趙建民，谷宛蓉，張彥寧，鄭媛媛，張淑紅，張?jiān)氯?，?麗，陳光勇

自1945年Stewart等[1]報(bào)道發(fā)生于涎腺的一種由黏液細(xì)胞、表皮樣細(xì)胞和中間型細(xì)胞混合形成的腫瘤，并命名為黏液表皮樣腫瘤以來，肺、乳腺、淚腺及甲狀腺等器官相繼有黏液表皮樣癌(mucoepidermoid carcinoma, MEC)的報(bào)道，食管MEC也偶有報(bào)道。本文回顧性分析4例食管MEC的臨床病理學(xué)及免疫表型特征等，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討其診斷、鑒別診斷、組織來源、治療及預(yù)后，旨在提高臨床與病理醫(yī)師對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2011年1月～2020年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院診治的621例食管惡性腫瘤，其中4例確診為MEC，男性3例，女性1例，年齡52～69歲，平均59.5歲。3例表現(xiàn)為進(jìn)行性吞咽困難，體重減輕，1例表現(xiàn)為上腹脹痛、反酸燒心，伴體重減輕(表1)。4例行消化內(nèi)鏡檢查見食管腫物，活檢病理：3例診斷為鱗狀細(xì)胞癌，1例診斷為惡性腫瘤，部分伴腺性分化。4例均行食管癌根治術(shù)+部分胃切除術(shù)。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，分別行HE、免疫組化EnVision兩步法染色及AB-PAS黏液染色?？贵w包括p63、CK5/6、p40、CK7、CD117、Ki-67及S-100，均購自福州邁新公司。具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行，用PBS代替一抗作為空白對(duì)照，用已知陽性組織作為陽性對(duì)照。CK5/6、CK7以細(xì)胞質(zhì)呈棕黃色為陽性，p63、p40以細(xì)胞核呈棕黃色為陽性，CD117以細(xì)胞膜/細(xì)胞質(zhì)呈棕黃色為陽性，S-100以細(xì)胞核或細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)呈棕黃色為陽性。

2 結(jié)果

2.1 眼觀4例均行食管癌根治術(shù)及部分胃切除術(shù)，2例腫物位于食管下段，1例位于食管中下段，1例位于食管中段，腫瘤單發(fā)，最大徑2.2～4.0 cm，切面呈灰白色、實(shí)性，質(zhì)地硬。3例浸潤食管壁全層，1例浸潤至肌層(表1)。

2.2 鏡檢例1、例3腫瘤彌漫浸潤食管全層，部分腫瘤細(xì)胞呈腺樣、囊樣結(jié)構(gòu)，部分呈大小不一的不規(guī)則條索狀、實(shí)性巢片狀結(jié)構(gòu)(圖1A)。腺樣、囊樣結(jié)構(gòu)襯覆兩種上皮，分化成熟的腔緣上皮為富含黏液細(xì)胞，呈柱狀或杯狀，細(xì)胞核位于基底，外層為基底樣細(xì)胞(圖1B)，分化不成熟腔緣上皮為立方形，細(xì)胞核大深染、異型性明顯，部分可見明顯的核仁(圖1C)，條索狀、實(shí)性巢片狀結(jié)構(gòu)內(nèi)部分細(xì)胞較大，多角形，胞質(zhì)豐富，類似鱗狀上皮，局灶可見細(xì)胞間橋及角化珠形成(圖1D)，部分細(xì)胞立方形，較小，胞質(zhì)少，類似基底細(xì)胞。部分條索狀、實(shí)性細(xì)胞巢內(nèi)散在單個(gè)或小簇狀富含黏液細(xì)胞(圖1E)，部分細(xì)胞巢內(nèi)還可見囊腔，其內(nèi)見黏液樣分泌物。例1腫物表面糜爛，未見被覆鱗狀上皮，周邊鱗狀上皮未見上皮內(nèi)瘤變。例3表面可見小灶鱗狀上皮高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。例2腫瘤彌漫浸潤食管全層，腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性、巢片狀排列，腺樣、囊樣結(jié)構(gòu)不明顯，巢內(nèi)散在單個(gè)或小簇狀富含黏液細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞部分呈多角形，細(xì)胞異型性明顯，細(xì)胞質(zhì)豐富透亮(圖1F)，腫物表面糜爛，未見被覆鱗狀上皮，周邊鱗狀上皮未見上皮內(nèi)瘤變。例4腫瘤浸潤肌層，可見鱗狀上皮高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變及鱗狀細(xì)胞癌。例2和例3可見神經(jīng)侵犯及脈管侵犯，可見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌灶大部分為鱗狀細(xì)胞，其內(nèi)散在單個(gè)黏液細(xì)胞。

圖1 食管黏液表皮樣癌組織學(xué)特點(diǎn)：A.腫瘤細(xì)胞呈腺樣、囊樣，不規(guī)則條索狀、實(shí)性巢狀彌漫浸潤；B.分化成熟的黏液細(xì)胞杯狀，細(xì)胞內(nèi)富含黏液，細(xì)胞核小位于基底，呈腺樣、腺泡樣結(jié)構(gòu)；C.分化不成熟的黏液細(xì)胞立方形，細(xì)胞核大、深染，部分可見核仁，呈不規(guī)則腺樣、囊性結(jié)構(gòu)；D.部分區(qū)域腫瘤細(xì)胞可見細(xì)胞間橋和角化珠；E.條索狀、巢狀結(jié)構(gòu)內(nèi)可見單個(gè)散在黏液細(xì)胞，并見不規(guī)則囊腔，囊內(nèi)見嗜酸性或嗜堿性分泌物及黏液；F.例2腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性巢片狀結(jié)構(gòu)，巢內(nèi)部分細(xì)胞胞質(zhì)透亮，細(xì)胞核明顯異型性 圖2 食管黏液表皮樣癌的免疫表型：A.鱗狀上皮及中間型細(xì)胞表達(dá)p63，在圖片右側(cè)的腺樣結(jié)構(gòu)中，基底側(cè)細(xì)胞表達(dá)p63，腔緣細(xì)胞不表達(dá)p63，EnVision兩步法；B.部分鱗狀上皮及中間型細(xì)胞表達(dá)CK7，EnVision兩步法；C.黏液細(xì)胞表達(dá)CK7，EnVision兩步法；D.黏液細(xì)胞AB-PAS染色陽性

2.3 免疫表型鱗狀細(xì)胞和中間型細(xì)胞表達(dá)p63(圖2A)、p40和CK5/6，部分還表達(dá)CK7(圖2B)，黏液細(xì)胞表達(dá)CK7(圖2C)，所有腫瘤細(xì)胞均不表達(dá)CD117和S-100，AB-PAS黏液染色證實(shí)腺腔內(nèi)及部分腫瘤細(xì)胞內(nèi)黏液成分(圖2D)。Ki-67增殖指數(shù)為30%～60%。

2.4 隨訪3例獲得隨訪，1例失訪，1例術(shù)后接受放療和免疫治療，1例術(shù)后接受化療，隨訪12～63個(gè)月，均無疾病相關(guān)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移(表1)。

表1 4例食管黏液表皮樣癌的臨床病理特征

3 討論

MEC是一種主要發(fā)生于涎腺的惡性腫瘤，由黏液細(xì)胞、表皮樣細(xì)胞(鱗狀細(xì)胞)以及中間型細(xì)胞按不同比例混合形成。食管MEC臨床罕見，這種由混合性上皮構(gòu)成的惡性腫瘤曾被稱為腺棘皮瘤[2]，1961年Dodge[3]首次將其命名為MEC。

食管MEC占食管惡性腫瘤的0.04%～2.2%[4-7]，發(fā)病年齡40～92歲，中位年齡62歲，男女比為3.2 ∶1，病變主要位于食管中、下段，約占87.9%[6]。食管MEC臨床表現(xiàn)類似于食管鱗狀細(xì)胞癌，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性吞咽困難、胸骨后疼痛和體重減輕。本組4例患者中男性3例，女性1例，年齡52～69歲，平均年齡59.5歲，3例表現(xiàn)為進(jìn)行性吞咽困難，體重減輕，1例表現(xiàn)為上腹脹痛、反酸燒心，伴體重減輕，其中例3還伴胸骨后疼痛。本組4例約占我院同期手術(shù)切除食管惡性腫瘤的0.6%。

目前，食管MEC的起源尚不清楚。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其起源于食管黏膜下腺體[2,8]，支持這一理論的證據(jù)主要包括食管MEC與唾液腺M(fèi)EC組織學(xué)形態(tài)相似，且食管腺體和唾液腺的胚胎學(xué)起源相似，一些腫瘤表面常被覆正常鱗狀上皮。也有學(xué)者提出，盡管食管MEC組織學(xué)與涎腺M(fèi)EC相似，但生物學(xué)行為不同，另外部分食管MEC常伴鱗狀上皮原位癌和(或)鱗狀細(xì)胞癌，所以黏液細(xì)胞可能來自鱗狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化[9]。

食管MEC與涎腺M(fèi)EC形態(tài)學(xué)特點(diǎn)相似，均由鱗狀細(xì)胞、黏液細(xì)胞及中間型細(xì)胞構(gòu)成，三種細(xì)胞以不同比例混合構(gòu)成，相互穿插移行。鱗狀細(xì)胞多呈不規(guī)則條索狀、巢狀排列，細(xì)胞形態(tài)大小較一致，偶可見細(xì)胞間橋及角化珠形成。黏液細(xì)胞呈腺樣、囊狀排列，可為單層，也可為復(fù)層，部分散在或小簇狀穿插于鱗狀細(xì)胞巢內(nèi)。分化成熟的黏液細(xì)胞呈柱狀或杯狀，胞質(zhì)內(nèi)富含黏液，核位于基底，分化不成熟的黏液細(xì)胞呈立方形，核大深染，可見核仁。中間型細(xì)胞形態(tài)多樣，從小的立方形胞質(zhì)稀少的基底樣細(xì)胞到大的胞質(zhì)弱嗜酸性或透明的橢圓形或多角形細(xì)胞，呈實(shí)性巢片狀、不規(guī)則條索狀排列。免疫表型：鱗狀細(xì)胞及中間型細(xì)胞表達(dá)p63、p40、CK5/6，部分還可表達(dá)CK7，黏液細(xì)胞表達(dá)CK7，AB-PAS染色示黏液細(xì)胞陽性。文獻(xiàn)報(bào)道CK7陽性食管鱗狀細(xì)胞癌可能存在較高的惡性度，預(yù)后較差[10]。食管MEC鱗狀細(xì)胞成分表達(dá)CK7，是否提示食管MEC預(yù)后較差尚需大宗病例研究證實(shí)。食管MEC臨床表現(xiàn)缺乏特異性，術(shù)前活檢準(zhǔn)確率低。Chen等[5]報(bào)道20例患者術(shù)前行內(nèi)鏡活檢，18例診斷為鱗狀細(xì)胞癌，2例診斷為腺鱗癌，為提高術(shù)前診斷準(zhǔn)確率，獲取更多的活檢組織及多點(diǎn)取材具有必要性，另外組織學(xué)觀察到黏液細(xì)胞時(shí)，加做AB-PAS黏液染色可提高診斷率。食管MEC最終診斷依賴術(shù)后病理檢查。

食管MEC主要需與以下病變鑒別：(1)食管腺鱗癌：腺鱗癌是由鱗狀細(xì)胞癌和腺癌成分構(gòu)成，但兩種成分分界清楚，鱗狀細(xì)胞巢內(nèi)無散在及小簇狀黏液細(xì)胞，鱗狀細(xì)胞癌成分分化成熟時(shí)可見細(xì)胞間橋及角化珠，腺癌成分多為管狀腺癌，當(dāng)腺癌成分形成實(shí)性巢團(tuán)狀伴黏液成分時(shí)，易與高級(jí)別MEC混淆，此時(shí)形成實(shí)性巢團(tuán)狀的腺癌成分p40、p63和CK5/6陰性有助于排除高級(jí)別MEC；(2)棘層松解型鱗狀細(xì)胞癌：?？梢婘[狀細(xì)胞松解形成的腺樣腔隙，腔隙被覆的細(xì)胞為鱗狀上皮細(xì)胞，p63和CK5/6陽性，CK7陰性，且AB-PAS黏液染色示陰性。

食管MEC惡性程高、進(jìn)展快、預(yù)后差[5,11]，Kumagai等[6]回顧性分析2013年之前食管MEC相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)食管MEC的5年生存率為23.6%，中位生存期為19個(gè)月，其中1947～1994年文獻(xiàn)報(bào)道的食管MEC患者5年生存率為8.8%，1995～2012年文獻(xiàn)報(bào)道的食管MEC患者5年生存率為36.5%，患者預(yù)后在過去二十年有了明顯改善。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和男性是與較短生存期相關(guān)的獨(dú)立因素[6]。目前，手術(shù)切除仍是食管MEC的最主要治療方法，術(shù)后輔助放療和(或)化療是否對(duì)患者有益，尚無定論。Chen等[5]和Kumagai等[6]提出患者單純手術(shù)切除與術(shù)后輔助放療和(或)化療生存期無明顯差異；由于病例數(shù)有限，輔助放、化療能否改善患者預(yù)后尚需積累大宗病例進(jìn)行研究。另外最近文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于早期食管MEC內(nèi)鏡下治療取得良好效果。Shin等[12]報(bào)道1例浸潤黏膜下層MEC行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)，隨訪6個(gè)月，無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。Liu等[13]報(bào)道1例局限于黏膜層MEC行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)，隨訪8個(gè)月，無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。Tamura等[14]報(bào)道1例浸潤黏膜下層MEC行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)，隨后行輔助放療，隨訪36個(gè)月，患者無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。本組例1 T3N0期并伴下咽、喉鱗狀細(xì)胞癌，術(shù)后接受放療和德路生免疫治療，隨訪63個(gè)月無食管癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移；例3 T3N2期術(shù)后接受4個(gè)周期紫杉醇+奈達(dá)鉑化療，隨訪13個(gè)月，無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移；例4 T2N0期單純性根治術(shù)，隨訪12個(gè)月，無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。另外涎腺M(fèi)EC常有高頻率強(qiáng)表達(dá)EGFR，并發(fā)生高多倍體擴(kuò)增，是分子靶向治療及免疫治療的靶點(diǎn)[15]。目前，有關(guān)食管MEC靶向治療的研究較少，尚需積累大宗病例進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上，食管MEC作為一種少見的高度侵襲性腫瘤，其來源尚不明確，手術(shù)仍是最主要的治療手段，術(shù)后輔助性治療是否使患者獲益尚需積累大宗臨床病例進(jìn)一步探究。