張小芳，唐錄英，侯偉伯，陳健寧

皮病性淋巴結(jié)炎(dermatopathic lymphadenitis, DL)是一種良性淋巴結(jié)增生性疾病，常繼發(fā)于各種類型的瘙癢型皮膚病。DL也稱為脂肪瘤性網(wǎng)狀組織病或鮑特爾-沃林格病，由鮑特爾和沃林格于1937年首次報道[1]。截至目前文獻(xiàn)報道的病例數(shù)較少，臨床和病理醫(yī)師對其認(rèn)識不足，易誤、漏診。本文回顧性分析20例DL的臨床病理學(xué)特征、免疫表型等，探討其診斷要點及難點，旨在為臨床和病理醫(yī)師提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2014～2021年中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院診治的20例DL。搜集20例DL患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查(包括患者初入院的外周血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、肝功能、乳酸脫氫酶、病原學(xué)、補體、自身免疫性抗體)、影像學(xué)資料(彩超、PET-CT)及病理學(xué)特征(淋巴結(jié)活檢、骨髓穿刺活檢、皮膚活檢)。本實驗經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定48 h后，常規(guī)脫水、石蠟包埋，3.5 μm厚連續(xù)切片，行HE及免疫組化SP法染色?？贵w包括CD3、CD20、CD21、CD23、CD68、CD1a、S-100、Kappa、Lambda、BCL-2、CD30，均購自福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征20例患者中，男性9例，女性11例，年齡6～84歲，中位年齡34歲。19例(95%)出現(xiàn)皮疹，11例(55%)表現(xiàn)為全身性紅斑，4例(20%)累及雙下肢，4例(20%)累及軀干及四肢；1例(5%)無明顯皮疹，但該患者既往有白癜風(fēng)病史。皮疹呈淡紅色，部分隆起于皮膚表面，形成丘疹；部分表現(xiàn)為與皮膚平齊的大片斑疹，或者兩者混合。19例伴皮疹的患者中，有8例伴瘙癢，3例伴脫屑，患者既往可出現(xiàn)其他皮膚病如濕疹(3例)、蕁麻疹(1例)、特發(fā)性皮炎(2例)；16例(80%)患者伴發(fā)熱，9例(45%)伴關(guān)節(jié)痛。所有患者均出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，淋巴結(jié)活動度較好，無融合，無壓痛，表面皮膚無紅腫。

2.2 實驗室檢查20例患者中，8例白細(xì)胞升高，1例白細(xì)胞下降(該患者伴粒細(xì)胞減少癥)，4例血紅蛋白降低、10例血小板增高，6例嗜酸性粒細(xì)胞升高。75%(12/16)患者紅細(xì)胞沉降率升高，89%(17/19)患者C反應(yīng)蛋白升高，78%(14/18)患者乳酸脫氫酶升高，71%(10/14)患者補體升高，50%(8/16)患者抗核抗體陽性。肝功能也可出現(xiàn)不同程度的異常，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高(表1)。

表1 20例皮病性淋巴結(jié)炎患者的實驗室檢查[n(%)]

2.3 影像學(xué)特征淋巴結(jié)腫大最常累及頸部(16例)、腋窩(16例)及腹股溝(16例)，腹膜后(1例)、腘窩(1例)、頜下(2例)及縱隔淋巴結(jié)(1例)亦可累及。淋巴結(jié)最長徑0.6～3.7 cm，彩超檢查均提示淋巴結(jié)反應(yīng)性增生。4例患者行PET-CT檢測，其中2例考慮淋巴瘤，1例考慮成人Still病，1例考慮結(jié)締組織病。2例患者伴肝脾腫大。

2.4 病理檢查(1)眼觀：送檢標(biāo)本有18例淋巴結(jié)完整，2例是淋巴結(jié)穿刺組織，完整切除的淋巴結(jié)最長徑0.6～3.0 cm，表面被膜完整，切面呈灰黃色，實性質(zhì)中，未見明顯壞死及色素沉著。(2)鏡檢：淋巴結(jié)被膜未見明顯增厚，皮、髓質(zhì)結(jié)構(gòu)保存(圖1)，部分病例淋巴濾泡萎縮(4/20)。副皮質(zhì)區(qū)極度擴(kuò)張，被膜下淋巴竇及髓質(zhì)開放。被膜下淋巴竇及副皮質(zhì)區(qū)可見形狀不規(guī)則的淡染區(qū)，可壓迫淋巴濾泡呈推擠性生長(圖2)，淡染區(qū)內(nèi)的細(xì)胞胞質(zhì)豐富、透亮或淡紅。細(xì)胞間邊界不清，部分細(xì)胞核細(xì)長扭曲，不規(guī)則，染色質(zhì)分布均勻，可見核溝(圖3)。在這些淡染的細(xì)胞中間還混雜有小～中等大小的淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞，部分組織細(xì)胞內(nèi)可見黑色素顆粒沉積。另可見少量嗜酸性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞及免疫母細(xì)胞散在分布，未見肉芽腫形成(圖4)。(3)免疫表型：淡染區(qū)內(nèi)大部分淋巴細(xì)胞為CD3陽性(圖5)，CD20散在少量陽性(圖6)，淡染區(qū)胞質(zhì)豐富的細(xì)胞S-100(圖7)和CD1a(圖8)陽性，其內(nèi)混雜少量CD68陽性巨噬細(xì)胞。個別病例淡染區(qū)內(nèi)可見散在CD30陽性的免疫母細(xì)胞，但未見聚集，Ki-67增殖指數(shù)較低(圖9)。漿細(xì)胞Kappa、Lambda染色呈現(xiàn)多克隆，生發(fā)中心BCL-2陰性，CD21、CD23顯示濾泡樹突網(wǎng)結(jié)構(gòu)保存。(4)骨髓穿刺：20例患者有6例行骨髓穿刺活檢，其中2例提示增生活躍骨髓象，2例提示嗜酸性粒細(xì)胞增多，1例未見增生活躍或低下，但粒細(xì)胞明顯減少，1例骨髓穿刺未見明顯異常。(5)皮膚活檢：20例患者有4例行皮膚活檢，1例表現(xiàn)為蕈樣肉芽腫，3例表現(xiàn)為真皮層內(nèi)小血管增生，較多淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤，皮膚活檢組織內(nèi)均未見鱗狀上皮增生及萎縮，未見表皮松解。

圖1 淋巴結(jié)皮髓質(zhì)保存，副皮質(zhì)區(qū)擴(kuò)大，可見結(jié)節(jié)狀分布的淡染區(qū) 圖2 淡染區(qū)壓迫淋巴濾泡呈推擠性生長 圖3 淡染區(qū)內(nèi)有胞質(zhì)豐富、淡染的樹突狀細(xì)胞，細(xì)胞間邊界不清，部分細(xì)胞核細(xì)長扭曲，不規(guī)則，染色質(zhì)分布均勻，可見核溝；其內(nèi)混雜有小～中等大小的淋巴細(xì)胞；部分組織細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見色素顆粒沉積 圖4 淡染區(qū)內(nèi)散在分布的漿細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞；短箭頭為漿細(xì)胞，長箭頭為嗜酸性粒細(xì)胞 圖5 CD3染色顯示淋巴濾泡陰性，淡染區(qū)內(nèi)的淋巴細(xì)胞較多陽性，SP法 圖6 CD20染色顯示淋巴濾泡陽性，淡染區(qū)內(nèi)的淋巴細(xì)胞散在少數(shù)陽性，SP法 圖7 淡染區(qū)內(nèi)的樹突狀細(xì)胞S-100陽性，SP法 圖8 淡染區(qū)內(nèi)的樹突狀細(xì)胞CD1a陽性，SP法 圖9 淡染區(qū)內(nèi)Ki-67增殖指數(shù)較低，SP法

2.5 治療及預(yù)后治療上主要采用激素(甲強(qiáng)龍、強(qiáng)的松等)對原發(fā)性皮膚病進(jìn)行對癥治療，腫大的淋巴結(jié)未予特殊處理，患者預(yù)后良好，隨訪時間7～90個月，截至2021年11月15日，患者均存活。

3 討論

DL是一種獨特的反應(yīng)性淋巴組織增生性病變，常繼發(fā)于廣泛的脫屑性皮膚病。國內(nèi)報道的病例數(shù)較少，缺乏對其詳細(xì)的臨床及病理特征分析[2-4]。本文對20例DL的臨床特征、組織學(xué)形態(tài)、影像學(xué)表現(xiàn)、實驗室檢查及免疫表型進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，希望對該疾病的診斷提供幫助。

本組中男性9例，女性11例，男女發(fā)病率約1 ∶1。統(tǒng)計文獻(xiàn)，DL的發(fā)病年齡從8個月～84歲不等，有研究指出該病好發(fā)于50歲以上的中老年人[5]，但本組20例患者中，僅4例患者年齡大于50歲。另外，2016年胡娜等[2]對16例DL患者進(jìn)行分析，其中僅有5例患者年齡大于50歲，因此對于該疾病的好發(fā)年齡還需要更多的研究數(shù)據(jù)支持。DL通常繼發(fā)于各種瘙癢性皮膚病，本組20例患者中有19例均出現(xiàn)不同程度的紅斑性皮疹，但僅有8例出現(xiàn)瘙癢，1例患者雖然未出現(xiàn)皮疹，但既往有白癜風(fēng)病史。也有研究指出，患者可以只出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大而不伴皮膚病變，因為皮膚病和淋巴結(jié)腫大出現(xiàn)的時間可間隔6個月～6年不等[2]，DL也可以不伴皮膚病[6]。除了可伴發(fā)皮膚病外，DL還可與淋巴瘤、噬血綜合征、高嗜酸細(xì)胞血癥、乳腺癌、尿毒癥、成人Still病、HPV、EBV和HIV感染等同時存在，也可伴自身免疫性抗體升高[3,7-10]。本組中有8例患者抗核抗體陽性，3例伴成人Still病，1例伴皮膚蕈樣肉芽腫，1例伴粒細(xì)胞減少癥，2例伴巨細(xì)胞病毒感染，1例伴Kikuchi病。DL的治療主要是針對特異性皮膚病進(jìn)行處理，隨著皮膚病的治愈，淋巴結(jié)腫大也隨之消失。

DL的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，有研究指出DL的發(fā)生可能是由皮膚炎癥導(dǎo)致表皮和真皮之間的連接遭到破壞，從而引起表皮內(nèi)黑素細(xì)胞和真皮下脂肪細(xì)胞壞死，這些細(xì)胞被組織細(xì)胞吞噬后，通過淋巴管流入淋巴結(jié)，淋巴結(jié)內(nèi)指狀突細(xì)胞(interdigitating dendritic cells, IDCs)和朗格漢斯細(xì)胞(langerhans cells, LCs)反應(yīng)性增殖，從而導(dǎo)致淋巴結(jié)病變[7]。還有一種假說指在持續(xù)性的抗原刺激下，皮膚LCs和其他類型的樹突狀細(xì)胞可遷移到區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)T細(xì)胞豐富域(即副皮質(zhì)區(qū))，介導(dǎo)相關(guān)免疫應(yīng)答。同時該區(qū)域的細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等表達(dá)增多，可以下調(diào)上皮黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)LCs的遷移。皮膚病的持續(xù)存在也會導(dǎo)致皮膚色素失禁，促使噬黑素細(xì)胞吞噬能力增強(qiáng)，隨后通過淋巴管遷移到淋巴結(jié)內(nèi)[8]。

本組患者在實驗室檢查上主要表現(xiàn)為C反應(yīng)蛋白及乳酸脫氫酶升高，加上患者常出現(xiàn)無痛性多發(fā)淋巴結(jié)腫大，臨床常將其誤診為淋巴瘤，因此淋巴結(jié)活檢在診斷DL的過程中至關(guān)重要。DL的形態(tài)學(xué)具有特征性，本組20例患者的淋巴結(jié)活檢均顯示皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)保存，淋巴濾泡增生不明顯，部分病例可出現(xiàn)淋巴濾泡萎縮(20%)。組織學(xué)形態(tài)主要表現(xiàn)為副皮質(zhì)區(qū)擴(kuò)大，可見結(jié)節(jié)狀分布的淡染區(qū)，淡染區(qū)可壓迫淋巴濾泡呈推擠性生長，其細(xì)胞成分包括樹突狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞及免疫母細(xì)胞。以樹突狀細(xì)胞及淋巴細(xì)胞為主，樹突狀細(xì)胞胞質(zhì)豐富，邊界不清，部分細(xì)胞核細(xì)長扭曲，不規(guī)則，染色質(zhì)分布均勻，可見核溝，既往研究認(rèn)為這些細(xì)胞本質(zhì)上為IDCs和LCs，然而Sofia Garces等提出，根據(jù)免疫表型模式的不同，可將淡染區(qū)的樹突狀細(xì)胞分為三種類型：即LCs(S-100陽性，CD1a及Langerin強(qiáng)陽性)、IDCs(S-100陽性，CD1a弱陽性、Langerin陰性)和第三種樹突狀細(xì)胞(僅S-100陽性，CD1a及Langerin均陰性)[8]。該發(fā)現(xiàn)提示DL定植的樹突狀細(xì)胞亞群可能比目前認(rèn)識的更多樣，需要更深入地探索這些細(xì)胞的免疫表型特征。淡染區(qū)內(nèi)的淋巴細(xì)胞大部分表達(dá)CD3，少數(shù)表達(dá)CD20。文獻(xiàn)報道的DL均可見數(shù)量不等的嗜酸性粒細(xì)胞，但本組20例患者有5例淋巴結(jié)內(nèi)未見明顯嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，而所有淋巴結(jié)內(nèi)均可見漿細(xì)胞浸潤，淋巴結(jié)內(nèi)出現(xiàn)吞噬黑色素的巨噬細(xì)胞及細(xì)胞內(nèi)外的色素顆粒沉著也是DL具有診斷意義的特點之一。

在診斷DL時應(yīng)充分了解患者的病史和臨床資料，并結(jié)合組織病理學(xué)和免疫表型進(jìn)行診斷。僅從病理特征較難鑒別DL與其他病變，需要與朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥(Langerhans’ cell histiocytosis, LCH)、蕈樣霉菌病(mycosis fungoides, MF)累及淋巴結(jié)、黑色素瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行鑒別。

LCH常發(fā)生于年輕人，較少原發(fā)于淋巴結(jié)。主要累及頸部淋巴結(jié)，較少累及腋窩及腹股溝淋巴結(jié)。LCH中的LCs一般分布在淋巴竇內(nèi)，而DL的LCs一般分布在副皮質(zhì)區(qū)。與DL不同，LCH累及的淋巴結(jié)內(nèi)?？梢妷乃?大于50%)，并可見較多嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，而DL中僅見少量嗜酸性粒細(xì)胞散在分布；另外，DL中?？梢姴煌瑪?shù)量的漿細(xì)胞，而只有10%的LCH病例可以查見漿細(xì)胞；且LCH缺少吞噬黑色素顆粒的組織細(xì)胞。有研究指出，Cyclin D1、BRAF V600E、p-ERK在LCH中大多呈陽性，而在DL中常陰性[8,11-12]。

MF是一種低度惡性的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。MF可合并DL或累及淋巴結(jié)。早期MF和DL的病理組織學(xué)相似，兩者均可見增生性IDCs，數(shù)量和形態(tài)均無明顯差異，且未見異型的腫瘤細(xì)胞浸潤。MF后期可見淋巴結(jié)內(nèi)異型的腫瘤細(xì)胞浸潤，且淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)被破壞，鑒別診斷不難。當(dāng)MF合并DL時，臨床病史就顯得至關(guān)重要。TCR基因重排和高靈敏度多色流式細(xì)胞術(shù)通過檢測T細(xì)胞有無克隆性增生，有助于鑒別早期MF累及淋巴結(jié)和DL[13]。

黑色素瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其腫瘤細(xì)胞可表現(xiàn)為多種形態(tài)，也可出現(xiàn)核溝，并且伴黑色素沉積，形態(tài)學(xué)與DL有相似之處，且腫瘤細(xì)胞S-100也可陽性，易與DL混淆。但黑色素瘤常有原發(fā)性皮膚病變，腫瘤細(xì)胞異型性更明顯，可表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞樣、組織細(xì)胞樣、多核細(xì)胞樣或梭形細(xì)胞樣，核分裂象更多見；免疫組化雖然可以表達(dá)S-100，但CD1a通常陰性，HMB-45及Melan-A陽性也有助于與DL鑒別。

DL是一種良性病變，常伴皮炎，患者可出現(xiàn)發(fā)熱、淋巴結(jié)無痛性腫大癥狀，臨床表現(xiàn)易與淋巴瘤混淆，淋巴結(jié)活檢是當(dāng)前確診的唯一手段?；颊哳A(yù)后良好，治療上主要針對原發(fā)皮膚病，淋巴結(jié)腫大會隨著皮膚病的治愈而消失。