閻 麗，宋 迎

（天津市第五中心醫(yī)院全科醫(yī)學科，天津 300450）

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）常見微血管病變之一，其發(fā)病機制復雜，尚未完全清晰，多與腎臟血流動力學、糖代謝異常、氧化應激、細胞因子及遺傳等因素有關，現(xiàn)已成為終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）的主要病因之一[1，2]。既往研究表明[3]，甲狀腺激素（thyroid hormones，THs）可參與腎血流動力學及腎小球濾過等機制的調節(jié)，包括血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、血清游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）與促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）等。此類激素可影響心輸出量、腎血管功能及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteron system，RAAS），進而調節(jié)機體血肌酐（serum creatinine，Scr）水平及腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR），在水鈉平衡、腎臟發(fā)育方面可發(fā)揮重要作用[4]。另一方面，慢性腎臟病可通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸與外周代謝等機制影響甲狀腺激素的合成[5]。由此可見，腎臟疾病與甲狀腺激素之間存在復雜的相互關系。通過干預甲狀腺功能可促使DKD受益。但目前為止，2 型糖尿病腎病相關的甲狀腺激素指標尚無統(tǒng)一標準，臨床關于甲狀腺激素與不同階段2 型糖尿病腎病的相關性研究較少。為此，本文對甲狀腺激素與不同階段2 型糖尿病的相關性進行綜述，旨在進一步探討甲狀腺激素指標與2 型糖尿病腎病進展的關系。

1 2 型糖尿病腎病分期

中華醫(yī)學會糖尿病學分會（chinese diabetes society）微血管并發(fā)癥學組2019 年制定的《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[5]指出，DKD 是由糖尿病引起的慢性腎臟病，其診斷標準為預估腎小球濾過率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）＜60 ml/（min·1.73 m2）、尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）＞30 mg/g、持續(xù)時間＞3 個月。同時，以上標志物也是評估糖尿病腎病進展的重要指標，結合腎損傷標準，DKD 可分為5 個階段[6]：G1期：eGFR≥90 ml/（min·1.73 m2）伴腎臟損傷；G2期：eGFR 在60～89 ml/（min·1.73 m2）伴腎臟損傷；G3期：eGFR 在30～59 ml/（min·1.73 m2）；G4期：eGFR 在15～29 ml/（min·1.73m2）；G5期（腎衰竭階段）：eGFR＜15 ml/（min·1.73m2）。其分期可直接反映2 型糖尿病腎病的病情進展。

2 2 型糖尿病腎病分期對甲狀腺激素水平的影響

腎臟在甲狀腺激素的生成、分泌及降解中起重要作用。據郝志玲[7]研究報道顯示，2 型糖尿病患者中，其血尿酸、TSH 水平與病程、血肌酐、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rates，UAER）呈顯著正相關，而FT3、FT4與病程、血肌酐、UAER 呈顯著負相關。同時，吳小梅等[8]對糖尿病腎病患者甲狀腺激素水平變化及其與腎功能的關系進行了探究，結果顯示，隨著患者腎功能的下降，其FT3水平降低，TSH 水平升高。綜合以上報道可知，隨著糖尿病腎病的加重，患者TSH 指標呈升高表現(xiàn)，而FT3、FT4呈下降表現(xiàn)。其作用機制可能與以下幾點有關：

2.1 血糖水平 糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）是指血清葡萄糖經紅細胞膜與胞內血紅蛋白結合所形成的產物，可反映機體近3 個月的平均血糖水平，是糖尿病常用診斷標志物之一[9]。據張新等[10]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者FT3可隨著HbA1c 水平的升高而下降，二者呈負相關。分析認為，F(xiàn)T3對胰腺β 細胞具有一定的抗凋亡及保護作用，可利用甲狀腺激素受體磷脂酰肌醇-3 激酶的激活途徑，促進胰島素分泌。此外，甲狀腺激素與胰島素均為調節(jié)機體物質代謝的重要激素，兩者之間具有協(xié)調性，若一方功能失調，另一方也會受到影響[11]。因此，當HbA1c 升高時，胰腺β 細胞功能損害加重，對應FT3水平呈下降趨勢?？梢?，2 型糖尿病腎病患者的血糖水平是引起甲狀腺激素變化的重要原因，隨著2 型糖尿病腎病分期的不斷加重，其FT3水平下降更為顯著。

2.2 尿蛋白 2 型糖尿病腎病發(fā)生后，其尿蛋白排出顯著增多，可導致腎臟中5＇-脫碘酶隨尿丟失，進而影響外周組織T4向T3的轉化，導致T3水平下降[12]。與此同時，尿蛋白排出增多可引起硒等微量元素的丟失，導致5＇-脫碘酶這一含硒酶活性的下降，造成T3下降[13]。此外，當糖尿病腎病患者并發(fā)蛋白尿時，大量蛋白尿的濾過可形成管型，阻塞腎小管，引起腎小管細胞與間質損害[14]。且隨著蛋白的重吸收濾過，其蛋白應激反應逐漸被激活，由此引起炎癥與血管活性基因表達的上調，誘發(fā)腎臟炎癥反應，最終導致腎小球濾過膜屏障損壞，使得甲狀腺激素結合蛋白轉運受損，同時引起T3、T4與甲狀腺結合球蛋白復合物隨尿排出體外，導致TSH 上升，F(xiàn)T3、FT4水平下降[15]。研究顯示[16]，2 型糖尿病伴微量白蛋白尿可引起FT3減低、TSH 輕度升高等甲狀腺異常表現(xiàn)，這可能與尿微量白蛋白的嚴重程度有關。由此可見，不同階段的2 型糖尿病腎病中，其尿蛋白癥狀的加重，是影響甲狀腺激素變化的重要因素。

2.3 代謝紊亂 糖尿病發(fā)病后，機體通常處于分解代謝狀態(tài)，但2 型糖尿病腎病引起的腎組織損害可造成代謝紊亂，導致尿素、肌酐、酚類等物質的體內蓄積，對甲狀腺濾泡細胞的能量利用造成了較大影響，進而引起碘泵功能障礙，導致甲狀腺攝碘能力降低，影響碘的有機化[17]。此外，代謝紊亂引起的酸堿平衡失調、組織缺氧等問題，可直接或間接影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(tǒng)功能，導致甲狀腺激素代謝紊亂，降低甲狀腺對TSH 反應性，同時減少FT3的生成[18]。綜合可知，2 型糖尿病腎病可通過代謝紊亂影響機體甲狀腺功能，當其病情分期加重，可引起甲狀腺激素變化的加劇。

2.4 炎癥因子 2 型糖尿病腎病可造成腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎性因子的上調[19]。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α 可阻斷TSH 對人甲狀腺細胞的轉運功能，IL-6 則可抑制TSH 釋放，以及阻礙甲狀腺內過氧化物酶（TPO）mRNA 的合成，導致FT3產生減少[20]。推測可知，炎性因子是影響甲狀腺激素變化的重要因素之一，隨著2 型糖尿病腎病分期的加重，由此引起的甲狀腺激素變化更為顯著。

3 甲狀腺激素對2 型糖尿病腎病進展的影響

據雷永富等[21]研究指出，糖尿病腎病患者的甲狀腺激素水平與單純2 型糖尿病患者不同，其FT3指標是引起蛋白尿、eGFR 下降的獨立危險因素。分析可見，甲狀腺激素對2 型糖尿病腎病進展具有一定促進作用。糖尿病腎病的發(fā)病機制可涉及腎臟血流動力學、糖代謝異常、氧化應激及細胞因子等方面，此類因素相互作用可造成惡性循環(huán)的出現(xiàn)，最終導致終末期腎衰竭的形成[22]。甲狀腺激素對糖尿病腎病進展的影響機制可能與以下幾方面有關。

3.1 血流動力學 甲狀腺激素可作用于心臟與腎臟，用以維持足夠的心排量。若甲狀腺激素不足，則可引起心臟每搏輸出量下降，導致腎臟內血管收縮及外周血管阻力的增強，致使腎臟有效循環(huán)血量不足，進而引起腎小球濾過率及肌酐清除率下降[23]。另一方面，過量的甲狀腺激素可刺激交感神經，引起兒茶酚胺分泌增多，導致腎內血流減少，進而改變腎血流動力學，影響腎小球濾過率[24]。據隨華等[25]研究指出，甲狀腺功能減退患者經左旋甲狀腺素治療后，其腎小球濾過率顯著改善。此研究側面印證了甲狀腺激素不足對機體腎小球濾過率造成的損害。綜合以上可知，甲狀腺激素異?？捎绊懩I臟血流，導致腎小球濾過率下降，促使腎功能受損加重，推進2 型糖尿病腎病進展。

3.2 血脂代謝 甲狀腺激素可參與脂類代謝的調節(jié)，當甲狀腺激素不足，機體血脂代謝將受到一定影響，導致脂質沉積于腎組織內，促使活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）產生，引起多種細胞活性因子及蛋白酶的大量釋放，內皮細胞功能損壞，造成腎小球內纖維沉積，加重腎臟功能受損程度[26]。除此之外，甲狀腺激素不足可引起體內血膽固醇升高，一定程度上增加了動脈粥樣硬化的發(fā)生風險，而動脈粥樣硬化的發(fā)生是造成腎損傷的重要原因之一[27]。洪燕青等[28]對TSH、血脂水平及腎功能、甲狀腺功能與2 型糖尿病患者腎損傷的相關性進行了探究，研究顯示，2 型糖尿病腎損傷患者的總膽固醇（total Cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平與FT3呈負相關性（P＜0.05），與TSH 呈正相關性（P＜0.05）。綜合可見，2 型糖尿病腎病患者的血脂水平與甲狀腺功能顯著相關，甲狀腺激素異常是引起其腎功能損害的重要因素，可促進2 型糖尿病腎病分期的加重。

3.3 氧化應激 甲狀腺激素水平與氧化應激存在密切關聯(lián)，其中，甲狀腺功能亢進可誘導氧化應激反應的出現(xiàn)，而甲狀腺功能減退則易導致微弱氧化應激水平的升高[29]。研究認為[30]，甲狀腺激素可促進細胞色素C 氧化酶（cytochrome oxidase）與NADPH 氧化酶（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOX）的激活，進而提高氧化應激水平，此過程不依賴基因表達。另一方面，甲狀腺激素可促使線粒體呼吸鏈相關蛋白表達的上調，導致氧化應激加重，此過程需依賴基因的轉錄與表達[31]。其中，F(xiàn)T3可直接作用于細胞質中的甲狀腺激素受體β1（thyroid hormone receptor β1，TRβ1），與磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3-K）的p85 亞基相結合，以此激活蛋白激酶B（protein kinase B，Akt），促使胞內氧化應激水平提升。而氧化應激是導致糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的重要因素，可上調轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）與纖連蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）水平，導致腎臟肥大、腎小管間質纖維化及腎小球硬化等[32]。而氧化應激反應的加重可增加血管表皮生長因子基因的表達，引起蛋白尿，導致腎功能受損加重。孟祥鳳等[33]報道指出，2 型糖尿病腎病的氧化應激機制與機體高TSH 水平有關?？傊?，甲狀腺激素異?？赏ㄟ^氧化應激反應的上調，影響2 型糖尿病腎病的病情進展。

3.4 腎功能 國外有研究指出[34]，甲狀腺激素可能存在潛在的腎臟保護作用，對糖尿病腎病進展具有積極改善價值。相關動物研究顯示[35]，補充適量的FT3可減少2 型糖尿病腎病小鼠腎皮質中膠原蛋白的積聚現(xiàn)象，降低腎小球系膜基質擴張程度，進而改善其蛋白尿癥狀。同時可增加腎臟中磷脂酰肌醇3-激酶活性，降低血糖水平，對腎功能具有良好保護作用。胡萍等[36]研究顯示，F(xiàn)T3與白蛋白尿呈獨立相關，T2DM 患者中，PT3 降低是白蛋白尿的獨立危險因素。且據符沙沙等[37]研究指出，應用甲狀腺激素替代治療后，糖尿病腎病患者的腎功能指標獲得顯著改善。結合此研究結論可見，甲狀腺激素對糖尿病腎病患者的腎功能具有一定保護作用，是影響其疾病進展的重要因素。另一方面，當甲狀腺激素分泌過量時，可加快外周組織蛋白質的分解，造成尿酸（uric acid，UA）含量增加，尿氮排泄增多，進而加重腎臟負擔[38]。

4 總結

2 型糖尿病腎病是糖尿病常見并發(fā)癥，其分期可反映機體腎功能的受損程度。但隨著2 型糖尿病腎病的不斷進展，其甲狀腺激素水平也出現(xiàn)不同程度改變。2 型糖尿病腎病引起的血糖升高、尿蛋白排出、代謝紊亂及炎性因子增多是導致甲狀腺激素變化的重要原因，隨著分期變化，其甲狀腺激素水平也存明顯差異。另一方面，甲狀腺激素與機體腎臟血流動力學、血脂代謝、氧化應激及腎功能損害存在密切相關，可通過以上機制影響2 型糖尿病腎病的病情進展，二者相互影響，且獨立相關?？傊e極探索2型糖尿病腎病與甲狀腺激素水平的關系，可為糖尿病腎病的監(jiān)測評估及干預治療提供理論依據，對防治該病進展具有積極的意義。