP可能在砂礫體形成中發(fā)揮作用。Hirota等[13]報(bào)道巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的骨橋蛋白在乳腺癌的鈣化灶包括砂礫體的發(fā)生中具有重要作用。Kawahara等[6]發(fā)現(xiàn)腫瘤性腺體內(nèi)的大多數(shù)砂礫體和巨噬細(xì)胞表達(dá)骨橋蛋白，因此，他們認(rèn)為骨橋蛋白可能是砂礫體形成的重要因素。

有研究發(fā)現(xiàn)具有彌漫型鈣化的胃黏液腺癌患者的發(fā)病年齡相對(duì)較輕，比無(wú)鈣化的胃黏液腺癌患者預(yù)后好。然而，伴砂礫體型鈣化的胃腺癌患者預(yù)后是否優(yōu)于無(wú)砂礫體型鈣化的胃腺癌由于目前報(bào)道的病例數(shù)較少尚不清楚。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤預(yù)后不良的一個(gè)重要臨床病理參數(shù)，文獻(xiàn)報(bào)道的伴砂礫體型鈣化的胃腺癌中僅1例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和1例有肝臟轉(zhuǎn)移，本組2例均無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示伴砂礫體型鈣化的胃腺癌預(yù)后可能好于普通型胃腺癌，但還需要積累更多有隨訪信息的病例才能明確。

總之，伴砂粒體型鈣化的胃腺癌是胃腺癌的一種罕見(jiàn)而有趣的現(xiàn)象，組織學(xué)類型上以分化好的管狀或乳頭狀腺癌為主，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相對(duì)較少。關(guān)于砂礫體型鈣化的臨床病理學(xué)意義目前尚不清楚，需要累積更多有隨訪信息的病例報(bào)道進(jìn)一步明確。