據(jù)Inoue H 2022年2月8日[Stem Cell Reports，2022，17（2）：337-351.]報(bào)道，日本大阪大學(xué)的研究人員研制出衍生自患有心律失常性心肌病的遺傳性心臟病的患者的心肌細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)時(shí)不能正常收縮，而替換一種造成這種影響的突變基因可以修復(fù)這一缺陷。

心律失常性心肌病的發(fā)生是由于參與橋粒（desmosome）的基因發(fā)生突變，其中橋粒在細(xì)胞之間形成“橋接”，以協(xié)調(diào)的方式在細(xì)胞間進(jìn)行交流和運(yùn)動(dòng)。其中PKP2的基因編碼的plakophilin-2蛋白對(duì)維持心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。

以往心肌細(xì)胞研究表明，PKP2基因突變?cè)谛穆墒СＰ孕募〔≈衅鸩±碜饔?。然而，這些實(shí)驗(yàn)中使用的細(xì)胞來(lái)自健康人，并且沒(méi)有評(píng)估它們的收縮功能。為了研究患者衍生性細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中的表現(xiàn)，研究人員首先從1例年輕的心律失常性心肌病患者身上提取血液樣品，對(duì)一些血細(xì)胞進(jìn)行重編程使之誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC），然后將iPSC分化為心肌細(xì)胞（下稱iPSC-CM）。隨后將初始的這批iPSC-CM改造成3種不同的細(xì)胞系，在這3種細(xì)胞系中，基于這個(gè)基因存在多少突變或完整的復(fù)制讓PKP2表達(dá)受到精確調(diào)整。具有2個(gè)PKP2基因突變復(fù)制的iPSC-CM明顯表現(xiàn)出收縮性降低，并且由于plakophilin-2的缺乏而導(dǎo)致橋粒組裝受損。在只有一個(gè)PKP2基因突變復(fù)制的iPSC-CM中也觀察到了這些影響，盡管它們沒(méi)有那么嚴(yán)重。研究人員利用完整的PKP2基因復(fù)制替換突變的PKP2，修復(fù)了細(xì)胞收縮和橋粒組裝方面的缺陷。通過(guò)延時(shí)方法和熒光標(biāo)記的橋粒觀察到缺陷的修復(fù)。結(jié)果表明，心肌細(xì)胞系再現(xiàn)了心律失常性心肌病的病理，并為開發(fā)針對(duì)這種疾病的基因療法提供了一種快速和方便的平臺(tái)。

鑒于PKP2是與心律失常性心肌病相關(guān)的最常見基因，而且PKP2基因突變可能導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病，新的治療方法可能有助于阻止疾病進(jìn)展。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，基因替代療法可能是治療這種疾病的一種有價(jià)值的方式，而且這項(xiàng)研究中構(gòu)建的細(xì)胞系是測(cè)試心律失常性心肌病新療法的一種可行模型。