馬 丹 韓劍虹

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，云南昆明 650106

腦卒中是導(dǎo)致人類死亡的第二大病因和造成成人殘疾的主要原因[1]；在我國腦卒中是居民死亡的第一原因，其中急性缺血性腦卒中占腦卒中的60%～80%[2]。因腦卒中致殘所產(chǎn)生的長期護(hù)理和藥物費用及家庭勞動力的喪失[3]，給患者和社會經(jīng)濟帶來了巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。靜脈溶栓是目前循證醫(yī)學(xué)證實的治療急性缺血性腦卒中最有效的藥物治療手段，然而僅有5%～25%的患者采用了該治療手段[4]，狹窄的治療時間窗是限制靜脈溶栓推廣的重要因素。近年來一些研究表明[5-6]，當(dāng)影像學(xué)成像提示存在可挽救的腦組織（即組織窗），使用組織纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA）進(jìn)行靜脈溶栓的時間窗可以延長至9 h，這些研究發(fā)現(xiàn)極大地擴寬了溶栓受益人群范圍。靜脈溶栓的關(guān)鍵在于恢復(fù)腦組織的血供，挽救腦卒中核心病灶周圍缺血半暗帶內(nèi)尚未凋亡的細(xì)胞。隨著影像技術(shù)的進(jìn)步，對存在組織窗患者進(jìn)行超時間窗溶栓治療引起了越來越多的學(xué)者關(guān)注。因此，本綜述對超時間窗溶栓的重要研究、識別缺血半暗帶的神經(jīng)科影像學(xué)工具、超時間窗溶栓的并發(fā)癥治療研究三個方面做出總結(jié)，為超時間窗溶栓治療研究提供新思路，進(jìn)而幫助更多的患者改善預(yù)后，降低腦卒中致死率和致殘率。

1 超時間窗溶栓的重要研究

1995年美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院急性卒中靜脈溶栓試驗（national institute for neurological disorders and stroke，NINDS）證實了急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的有效性和安全性，從此拉開了腦卒中靜脈溶栓治療的序幕[7]。

2018年Thomalla 等[5]發(fā)表的WAKE-UP 研究運用磁共振彌散加權(quán)成像與液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列不匹配（DWI-FLAIR-mismatch）的方法來選擇適合溶栓治療患者，其研究結(jié)果表明，對于起病時間不明符合DWI-FLAIR-mismatch 標(biāo)準(zhǔn)的患者，使用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）進(jìn)行靜脈溶栓后，相比于安慰劑組功能預(yù)后更佳。

2019年Campbell 等[6]研究報道在缺血性腦卒中發(fā)作后4.5～9 h 內(nèi)的患者，及存在缺血半暗帶的醒后卒中患者，與服用安慰劑的患者相比，使用rt-PA 的患者取得了更好的預(yù)后。盡管rt-PA 組出現(xiàn)腦梗死出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）的患者比例高于安慰劑組，但兩組之間的病死率無顯著差異，不能否定溶栓的總體凈效益，該meta 分析支持在卒中發(fā)作后4.5～9 h 出現(xiàn)灌注不匹配的患者中使用靜脈溶栓，而不管是否存在大血管阻塞。HT 的風(fēng)險與傳統(tǒng)的0～4.5 h 治療窗內(nèi)使用rt-PA 進(jìn)行卒中溶栓試驗中觀察到的風(fēng)險一致，這項研究為卒中后4.5～9 h 存在灌注成像良好的患者提供了強有力的證據(jù)支持溶栓治療。

海德堡大學(xué)神經(jīng)病學(xué)團(tuán)隊2019年發(fā)表的研究結(jié)果提示，與安慰劑相比，有缺血半暗帶組織患者癥狀出現(xiàn)后4.5～9 h 內(nèi)靜脈注射rt-PA 并沒有產(chǎn)生顯著的益處[7]，rt-PA 組出現(xiàn)1 例癥狀性顱內(nèi)出血。兩組在90 d 時的病死率無顯著差異。由于試驗提前停止，隨機樣本量僅為44%，所以盡管該研究主要終點在第90 天的改良Rankin 量表（mRS）分布中顯示無顯著差異，但并不意味著rt-PA 治療在此時間窗內(nèi)無效。

Thomalla 等[8]2020年對WAKE-UP、EXTEND、THAWS 和ECASS-4 研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行了meta 分析。該meta 分析的主要終點是90 d 預(yù)后良好（mRS < 2 分）；次要終點是90 d 功能獨立（mRS ≤2 分）及mRS評分改善至預(yù)后良好的總體情況；安全性結(jié)局包括嚴(yán)重殘疾或死亡（mRS > 3 分）、HT 等。結(jié)果顯示，在主要終點方面，溶栓患者優(yōu)于未溶栓患者，但溶栓患者具有更高的90 d 病死率和HT 風(fēng)險，患者總獲益大于風(fēng)險。上述研究每一項研究都是B級證據(jù)，而meta 分析把證據(jù)級別升為A 級[9]。該研究的結(jié)論提示急性缺血性腦卒中超時間窗患者需要完善灌注影像檢查，如CT 灌注成像（CTP）或磁共振腦灌注加權(quán)成像（PWI），選擇直接取栓或直接靜脈溶栓治療。盡管rt-PA 增加了HT 的風(fēng)險和較高的病死率，但在整個功能結(jié)果范圍內(nèi)觀察到了凈效益。

Campbell 等[10]在2020年發(fā)表對EXTEND 和EPITHET 研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了meta 分析，驗證了靜脈溶栓治療在4.5～6 h、6～9 h 兩個時間段中均有顯著的優(yōu)勢，而且并沒有因時間層面的不同而增加HT 風(fēng)險。

以上研究的發(fā)展歷程揭示了人類對拓寬溶栓時間窗方面一直在不斷探索并取得了顯著的成就。目前超時間窗溶栓的患者數(shù)量還較少，超時間窗溶栓的有效性和安全性還需要更多更有利的臨床數(shù)據(jù)支持。

2 識別缺血半暗帶的神經(jīng)科影像學(xué)工具

對于存在缺血半暗帶的超時間窗卒中患者，可以通過影像學(xué)工具判斷組織窗，更精準(zhǔn)地識別溶栓獲益人群，如果沒有可以挽救的缺血半暗帶，靜脈溶栓不僅沒有效果，還增加了HT 的風(fēng)險。所以神經(jīng)影像學(xué)工具的發(fā)展對超時間窗溶栓對進(jìn)步有著重大意義。

正電子發(fā)射斷層掃描（PET）可以量化局部腦血流量（rCBF）、局部氧提取分?jǐn)?shù)（OEF）、局部氧代謝率（rCMRO2）、腦內(nèi)局部葡萄糖代謝率（LCMRglu）濃度，從而定義缺血半暗帶[11]。其中rCBF、rCMRO2、OEF 和LCMRglu，到目前為止只有PET 能夠重復(fù)測量這些變量，PET 不僅符合檢測和量化代謝過程的要求，而且其在神經(jīng)血管界面的成像有助于理解腦血管疾病，是明確缺血半暗帶的金標(biāo)準(zhǔn)。然而由于PET 價格高昂且運用方法復(fù)雜，故并非臨床常規(guī)應(yīng)用。

多模式磁共振成像（MRI）是種廣泛應(yīng)用的臨床工具，評估缺血半暗帶的重要手段。其主要方法包括PWI-DWImismatch 以及FLAIR-DWI mismatch。PWI-DWImismatch 是指DWI 高信號區(qū)代表梗死核心區(qū)，PWI 異常區(qū)代表低灌注區(qū)，兩者差值即為組織窗，隨著研究的深入，單純地用PWI減去DWI 來計算缺血半暗帶不太準(zhǔn)確[12]。PWIDWImismatch 區(qū)域可能比真實缺血半暗帶大得多，但PWI 和DWI 仍然是急診評價缺血半暗帶最可行的辦法。目前通過改進(jìn)灌注算法，以及應(yīng)用更嚴(yán)格和有效的灌注閾值等，使PWI 對缺血半暗帶和核心梗死區(qū)域的識別更具特異性。FLAIRDWI mismatch 模型是指DWI 呈現(xiàn)高信號[13]，而在FLAIR 相應(yīng)區(qū)域的信號改變不明顯。FLAIR-DWI mismatch 并不能絕對地用于缺血半暗帶的評價，但多項研究利用FLAIR-DWI mismatch 以預(yù)測卒中的發(fā)病時間，篩選醒后卒中患者行溶栓治療[14-15]。

CTP 是通過靜脈注射碘化造影劑，對所選層面進(jìn)行連續(xù)多次的掃描，觀察對比劑在腦血管內(nèi)動態(tài)變化過程，CTP 數(shù)據(jù)采集后，將源圖像傳輸至后處理工作站，利用計算機軟件得出腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通過時間（mean transmit time，MTT）、達(dá)峰時間（time to peak，TTP）、殘余功能的達(dá)峰時間（time to maximum，Tmax），目前世界各地的許多中心正在迅速采用自動灌注處理軟件來翻譯CTP 原始數(shù)據(jù)[16]。一些商用自動化軟件，對于梗死核心區(qū)、缺血半暗帶之間不匹配定義不同。絕對CBV值<2 ml/100 來定義梗死核心區(qū)，相對MTT>145%來定義缺血半暗帶，根據(jù)使用的后期處理軟件，用于定義缺血核心的CBF 閾值在30%～45%。使用Tmax 和延遲時間（delay time，DT）來測量缺血半暗帶。Tmax>6 s 的閾值已被確定為在無再灌注（缺血半暗帶）的情況下發(fā)生梗死的可接受預(yù)測因子，而DT>3 s 的閾值已被用于評估再灌注損傷的體積[17]。盡管CTP 用于區(qū)分梗死核心區(qū)和缺血半暗帶很有前景，但目前在其指標(biāo)和閾值的選擇上仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，采用不同的數(shù)據(jù)處理軟件、選用不同的血流動力學(xué)參數(shù)和閾值對研究結(jié)果的影響尚不清楚，且在臨床的推廣及運用中仍有許多的實際問題尚不能解決。

新型的神經(jīng)影像技術(shù)如pH 加權(quán)磁共振成像技術(shù)的研究還不普及[18]，但其成像能力已經(jīng)達(dá)到組織細(xì)胞水平，近來研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)不同程度的酸中毒代表不同程度的腦損傷，這些發(fā)現(xiàn)支持了進(jìn)一步研究pH 加權(quán)成像的重要意義。

雖然不同研究的篩選方式存在差異，總體來說，這些方法都可以篩選出缺血半暗帶[19]，進(jìn)一步篩選出適合靜脈溶栓治療的患者，以拓寬靜脈溶栓時間窗。

3 超時間窗溶栓的并發(fā)癥治療研究

限制溶栓治療使用的一個重要因素是溶栓后HT 的傾向，尤其是超時間窗溶栓。HT 是缺血性卒中溶栓治療后的常見并發(fā)癥。其病理機制主要與血腦屏障（blood brain barrier，BBB）破壞、rt-PA神經(jīng)毒性、神經(jīng)炎癥、基質(zhì)金屬蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、活性氧有關(guān)。BBB 破壞導(dǎo)致血管內(nèi)皮通透性增大，可進(jìn)一步引起整個神經(jīng)血管單位的破壞，腦實質(zhì)發(fā)生不可逆損傷[20]，BBB 破壞機制與MMPs 表達(dá)增加、氧化應(yīng)激及淋巴細(xì)胞浸潤有關(guān)，可應(yīng)用針對這些靶點的藥物或非藥物介入的方式來減輕BBB 和神經(jīng)血管單位的損害，如BBB 保護(hù)劑、血管生成促進(jìn)劑和其他試劑（原理為保護(hù)腦血管）等[21]。

最近完成的Ⅱ期RHAPSODY 實驗，用活化蛋白C 衍生物3K3A-APC 與靜脈溶栓或機械取栓結(jié)合，結(jié)果表明合并3K3A-APC 治療減少了HT，延長了靜脈溶栓的治療窗口[22]。

臨床基礎(chǔ)研究表明利用脂肪酶抑制劑[23]，既可以減少神經(jīng)細(xì)胞死亡，又可以防止HT。將神經(jīng)保護(hù)劑與靜脈溶栓相結(jié)合的多模式治療是急性缺血性腦卒中治療的新方向[24]，這與單一使用靜脈溶栓治療不同，多模式治療包括溶栓藥物、神經(jīng)保護(hù)劑、血管保護(hù)劑、抗炎藥、抗興奮劑等，在腦卒中癥狀出現(xiàn)后，選擇最佳劑量和時間服用聯(lián)合藥物不僅可能提高溶栓的成功率，也或許能延長缺血性卒中缺血半暗帶的存在時間，繼而延長靜脈溶栓的時間。想要克服超時間窗溶栓HT 方面的挑戰(zhàn)和探索多模式治療的可行性，需要更多的靜脈溶栓率及其成功率證實[25]。

4 總結(jié)與展望

“組織窗”這一概念的提出，是治療腦卒中的歷史上重要的里程碑[26]，表明了僅僅運用時間窗來決定是否溶栓的做法是不可行的，需要采取個案分析的方法，“組織至少和時間一樣重要”[12]，這觀念已經(jīng)深入人心。目前我國已報道1 例超時間窗9.5 h 急性缺血性腦卒中患者在接受了負(fù)荷劑量的雙聯(lián)抗小血小板治療后接受rt-PA 溶栓預(yù)后良好[23]，提示臨床醫(yī)師在篩選靜脈溶栓患者時，即使超時間窗，且無RAPID 軟件上錯配的患者也可從溶栓治療中獲益。當(dāng)然，超時間窗溶栓并不是一味地追求組織窗而忽略了患者的生命安全。探索更準(zhǔn)確的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)來提高評估缺血半暗帶的準(zhǔn)確度仍是一大研究熱點及難點，目前CTP 和PWI 尚無統(tǒng)一的指標(biāo)及閾值，且我國大部分腦卒中中心暫無分析其參數(shù)的設(shè)備，運用組織窗決定是否行靜脈溶栓還有很長的路要走。超時間窗靜脈溶栓的合并治療是否能夠降低HT 的風(fēng)險、延長溶栓時間窗，需要進(jìn)一步對其機制作出更深入的研究，包括研究急性缺血性腦梗死相關(guān)機制、神經(jīng)功能保護(hù)、rt-PA 所致HT 機制等。隨著溶栓時間窗的不斷延長，及對急性缺血性腦卒中機制深入的了解，未來將有更多的治療、更先進(jìn)的影像檢查手段，使更多的腦卒中患者受益。