王冉月，武春燕，侯立坤，謝惠康，董正偉，張 偉，張莉萍

炎性肌纖維母細(xì)胞瘤(inflammatory myofibroblastic tumor, IMT)是一種少見(jiàn)的間葉源性腫瘤，呈現(xiàn)交界性或低度惡性潛能的生物學(xué)行為，由纖維母細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞樣梭形細(xì)胞組成，伴漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，可發(fā)生于全身各處，好發(fā)于肺部，占所有肺部腫瘤的0.04%～0.07%[1]。IMT常見(jiàn)于16歲以下兒童，40歲以上成年患者少見(jiàn)[2]。成人肺部IMT相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，且多為個(gè)案報(bào)道或小樣本分析。本文收集25例成人肺部IMT，探討該腫瘤的臨床病理學(xué)特征、影像學(xué)表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、預(yù)后等，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高臨床和病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2010年1月～2021年8月同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院存檔的成人肺部IMT手術(shù)切除標(biāo)本25例。臨床及影像學(xué)資料來(lái)自本院電子病歷系統(tǒng)。隨訪信息通過(guò)電話溝通獲得。所有病例均經(jīng)兩位高年資病理醫(yī)師復(fù)片。

1.2 方法免疫組化染色采用EnVision兩步法。所用抗體包括ALK-D5F3、CK、vimentin、SMA、desmin、S-100、CD34、BCL-2、Ki-67等。所用試劑均購(gòu)自Dako公司，使用全自動(dòng)免疫組化染色儀進(jìn)行染色，設(shè)立陽(yáng)性及陰性對(duì)照，操作步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 臨床及影像學(xué)特征25例患者中，11例男性，14例女性。患者年齡19～62歲，平均41歲，中位年齡39歲。18例為無(wú)癥狀體檢發(fā)現(xiàn)，7例出現(xiàn)咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱、胸痛等臨床表現(xiàn)。所有患者均行CT檢查，表現(xiàn)為肺內(nèi)實(shí)性結(jié)節(jié)或支氣管內(nèi)占位，周圍型占84%(21/25)，中央型占16%(4/25)。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 腫瘤切面灰白色或灰黃色，質(zhì)地中等，界尚清，其中1例伴囊性變，1例切面有黏滑感。腫瘤最大徑0.8～6.0 cm，平均2.8 cm。

2.2.2鏡檢 腫瘤細(xì)胞豐富，細(xì)胞呈梭形、束狀排列，界限不清，細(xì)胞核呈梭形、卵圓形，兩端鈍圓，未見(jiàn)明顯核仁，胞質(zhì)豐富，嗜伊紅。腫瘤細(xì)胞異型性不明顯或輕度異型，未見(jiàn)壞死。本組1例腫瘤細(xì)胞局部異型，呈胖梭形，可見(jiàn)核深染、泡狀核及核仁。IMT可分為3個(gè)亞型：(1)細(xì)胞豐富型/致密束狀型；(2)少細(xì)胞纖維型/纖維瘤病樣型；(3)黏液樣/結(jié)節(jié)性筋膜炎樣型。本組21例為致密束狀型，4例見(jiàn)核分裂(2例為1個(gè)/10 HPF，1例為3個(gè)/10 HPF，1例為4個(gè)/10 HPF)，未見(jiàn)病理性核分裂象，未見(jiàn)壞死(圖1)。3例為纖維瘤病樣型(圖2)。1例為黏液樣型(1/25)(圖3)。10例腫瘤細(xì)胞局部胖梭形，異型性明顯，可見(jiàn)核深染、泡狀核及核仁，未見(jiàn)明顯核分裂(圖4)。部分病例見(jiàn)泡沫樣組織細(xì)胞，有時(shí)聚集成片，部分見(jiàn)散在的杜頓樣多核巨細(xì)胞(圖5)。

圖1 致密束狀型炎性肌纖維母細(xì)胞瘤，腫瘤細(xì)胞豐富，呈束狀，可見(jiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn) 圖2 纖維瘤病樣型炎性肌纖維母細(xì)胞瘤，間質(zhì)纖維化，腫瘤細(xì)胞排列稀疏，可見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn) 圖3 黏液樣型炎性肌纖維母細(xì)胞瘤，腫瘤細(xì)胞排列稀疏，間質(zhì)黏液水腫 圖4 腫瘤細(xì)胞局部胖梭形，異型性明顯，可見(jiàn)核深染、泡狀核及核仁 圖5 炎性肌纖維母細(xì)胞瘤中可見(jiàn)泡沫細(xì)胞及多核巨細(xì)胞 圖6 ALK-D5F3胞質(zhì)彌漫陽(yáng)性，EnVision兩步法 圖7 SMA胞質(zhì)彌漫陽(yáng)性，EnVision兩步法

2.3 免疫表型腫瘤細(xì)胞vimentin(25/25)、ALK-D5F3(22/25)(圖6)、SMA(18/25)(圖7)、desmin(5/25)、S-100(4/25)、CD34(2/25)和BCL-2(4/25)均陽(yáng)性，CK均陰性，Ki-67增殖指數(shù)為0～1%。

2.4 隨訪患者術(shù)后隨訪1～124個(gè)月，中位隨訪時(shí)間36個(gè)月，術(shù)后未行放、化療，均無(wú)復(fù)發(fā)或死亡。

3 討論

1939年IMT首次被報(bào)道。研究者曾認(rèn)為IMT是一種炎癥性病變，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)IMT具有侵襲、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的可能，于2002年被WHO歸類為交界性腫瘤。IMT可發(fā)生于全身多個(gè)器官，好發(fā)于肺部，還可發(fā)生于腸系膜、大網(wǎng)膜等部位[3]。

3.1 臨床特征肺部IMT好發(fā)于16歲以下兒童及年輕患者，成年患者少見(jiàn)，無(wú)明顯性別及地域差異，女性略多見(jiàn)[4-5]。本組25例成人肺部IMT患者平均年齡41歲，中位年齡39歲，女性(56%)略多于男性(44%)。肺部IMT無(wú)特異性臨床癥狀，若發(fā)生于支氣管內(nèi)可引起胸痛、咳嗽、氣急等表現(xiàn)。本組4例中央型患者均出現(xiàn)咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、胸痛等癥狀。另外患者還可因腫瘤引起白細(xì)胞介素6(IL-6)升高，出現(xiàn)發(fā)熱、體重減輕、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常等現(xiàn)象[5]。IMT的病因未明，有研究者猜測(cè)可能與創(chuàng)傷、感染及炎癥反應(yīng)有關(guān)[4, 6-7]。

3.2 影像學(xué)表現(xiàn)IMT影像學(xué)多表現(xiàn)為單發(fā)的周圍型孤立性結(jié)節(jié)[8]。本組2例(2/25)為支氣管內(nèi)新生物，21例(21/25)為肺內(nèi)周圍型結(jié)節(jié)，其中22例(22/25)境界清楚，1例(1/25)伴囊性變，3例(3/25)邊界不清并伴有毛刺征。

3.3 病理特征根據(jù)腫瘤細(xì)胞的豐富程度和間質(zhì)特點(diǎn)可分為3個(gè)亞型：(1)細(xì)胞豐富型/致密束狀型，腫瘤細(xì)胞呈梭形、束狀或席紋狀排列，細(xì)胞較豐富，界限不清，細(xì)胞核呈長(zhǎng)梭形、短梭形或卵圓形，兩端鈍圓，核仁不明顯，胞質(zhì)豐富淡染，嗜伊紅，腫瘤間質(zhì)簇狀或散在炎細(xì)胞浸潤(rùn)，多為淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞；(2)少細(xì)胞纖維型/纖維瘤病樣型，間質(zhì)纖維膠原增生，較多量漿細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，梭形細(xì)胞稀少，與瘢痕相似；(3)黏液樣/結(jié)節(jié)性筋膜炎樣型，組織疏松水腫，背景黏液樣，各種炎細(xì)胞浸潤(rùn)，梭形細(xì)胞稀疏，散在分布，與結(jié)節(jié)性筋膜炎相似。此外，Mario等[9]在腹腔IMT患者中發(fā)現(xiàn)一類高度侵襲性的上皮型IMT，瘤細(xì)胞呈胖梭形、上皮樣，可見(jiàn)胞質(zhì)豐富、核仁明顯的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞樣細(xì)胞，間質(zhì)黏液樣，有較多中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，少見(jiàn)漿細(xì)胞浸潤(rùn)，核分裂象約4個(gè)/10 HPF，其中62.5%(5/8)的患者于36個(gè)月內(nèi)死亡，預(yù)后較差。本組未發(fā)現(xiàn)類似病例。

3.4 免疫表型ALK在50%～60%IMT中呈陽(yáng)性，具有較好的特異性，可作為IMT的鑒別診斷指標(biāo)。本組88%病例ALK陽(yáng)性(22/25)，陽(yáng)性率偏高。

IMT起源于纖維母細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞，vimentin、SMA、desmin、Caldesmon可胞質(zhì)陽(yáng)性。S-100、CD34、BCL-2偶見(jiàn)陽(yáng)性，CK陰性，Ki-67增殖指數(shù)低。本組vimentin、ALK-Vetana、SMA陽(yáng)性，少數(shù)病例desmin、S-100、CD34、BCL-2陽(yáng)性，CK陰性，Ki-67增殖指數(shù)為0～1%。

3.5 分子檢測(cè)IMT常出現(xiàn)2p23染色體異常和ALK基因重排。與形態(tài)學(xué)相似的ALK陰性病例相比，ALK重排陽(yáng)性與聯(lián)合化療后較高的生存率相關(guān)，可作為獨(dú)立的預(yù)后因素[10]。常見(jiàn)的融合伴侶基因包括TPM3、TPM4、CLTC、ATIC、CARS、RANBP2、SEC31L1、IGFBP5、FN1等[10-12]。具有RANBP2融合伴侶基因的IMT細(xì)胞形態(tài)偏卵圓形，顯示更強(qiáng)的侵襲性與更差的預(yù)后[10]。不同融合伴侶基因在免疫組化定位上有差異。具有TPM3、TPM4、CARS、ATIC和SEC31L1融合伴侶基因的IMT中ALK免疫組化對(duì)應(yīng)胞質(zhì)彌漫陽(yáng)性；RANBP2表達(dá)定位于核膜核孔處，對(duì)應(yīng)ALK核膜或核周陽(yáng)性；CLTC融合伴侶基因參與形成選擇性蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的包被囊泡的主要成分，對(duì)應(yīng)ALK免疫組化胞質(zhì)顆粒狀陽(yáng)性[4,10]。本組病例均為胞質(zhì)彌漫陽(yáng)性。

研究發(fā)現(xiàn)，在ALK基因重排陰性病例中，還存在一定比例的ROS、NTRK、RET或PDGFRβ突變，在臨床診斷中可作為參考[13]。

3.6 鑒別診斷(1)血管瘤樣纖維組織細(xì)胞瘤：主要由組織細(xì)胞樣細(xì)胞構(gòu)成，可見(jiàn)擴(kuò)張的假血管腔樣結(jié)構(gòu)，ALK可呈陽(yáng)性。肺內(nèi)實(shí)性型血管瘤樣纖維組織細(xì)胞瘤易與IMT混淆，可通過(guò)特征性的纖維包膜和邊緣淋巴套樣結(jié)構(gòu)、CD68、CD99等免疫組化陽(yáng)性、EWSR1基因重排作為鑒別診斷依據(jù)[14]。(2)平滑肌瘤：由平滑肌細(xì)胞構(gòu)成，結(jié)節(jié)境界清楚，鏡下細(xì)胞呈梭形、束狀排列，形態(tài)溫和，SMA等肌源性標(biāo)志物陽(yáng)性，ALK陰性。(3)纖維性錯(cuò)構(gòu)瘤：多表現(xiàn)為孤立性、界清結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)由分化成熟的纖維組織構(gòu)成，膨脹性生長(zhǎng)，表面可見(jiàn)內(nèi)陷的腺上皮，細(xì)胞無(wú)異型。(4)機(jī)化性肺炎：由增生的纖維母細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞組成，排列疏松，息肉樣生長(zhǎng)，充滿呼吸性細(xì)支氣管及肺泡，可見(jiàn)小灶肉芽腫。(5)肺原發(fā)性黏液樣肉瘤：腫瘤呈結(jié)節(jié)狀、網(wǎng)狀、條索狀，細(xì)胞呈梭形、多邊形，異型性不等，間質(zhì)黏液樣，分子檢測(cè)具有特征性EWSR1基因異位。(6)肉瘤樣癌：腫瘤細(xì)胞呈梭形、多邊形，異型性大，免疫組化標(biāo)記CK與vimentin均陽(yáng)性。

3.7 治療及預(yù)后肺IMT首選手術(shù)治療。IMT術(shù)后5年生存率約為99.0%，10年生存率約為77.7%[15]。其中肺內(nèi)IMT術(shù)后復(fù)發(fā)率<2%，肺外IMT復(fù)發(fā)率約25%[4,10]。本組肺內(nèi)IMT病例均無(wú)復(fù)發(fā)或死亡，預(yù)后良好。對(duì)于不能行手術(shù)或不能完整切除腫瘤的患者，術(shù)后可行化療、放療、非甾體抗炎藥、激素治療或靶向治療[7]。ALK陽(yáng)性患者對(duì)蛋白激酶抑制劑(如克唑替尼)的應(yīng)答較好，臨床緩解率較高[5,16]。IMT復(fù)發(fā)多在初次手術(shù)后的1年內(nèi)發(fā)生，患者需定期隨訪[9]。

綜上，肺IMT是一種少見(jiàn)的交界性或低度惡性潛能間葉源性腫瘤，ALK免疫組化陽(yáng)性支持診斷，肺內(nèi)IMT較肺外IMT預(yù)后更佳。