魏煥煥，付芳芳，吳亞平，孟楠，魏巍，王梅云*

1.鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，河南 鄭州 450000； 2.河南省人民醫(yī)院影像科，河南 鄭州 450003；*通信作者 王梅云mywang@zzu.edu.cn

肝纖維化的進(jìn)展是慢性肝病患者發(fā)生肝硬化、肝癌甚至死亡的主要原因，其病理過程是針對由各種病因（包括病毒、酒精、藥物損傷、自身免疫、膽汁淤積、代謝性疾病等）導(dǎo)致的肝臟實(shí)質(zhì)損害而進(jìn)行的反復(fù)修復(fù)，并伴有細(xì)胞外基質(zhì)在肝內(nèi)異常沉積[1]。早期診斷對于延緩肝纖維化的進(jìn)展至關(guān)重要，及時(shí)對肝纖維化進(jìn)行干預(yù)可以逆轉(zhuǎn)其病理過程[2]。目前活檢是確診肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因有侵入性，存在引發(fā)大出血、內(nèi)臟損傷甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)，且由于采樣誤差的存在可能造成誤診。無創(chuàng)的影像學(xué)技術(shù)成為評估肝臟疾病嚴(yán)重程度的重要手段。傳統(tǒng)的影像學(xué)閱片評估通常在肝纖維化發(fā)展為肝硬化或伴有相應(yīng)的并發(fā)癥時(shí)才能做出準(zhǔn)確診斷，對肝纖維化的早期評估存在一定的局限性[3]。根據(jù)METAVIR分級系統(tǒng)，肝纖維化嚴(yán)重程度由低到高可分為5級：F0=無纖維化，F(xiàn)1=無纖維間隔的門靜脈纖維化，F(xiàn)2=少量纖維間隔的門靜脈纖維化，F(xiàn)3=大量纖維間隔而無肝硬化，F(xiàn)4=肝硬化。隨著纖維化程度進(jìn)展，發(fā)生肝細(xì)胞癌、門靜脈高壓和肝衰竭等的風(fēng)險(xiǎn)越高[4]。肝纖維化程度是療效與預(yù)后的重要預(yù)測指標(biāo)[5]。

影像組學(xué)是近年快速發(fā)展的一項(xiàng)機(jī)器學(xué)習(xí)輔助診斷方法，其通過對影像進(jìn)行高通量特征提取，獲得肉眼難以評估的細(xì)微信息，進(jìn)而構(gòu)建具有高分辨能力的輔助診斷模型。影像組學(xué)特征分為一階、二階和高階統(tǒng)計(jì)特征[6]。一階統(tǒng)計(jì)量通?；谥狈綀D的方法，僅描述個(gè)體體素值的分布，而忽略空間關(guān)系，并將感興趣區(qū)精確到單個(gè)值的平均值、中位數(shù)、最大值、最小值，以及圖像強(qiáng)度的均勻性或隨機(jī)性（熵）、直方圖值的偏度（不對稱）和峰度（平坦度）。二階統(tǒng)計(jì)特征通常是紋理特征。紋理分析最開始應(yīng)用于航天衛(wèi)星拍攝的地圖分析[7]，主要用來描述像素間的空間關(guān)系，表征了圖像中顯示物體的底層結(jié)構(gòu)[8]，并且常用灰度共生矩陣描述紋理特征值，灰度共生矩陣的概念由Haralick等[7]于1973年提出，其思想基礎(chǔ)是通過研究灰度的空間相關(guān)特性描述紋理特征。高階統(tǒng)計(jì)方法則是對圖像施加濾波或進(jìn)行數(shù)字變換，從而對影像圖片進(jìn)行定量特征的提取，這些特征主要是為了識別或突出更加精細(xì)的圖像細(xì)節(jié)。

應(yīng)用影像組學(xué)挖掘醫(yī)學(xué)圖像中大量肉眼難以評估的細(xì)微信息，可以克服視覺診斷的不足，降低誤診率和漏診率[9]。該方法已成功應(yīng)用于多個(gè)系統(tǒng)的占位性病變，如肺癌、乳腺癌、直腸癌、宮頸癌等，能夠反映病變的潛在病理生理學(xué)信息。目前肝臟影像組學(xué)分析步驟如下：首先由專業(yè)相關(guān)人員勾畫感興趣區(qū)，然后針對感興趣區(qū)高通量計(jì)算影像組學(xué)特征，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后，利用特征選擇方法選擇出具有較高的診斷敏感度及特異度的組學(xué)特征，最后再進(jìn)行預(yù)測性診斷。本文分別對既往基于不同磁共振序列的肝纖維化組學(xué)特征研究進(jìn)行綜述。

1 基于非增強(qiáng)的T1WI 與T2WI 的紋理分析

隨著肝纖維化的進(jìn)展，肝臟的質(zhì)地、形態(tài)和輪廓會(huì)發(fā)生改變，可表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)呈結(jié)節(jié)狀改變、肝左右葉比例失調(diào)、肝裂增寬等征象，從而導(dǎo)致圖像上紋理分布規(guī)律的異質(zhì)性也隨之增加。有研究表明[10]，無論采用哪種影像技術(shù)模式，多類特征的聯(lián)合應(yīng)用可有效提升肝纖維化分期的準(zhǔn)確度。Jirák等[11]在1.5T磁共振上使用T2WI圖像對肝硬化患者進(jìn)行分析，最終選擇16個(gè)一階和二階紋理特征，包括峰度、偏態(tài)、差熵等，發(fā)現(xiàn)紋理分析可以成功鑒別肝硬化患者，也驗(yàn)證了將幾種紋理特征進(jìn)行組合后可以使它們對大批量患者的適用性增加。House等[12]使用1.5T磁共振對肝纖維化患者的T2WI圖像進(jìn)行紋理分析，提取出14個(gè)紋理特征，包括角二階矩、對比度、逆差分矩和熵等多階參數(shù)，發(fā)現(xiàn)來自T2WI高分辨率磁共振的紋理測量對鑒別有無纖維化具有較高的診斷敏感度，并且該研究在納入年齡、T2的橫向弛豫率及肝臟脂肪變性等特征后，極大地提高了模型的鑒別診斷能力，其受試者工作特征曲線下面積（AUC）達(dá)0.91。Kato等[13]使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)程序?qū)2WI圖像提取出的7個(gè)紋理特征分析發(fā)現(xiàn)，肝纖維化檢測的AUC僅為0.525，這可能與該研究在對T2WI圖像紋理評估過程中未納入慢性肝損害引起的炎癥因素有關(guān)，而且該研究采用的計(jì)算器算法較為單一，也可能增加實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不穩(wěn)定性。同樣的定量研究表明[14-15]，T1弛豫時(shí)間與肝纖維化分期呈一定程度的正相關(guān)，即T1弛豫時(shí)間會(huì)隨肝纖維化程度的進(jìn)展延長。Zhao等[16]納入57例肝纖維化患者，通過對反相位T1WI、同相位T1WI和T2WI圖像進(jìn)行紋理分析，用最大相關(guān)法在每個(gè)序列選出8個(gè)具有高度相關(guān)性的特征，用于區(qū)分早期與晚期肝纖維化的模型，每個(gè)序列最終模型的AUC分別高達(dá)0.87、0.90和0.96。另有學(xué)者通過構(gòu)建肝纖維化大鼠模型并對磁共振平掃序列進(jìn)行影像組學(xué)研究，也取得了良好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果[17]。

以上研究證實(shí)基于磁共振非增強(qiáng)的T1WI、T2WI圖像的影像組學(xué)特征參數(shù)在肝纖維化診斷及分期鑒別中的潛在價(jià)值。T1WI、T2WI平掃序列作為臨床中肝臟磁共振的常規(guī)掃描序列，操作簡易，避免了造影劑過敏的風(fēng)險(xiǎn)。在結(jié)合影像組學(xué)的研究中有待納入相關(guān)臨床指標(biāo)以提高對肝纖維化分期模型的診斷效能及穩(wěn)定性。

2 基于增強(qiáng)的T1WI 的紋理分析

使用增強(qiáng)對比檢查評估肝纖維化時(shí)不易受到肝內(nèi)脂肪變性或鐵沉積等因素的影響，其結(jié)果與常規(guī)磁共振序列相比具有較強(qiáng)的魯棒性，并且當(dāng)肝纖維化所致肝臟質(zhì)地呈彌漫性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)時(shí)，在增強(qiáng)圖像上也能夠良好地顯示。Kato等[13]利用有限差分法和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對肝臟的釓噴酸葡胺增強(qiáng)與平掃磁共振圖像進(jìn)行紋理研究，共得到7個(gè)紋理特征，包括均值灰度值、標(biāo)準(zhǔn)差、對比度、角秒矩、熵、均值和逆差矩，經(jīng)計(jì)算機(jī)分析，釓增強(qiáng)平衡相圖像的AUC（0.801）大于T1WI（0.597）或T2WI（0.525），推斷釓增強(qiáng)的平衡相位圖像最適合用于預(yù)測肝纖維化的程度。相比單獨(dú)使用某一種肝臟增強(qiáng)造影劑，釓螯合物的正增強(qiáng)和超順磁氧化鐵的負(fù)增強(qiáng)聯(lián)合起到的互補(bǔ)作用，能夠更全面地表征肝纖維化相關(guān)的異常信號。Bahl等[18]研究發(fā)現(xiàn)，基于雙重增強(qiáng)圖像構(gòu)建的組學(xué)模型區(qū)分F≤2和F≥3的敏感度、特異度和總準(zhǔn)確度分別為91.9%、83.9%和88.2%，證明磁共振雙重對比增強(qiáng)成像聯(lián)合定量紋理分析有望成為評估肝纖維化程度的潛在工具。

肝纖維化的持續(xù)性進(jìn)展不但會(huì)造成肝臟質(zhì)地、形態(tài)或輪廓等的改變，還會(huì)引起不同程度的肝臟壞死、炎癥，并且由于肝纖維化分期與炎癥活動(dòng)度分級并不一定成平行關(guān)系，相同纖維化分期患者可能有不同的炎癥活動(dòng)度分級，相應(yīng)的肝功能也隨之受到損害，肝膽特異性對比劑可以通過評估肝功能間接表征肝纖維化程度。Zheng等[19]利用釓貝葡胺（gadobenate dimeglumine，Gd-BOPTA）增強(qiáng)圖像的放射學(xué)特征構(gòu)建模型，發(fā)現(xiàn)基于臨床放射學(xué)特征的模型鑒別晚期肝纖維化的AUC為0.754，在納入影像組學(xué)特征后，模型的診斷效能得到顯著提高（AUC=0.874，P＜0.05）。另有學(xué)者[20]利用釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）不同增強(qiáng)時(shí)態(tài)圖像和時(shí)域差異信息構(gòu)建影像組學(xué)模型，結(jié)果表明模型區(qū)分顯著肝纖維化、進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化的AUC分別達(dá)86.7%、87.4%和90.0%。Park等[21]利用Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)肝膽期磁共振圖像，共提取了43個(gè)組學(xué)特征（灰度共生矩陣24個(gè)，灰度游程矩陣11個(gè)），診斷臨床顯著性纖維化、晚期纖維化和肝硬化時(shí)，基于Gd-EOB-DTPA的影像組學(xué)模型的AUC分別為0.90、0.89和0.91，優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化增強(qiáng)掃描及血清學(xué)的診斷效能。

慢性肝病患者肝細(xì)胞中通常會(huì)引起脂質(zhì)積聚和鐵沉積，導(dǎo)致平掃T1WI和T2WI弛豫時(shí)間發(fā)生變化，而磁共振增強(qiáng)掃描卻不受這些因素的影響，因此提高了診斷準(zhǔn)確度。Gd-EOB-DTPA作為肝膽特異性造影劑，不但具備肝臟局灶性病變的高檢出率優(yōu)勢，而且還有助于肝細(xì)胞功能的評估，聯(lián)合影像組學(xué)可為肝纖維化精準(zhǔn)診斷提供更多有價(jià)值的信息，在未來的研究中，需要考慮肝臟炎癥活動(dòng)度的影響以確保模型的可靠性。

3 基于“彌散模型”的影像組學(xué)分析

近年來，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，功能磁共振序列在診斷肝纖維化中也發(fā)揮著很大的優(yōu)勢。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）是一種功能性磁共振成像技術(shù)，用于檢測活體組織內(nèi)水分子自由擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，并通過表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）量化水分子的擴(kuò)散過程[22-23]。肝纖維化不僅會(huì)造成肝細(xì)胞外膠原蛋白異常沉積，還可引起肝竇阻力增加以及肝臟血流動(dòng)力學(xué)改變，從而導(dǎo)致肝臟的異質(zhì)性增加及相應(yīng)ADC直方圖的變化。胡國翠等[24]采用3.0T磁共振掃描儀及大鼠專用線圈對肝纖維化大鼠ADC圖像進(jìn)行直方圖分析，發(fā)現(xiàn)峰度及熵對診斷不同肝纖維化分期階段具有良好的診斷價(jià)值，其中峰度在鑒別肝纖維化分期F≥1、F≥2、F≥3、F≥4時(shí)的AUC分別為0.732、0.773、0.799、0.789。Yang等[25]通過3.0T磁共振掃描儀對84例患者進(jìn)行全肝ADC圖直方圖分析，并計(jì)算ADC的均值、中位數(shù)、偏度、峰度、標(biāo)準(zhǔn)差及第5、10、25、75、90、95百分位數(shù)，其中ADC均值和ADC 75百分位數(shù)識別肝纖維化（F1～F4）、中度至晚期肝纖維化（F2～F4）、晚期肝纖維化（F3～F4）、肝硬化（F4）的AUC分別為0.87、0.83、0.82、0.76和0.88、0.82、0.80、0.74。

雙指數(shù)模型DWI 又稱為體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（intravoxel incoherent motion，IVIM），能夠同時(shí)對組織中水分子的擴(kuò)散率及血流灌注進(jìn)行定量評估。付芳芳等[26]研究證明，與DWI的單指數(shù)模型相比，DWI雙指數(shù)模型及拉伸指數(shù)模型評估肝纖維化的分期診斷有更大的優(yōu)勢。Hu等[27]對56名肝纖維化患者采用IVIM-DWI成像，并對基于ADC、真擴(kuò)散系數(shù)（D）、偽擴(kuò)散系數(shù)（D*）和灌注分?jǐn)?shù)（f）圖像進(jìn)行直方圖研究，從中提取包括均值、標(biāo)準(zhǔn)差、偏度、峰度、最小值、最大值、范圍、四分位數(shù)間距和百分位數(shù)（10、25、50、75、90）等直方圖指標(biāo)，并驗(yàn)證了它們對診斷肝纖維化分期的良好效能。當(dāng)診斷顯著肝纖維化時(shí)，D圖的均值、四分位數(shù)間距以及第50、75、90百分位的AUC達(dá)0.901、0.859、0.876、0.943、0.886，當(dāng)用于診斷晚期肝纖維化或肝硬化時(shí)，其AUC分別達(dá)0.917、0.922、0.943、0.985、0.939，其中第75百分位的鑒別效能最佳。拉伸指數(shù)模型是一種非高斯擴(kuò)散的模型，能夠更加真實(shí)地反映組織內(nèi)的水分子擴(kuò)散情況。Sheng等[28]對通過3.0T磁共振成像獲取肝纖維化大鼠擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）的直方圖，并對校正擴(kuò)散系數(shù)、擴(kuò)散峰度（K）和ADC圖進(jìn)行直方圖分析，發(fā)現(xiàn)D圖的均值、中位數(shù)、25、75百分位、峰度、K圖的中位數(shù)、25百分位、偏度、ADC圖的75百分位與纖維化分期均有良好的相關(guān)性，并且驗(yàn)證了DKI直方圖分析在檢測肝纖維化不同分期方面較ADC具有更高的診斷效能。

目前國內(nèi)外針對DKI序列、DWI雙指數(shù)模型及拉伸指數(shù)模型等擴(kuò)散技術(shù)聯(lián)合影像組學(xué)對肝纖維化的診斷與鑒別分期研究較少，部分研究對象是動(dòng)物模型，未來有待進(jìn)一步深入探究。

4 影像組學(xué)在肝纖維化研究中的不足及應(yīng)用前景

隨著人工智能技術(shù)的迅速發(fā)展，影像組學(xué)在提取大量圖像信息和臨床應(yīng)用方面表現(xiàn)出巨大的潛力。影像組學(xué)分析主要是基于磁共振、CT、超聲、正電子發(fā)射層析成像等影像圖像的分析，并且已經(jīng)應(yīng)用于人體多個(gè)系統(tǒng)及組織生理病理的評估研究。影像組學(xué)在無創(chuàng)性評估肝臟疾病方面，已有相關(guān)研究證明基于磁共振的影像組學(xué)優(yōu)于其他影像成像技術(shù)。目前，基于影像組學(xué)方法進(jìn)行肝纖維化分期仍面臨較多挑戰(zhàn)，具體包括：①由于高質(zhì)量肝纖維化影像數(shù)據(jù)及標(biāo)簽難以獲得，當(dāng)前研究仍存在數(shù)據(jù)量不足的問題，通過多中心數(shù)據(jù)共享將有助于緩解數(shù)據(jù)量帶來的影響；②模型建立過程中采用的特征選擇方法和分類器模型可能引入偏差，可能出現(xiàn)過擬合的現(xiàn)象，模型的準(zhǔn)確性和可靠性有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證；③不同中心、不同設(shè)備、不同采集參數(shù)獲得的磁共振影像數(shù)據(jù)在亮度的整體分布上存在較大差異，可能影響影像組學(xué)特征計(jì)算的可對比性，目前對如何減少影像數(shù)據(jù)差異，尚缺乏有效的統(tǒng)一處理流程；④目前模型多采用單獨(dú)序列或若干序列進(jìn)行構(gòu)建，如何發(fā)揮磁共振多模態(tài)的優(yōu)勢，實(shí)現(xiàn)疾病的綜合輔助診斷，仍需要有效的模型構(gòu)建算法研究；⑤模型建立過程中采用的環(huán)境與實(shí)際臨床環(huán)境可能存在比較大的差異，如何保證模型在實(shí)際工作中的有效性仍存在較大挑戰(zhàn)。隨著數(shù)據(jù)量的積累、多中心合作和算法的發(fā)展，基于多模態(tài)聯(lián)合影像組學(xué)的肝纖維化鑒別輔助診斷及分期將為醫(yī)師的臨床決策提供支撐信息，促進(jìn)個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。