沈愛(ài)琴，凌偉江，魏建國(guó)

患者女性，46歲，因右側(cè)乳腺原位癌行全乳切除術(shù)后2年，復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺結(jié)節(jié)10天，于2019年9月21日入院。乳腺超聲示：右側(cè)乳腺已切除，左側(cè)乳腺增生伴結(jié)節(jié)，內(nèi)上象限見(jiàn)一枚結(jié)節(jié)(4a類)。乳腺鉬靶：左側(cè)乳腺腺體增生及類結(jié)節(jié)樣改變，BI-RADS分級(jí)3級(jí)；左側(cè)乳頭內(nèi)側(cè)可見(jiàn)致密影，考慮為鈣化灶。查體：右側(cè)乳腺缺如，右側(cè)胸壁切口愈合可，胸壁未見(jiàn)明顯結(jié)節(jié)；左側(cè)乳頭無(wú)凹陷，無(wú)溢血、溢液，左側(cè)乳腺可觸及一結(jié)節(jié)。雙側(cè)腋下未觸及明顯腫大淋巴結(jié)?；颊咭蛴杏覀?cè)乳腺癌病史，左側(cè)乳腺結(jié)節(jié)臨床高度警惕惡性?；颊哂?019年9月23日接受左側(cè)乳腺腫塊切除術(shù)，術(shù)中所見(jiàn)：左側(cè)乳腺內(nèi)上象限見(jiàn)一大小2.0 cm×2.0 cm腫塊，左側(cè)腋下未見(jiàn)明顯腫大淋巴結(jié)，術(shù)中冷凍切片病理診斷：(左側(cè))乳腺具有髓樣特征的浸潤(rùn)性癌。

病理檢查眼觀：術(shù)中送檢左側(cè)乳腺組織一塊，大小3.5 cm×3.0 cm×2.5 cm，切面見(jiàn)一大小2.1 cm×2.0 cm×1.5 cm結(jié)節(jié)，灰白色，質(zhì)中，邊界尚清。鏡檢：低倍鏡下腫塊邊界清楚，周邊可見(jiàn)正常乳腺組織(圖1)，瘤細(xì)胞彌漫成片生長(zhǎng)，可見(jiàn)纖維血管性分隔腫瘤細(xì)胞巢(圖2)；未見(jiàn)導(dǎo)管內(nèi)癌及腺管分化；瘤細(xì)胞黏附性較差；高倍鏡下瘤細(xì)胞呈多形性，異型性明顯，核分裂象易見(jiàn)，核仁顯著，可見(jiàn)“大紅”核仁(圖3)。術(shù)后冷凍剩余組織：低倍鏡下邊界略不規(guī)則，部分區(qū)域浸潤(rùn)周邊正常乳腺組織，瘤細(xì)胞彌漫成片，圓形、卵圓形或多邊形，呈上皮樣，可見(jiàn)纖維血管性分隔(圖4)，整體由兩種形態(tài)學(xué)細(xì)胞構(gòu)成，一類瘤細(xì)胞較大，胞質(zhì)透亮；另一類瘤細(xì)胞較小，核偏位，胞質(zhì)紅染伴漿樣分化，異型性顯著，可見(jiàn)腎形或豆芽瓣樣核，缺乏色素沉著(圖5)。免疫表型：CKpan、CK5/6、GATA3、CD20、CD3、CD30、ER、PR、HER-2、AR、CK(34βE12)、CgA、Syn和desmin均陰性，S-100蛋白僅局灶陽(yáng)性，CD56胞膜彌漫陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)為60%?；颊哂?019年2月行鼻腔黑色素瘤切除，現(xiàn)進(jìn)一步加做免疫組化，HMB-45(圖6)、Melan-A、SOX10均彌漫強(qiáng)陽(yáng)性。

圖1 腫塊邊界清楚，周邊可見(jiàn)正常乳腺實(shí)質(zhì) 圖2 瘤細(xì)胞彌漫成片生長(zhǎng)，可見(jiàn)纖維血管性分隔腫瘤細(xì)胞巢，瘤細(xì)胞黏附性較差 圖3 瘤細(xì)胞呈多形性，異型性明顯，核分裂象易見(jiàn)，核仁顯著，可見(jiàn)“大紅”核仁 圖4 瘤細(xì)胞彌漫成片，圓形、卵圓形或多邊形，呈上皮樣，可見(jiàn)纖維血管性分隔 圖5 瘤細(xì)胞整體由兩種形態(tài)學(xué)細(xì)胞構(gòu)成，一種瘤細(xì)胞較大，胞質(zhì)透亮；另一種瘤細(xì)胞較小，核偏位，胞質(zhì)紅染伴漿樣分化，可見(jiàn)腎形或豆芽瓣樣核 圖6 瘤細(xì)胞HMB-45彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，EnVision法

病理診斷：(左側(cè))乳腺轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，結(jié)合病史來(lái)源于鼻腔。

討論轉(zhuǎn)移性/繼發(fā)性乳腺惡性腫瘤臨床罕見(jiàn)，不足乳腺惡性腫瘤的3%。通常來(lái)自對(duì)側(cè)乳腺，很少來(lái)自乳腺外部位。轉(zhuǎn)移至乳腺最常見(jiàn)的乳腺外部位腫瘤包括黑色素瘤、肺和卵巢來(lái)源的腫瘤、淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、胃腸道失黏附性癌等[1-2]。Delair等[1]在85例非乳腺部位惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到乳腺和腋窩中發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤是累及乳腺和(或)腋窩最常見(jiàn)的惡性腫瘤類型，占非乳腺部位腫瘤轉(zhuǎn)移至乳腺惡性腫瘤的30%。周淑玲等[2]發(fā)現(xiàn)黑色素瘤占轉(zhuǎn)移至乳腺惡性腫瘤的14.3%，占非上皮源性腫瘤的50%,其中1例來(lái)源于口腔，3例來(lái)源于皮膚。

文獻(xiàn)報(bào)道乳腺轉(zhuǎn)移性黑色素瘤發(fā)病年齡27～91歲，平均42歲，多發(fā)生于絕經(jīng)前女性。乳腺轉(zhuǎn)移性黑色素瘤最常見(jiàn)的原發(fā)部位是軀干和上肢皮膚，其次為眼、鼻腔或口腔等部位[1-7]。首診和轉(zhuǎn)移的間隔時(shí)間13～180個(gè)月不等，取決于發(fā)現(xiàn)時(shí)的臨床分期。本例患者因鼻腔黑色素瘤術(shù)后7個(gè)月發(fā)生乳腺轉(zhuǎn)移，而患者2年前有對(duì)側(cè)乳腺癌病史，因此臨床醫(yī)師高度懷疑為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，而忽略了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的可能。Bacchi等[5]報(bào)道的20例乳腺轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中僅發(fā)現(xiàn)2例瘤細(xì)胞內(nèi)有黑色素，其余18例均被歸類為無(wú)色素性黑色素瘤。本例在術(shù)中冷凍和常規(guī)切片中均未見(jiàn)黑色素，診斷困難。以乳腺腫瘤為首發(fā)表現(xiàn)的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的診斷更加具有挑戰(zhàn)性[6]。

診斷轉(zhuǎn)移性/繼發(fā)性乳腺惡性腫瘤的鑒別要點(diǎn)：(1)腫塊邊界相對(duì)清楚，缺乏原位癌，有廣泛的脈管內(nèi)瘤栓；(2)無(wú)論間質(zhì)還是上皮，形態(tài)學(xué)上均不具有典型乳腺癌的特點(diǎn)；(3)有與其它部位腫瘤相似的組織形態(tài)學(xué)特征；(4)了解臨床病史是做出正確診斷的關(guān)鍵；(5)必要時(shí)借助免疫組化檢測(cè)協(xié)助診斷。

本例免疫組化標(biāo)記ER、PR和HER-2均陰性，提示三陰型乳腺癌，而三陰型乳腺癌可呈GATA3陰性和SOX10陽(yáng)性，且S-100僅局灶陽(yáng)性，需標(biāo)記上皮性標(biāo)志物和其余黑色素標(biāo)志物。本例CKpan、CK5/6、CK(34βE12)和p63均陰性，可排除三陰型乳腺癌。另外，CD56在大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌或腺泡狀橫紋肌肉瘤中均可陽(yáng)性，且轉(zhuǎn)移性黑色素瘤亦可伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，免疫組化Syn和CD56陽(yáng)性[7]。本例由于形態(tài)學(xué)不典型，患者有鼻腔黑色素瘤病史，進(jìn)一步補(bǔ)充免疫組化標(biāo)記黑色素標(biāo)志物后明確診斷。

黑色素瘤形態(tài)學(xué)易與其他乳腺惡性腫瘤混淆，瘤細(xì)胞內(nèi)存在黑色素或出現(xiàn)“大紅”核仁有重要的參考價(jià)值，但瘤細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)黑色素臨床少見(jiàn)，病理醫(yī)師通常未考慮到該病，特別是術(shù)中冷凍病理切片，常忽略對(duì)其細(xì)胞核的觀察。免疫組化標(biāo)記CK、激素受體、GATA3和HER-2陰性，S-100、SOX10、Melan-A、HMB-45和MITF等黑色素標(biāo)志物陽(yáng)性，有助于黑色素瘤的診斷。本例2年前因右側(cè)乳腺原位癌行右側(cè)全乳單純性切除術(shù)，復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺結(jié)節(jié)10天就診。臨床醫(yī)師在冷凍病理申請(qǐng)單上特別強(qiáng)調(diào)該患者為右側(cè)乳腺癌術(shù)后，左側(cè)考慮癌。事實(shí)上，對(duì)側(cè)乳腺也是原發(fā)癌轉(zhuǎn)移至乳腺最常見(jiàn)的來(lái)源。因此臨床醫(yī)師在術(shù)前檢查時(shí)考慮乳腺癌，在行術(shù)中冷凍病理檢查時(shí)病理醫(yī)師也未考慮到轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的可能。

轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者通常預(yù)后不佳，出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移的患者總生存期為2～12個(gè)月，局限性轉(zhuǎn)移患者的5年存活率也不超過(guò)20%。治療方案包括孤立性轉(zhuǎn)移病灶的手術(shù)切除、放化療、靶向治療和免疫治療等綜合治療。近來(lái)靶向治療和免疫治療在一定程度上能夠延長(zhǎng)患者的生存期。研究表明BRAF抑制劑維莫非尼、曲美替尼、達(dá)拉菲尼，抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4抗體伊匹單抗和程序性死亡因子1抑制劑pembrolizumab能夠提高晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的生存率。局限性轉(zhuǎn)移的患者可以接受轉(zhuǎn)移病灶的手術(shù)切除，緩解病情的同時(shí)，又能提高生存率。本例患者術(shù)后失訪，預(yù)后不詳。

本例在粗針穿刺活檢或術(shù)中冷凍病理診斷時(shí)，應(yīng)高度警惕轉(zhuǎn)移性疾病的存在；詳細(xì)的臨床病史和病理檢查在診斷中起重要作用。