郭 瑞,張啟春

(南京中醫(yī)藥大學 1.醫(yī)學院·整合醫(yī)學學院生理學系、2.藥學院藥理學系，江蘇 南京 210023)

近幾十年來，肥胖逐漸成為一個緊迫的全球性公共衛(wèi)生問題。最新的流行病學調查顯示，中國學齡兒童和青少年超重和肥胖的比例為19.4%，而成年人的比例則超過50%[1]。預計到2030年，這一比例將分別增加到31.8%和65.3%[2]。超重或肥胖既影響心理和精神狀態(tài)，又是多種常見慢性病(如心血管疾病、2型糖尿病、中樞神經系統(tǒng)疾病和部分腫瘤)的重要危險因素。每年有11.1%的慢性病死者歸因于超重或肥胖相關的疾病[1]，這使得預防、控制超重和肥胖成為一項迫切的社會需求。然而，現有的肥胖治療藥物的效果并不令人滿意，迫切需要找到新的靶點，開發(fā)更加有效的藥物。

在肥胖的調控因素研究中，生長分化因子15(growth differentiation factor 15，GDF15)正成為關注的熱點。GDF15是轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族的成員。大量臨床及動物實驗表明，肥胖使血漿GDF15濃度升高，同時也發(fā)現，GDF15對攝食、體質量及能量代謝有顯著調節(jié)作用。

1 GDF15的發(fā)現

1997年，Bootcov等[3]用維A酸誘導U-937細胞分化，通過比對佛波酯處理或未處理細胞的基因表達差異，鑒定出一個與細胞活化相關的基因。該基因編碼一種分泌蛋白，因其可抑制LPS刺激的巨噬細胞分泌腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，故命名為巨噬細胞抑制因子1(macrophage inhibitory cytokine 1)。同一年，Lu、Soares和Kato的實驗室亦自胎盤中分離出該基因，分別命名為胎盤骨形態(tài)發(fā)生蛋白(placental bone morphogenetic protein)和胎盤轉化生長因子-β(placental transforming growth factor beta)。此后，其他研究者又在不同實驗條件或組織中鑒定出相同基因，將其命名為前列腺源性因子(prostate-derived factor)、GDF15[4]和非甾體抗炎藥活化基因(nonsteroidal anti-inflammatory drug-activated gene)。GDF15是目前使用最廣泛的名稱。

2 GDF15的基因和蛋白結構及組織表達

2.1 GDF15的基因和蛋白結構人GDF15的編碼基因位于第19對染色體短臂p13.11，包含2個長度分別為309 bp和891 bp的外顯子，兩者被一個1 819 bp的內含子隔開(Fig 1)。

Fig 1 Schematic of human GDF15 gene, mRNA and protein

人GDF15基因編碼一種含308個氨基酸的前體蛋白，由3部分構成：29個氨基酸的信號肽、167個氨基酸的前肽和112個氨基酸的成熟GDF15片段，后者的編碼序列完全位于外顯子2上(Fig 1)。小鼠和大鼠的GDF15前體蛋白含有303個氨基酸，包括32個氨基酸的信號肽，156個氨基酸的前肽和115個氨基酸的成熟GDF15片段[4]。大鼠和小鼠的成熟GDF15片段僅有4個氨基酸不同，相似度高達96.5%(Fig 2)。

Fig 2 Amino acid sequences of human, mice, and rat prepropeptide of GDF15

GDF15的氨基酸序列具有TGF-β家族的若干共同特征：1)前肽與成熟片段之間有保守的類弗林蛋白酶切位點：RXXR(Fig 2)；2)具有半胱氨酸結(cysteine knot)結構。成熟GDF15片段含有9個半胱氨酸，除第6個半胱氨酸外，其余8個半胱氨酸兩兩之間形成二硫鍵(Fig 3)。兩個成熟片段的第6個半胱氨酸(成熟片段第77個氨基酸)之間形成二硫鍵，連接成二聚體(Fig 1)。因此，GDF15被歸為TGF-β超家族的一員。但是，通過分析成熟GDF15的氨基酸序列，并與TGF-β家族的其它成員比較后發(fā)現，GDF15僅C末端與其它家族成員有相似性，而N末端差異較大，這表明GDF15與TGF-β家族成員的親緣關系較遠。

在不同組織，GDF15的成熟過程依賴不同的蛋白水解酶。Li等[5]報道，在人胎盤滋養(yǎng)層細胞，基質金屬蛋白酶-26(matrix metalloproteinase-26)與GDF15前體蛋白結合，切下前肽，促進成熟GDF15的產生。而在心肌細胞，3個前蛋白轉化酶枯草溶菌素(proprotein convertase, subtilisin/kexin-type，PCSK)家族成員(PCSK3、PCSK5和PCSK6)負責切下前肽，促進GDF15成熟及分泌[6]。

2.2 GDF15在組織的表達GDF15在全身多種組織有程度不等的表達。B?ttner等[4]用RT-PCR方法對成年小鼠組織GDF15的表達量進行半定量分析，發(fā)現腎臟、肺、肝臟和脾臟的表達量最高，而心臟、胃腸道、骨骼肌、胸腺和垂體的表達量次之，大腦各區(qū)域的表達量最低。采用原位雜交對大鼠腦組織GDF15的表達定位分析顯示，GDF15主要表達在腦室脈絡叢上皮細胞，而神經元和神經膠質細胞未見表達[7]。在外周組織，前列腺和小腸粘膜上皮細胞均有較強表達，其中腸絨毛上皮細胞的表達量強于隱窩上皮細胞，腸壁的其它組織未見表達。大多數支氣管和小支氣管上皮細胞都表達GDF15。下頜下腺和乳腺的分泌細胞有較強表達，而小葉間導管及結締組織不表達GDF15。在腎臟，表達GDF15的細胞主要是近端小管S3段，集合管表達較少。腎上腺皮質廣泛表達，而髓質表達稀少。值得注意的是，腎上腺內表達GDF15的細胞不是產生甾體激素或兒茶酚胺激素的內分泌細胞，而是組織內的巨噬細胞[7]。

Hromas等[8]采用Northern blot檢測成年人體組織GDF15的表達情況，結果顯示胎盤高表達GDF15，心臟、大腦、胰腺、肺和肝臟有程度不等的表達，但均顯著低于胎盤，骨骼肌則完全不表達。Paralkar等[9]用免疫組化方法證實胎盤絨毛上皮細胞和前列腺上皮細胞有較強表達。這些結果表明，在生理狀態(tài)下，GDF15雖有廣泛表達，但主要集中在胎盤和前列腺。

3 GDF15與疾病

3.1 GDF15與肥胖

3.1.1肥胖增加血漿GDF15 Patel等[10]發(fā)現，進食本身并不影響血漿GDF15濃度，這表明GDF15并非一種飽覺激素，不參與進食后飽腹感的產生。健康志愿者連續(xù)7 d或8周攝入過剩能量，志愿者的體質量和血漿瘦素濃度都顯著增加，但血漿GDF15濃度未見升高。以高脂飲食喂養(yǎng)小鼠7 d同樣不影響血漿GDF15水平，繼續(xù)喂養(yǎng)3周后，血漿GDF15水平開始升高并持續(xù)增加至實驗結束(高脂喂養(yǎng)16周)[10]。臨床研究也發(fā)現，肥胖者的血漿GDF15濃度顯著高于正常體質量者[11]。這些結果表明，長期能量過剩在增加體質量的同時升高血漿GDF15，提示它可能參與機體能量代謝和體質量調節(jié)。

肥胖狀態(tài)下升高的血漿GDF15可能來自多種組織。Xiong等[12]發(fā)現ob/ob小鼠的肝臟和脂肪組織GDF15表達升高。飲食誘導肥胖(diet-induced obesity，DIO)小鼠的附睪脂肪、棕色脂肪和肝臟GDF15的mRNA水平顯著高于普通飼料組，而皮下脂肪、腎臟和骨骼肌無差異。在附睪脂肪，GDF15的表達升高伴有巨噬細胞標志物F4/80的同步增加，這提示脂肪組織內的巨噬細胞可能是GDF15的重要來源。進一步分離間質血管成分(stromal vascular fraction，SVF)和脂肪細胞，發(fā)現兩者GDF15表達都顯著升高[10]。Kim等[13]最近的報道與上述結果一致。他們發(fā)現高脂飲食使脂肪細胞和SVF的GDF15表達都增加，其中SVF的GDF15主要來自巨噬細胞。這些結果表明，在肥胖小鼠，脂肪細胞和脂肪組織浸潤的巨噬細胞都是GDF15的重要來源。肥胖狀態(tài)下，肝臟的GDF15表達也升高，不過尚不清楚確切的細胞來源。關于肥胖狀態(tài)下人體組織GDF15表達情況，Dostálová等[11]報道肥胖者和2型糖尿病患者的血漿GDF15濃度顯著高于正常體質量者，但她們的皮下和內臟脂肪的GDF15表達并無差異，這提示肥胖者和2型糖尿病患者血漿中升高的GDF15來自脂肪以外的組織。

3.1.2GDF15降低體質量、改善代謝 2006年，Eling實驗室在研究GDF15對結腸腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響過程中意外發(fā)現，GDF15轉基因小鼠的體質量顯著低于野生型小鼠，體脂比例降低。此后，大量研究者采用各種增加血漿GDF15的方法都顯著降低實驗動物的體質量，包括移植轉染GDF15的腫瘤細胞[14]、病毒表達[12]和注射重組GDF15(recombinant GDF15，rGDF15)[12]。所用實驗動物包括小鼠[14]、大鼠[15]和食蟹猴[16]。這些結果表明，GDF15降低體質量的效應不受給藥方式和動物種屬限制。

無論動物喂以普通飼料還是高脂飼料，注射rGDF15都可降低體質量。Tsai等[17]發(fā)現，用微量泵持續(xù)給小鼠注射rGDF15，高脂飼料組的體質量較注射前降低了21.1%，而普通飲食組只降低了9.98%，這表明GDF15對肥胖動物有更好的減重效果。值得注意的是，GDF15主要減少白色脂肪(包括附睪、腹膜后和腹股溝脂肪)，而對肌肉影響不大。

除減輕體質量外，GDF15還能夠改善肥胖導致的胰島素敏感性降低和葡萄糖耐量異常。在DIO小鼠和食蟹猴模型中，Xiong等[12]發(fā)現，注射rGDF15降低血漿甘油三酯、膽固醇和胰島素濃度，改善糖耐量異常。Wang等[17]也發(fā)現GDF15轉基因小鼠的胰島素敏感性提高，同時伴有白色脂肪內浸潤的巨噬細胞減少，多種炎癥因子(IL-18、IL-1β和TNF-α)表達減少以及NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3)炎癥小體活性減弱。此外，rGDF15還減少了DIO小鼠肝臟內的甘油三酯含量和浸潤的炎性細胞。

3.1.3GDF15降低體質量的機制 GDF15降低體質量、改善代謝的作用已經得到大量實驗的證實，然而背后的機制尚未完全明了。目前已有的研究指向兩個主要方向：1)減少攝食；2)代謝增強和(或)脂肪分解增強。

3.1.3.1GDF15減少攝食 GDF15可快速抑制攝食。單次注射rGDF15，小鼠在6 h和24 h內的攝食量顯著降低，攝食量的降低是由于每次進食的量減少，而非進食次數[16]。在隨后的24 h攝食量恢復到對照組水平，這可能是由于給藥24 h后血漿中已檢測不到rGDF15[18]。若使血漿GDF15水平長期維持較高水平，則GDF15可持久地抑制攝食[16]。人為地限制對照組的攝食量，使其與GDF15組相當，則對照組的體質量也降低到與GDF15組相近的程度[16]，這提示GDF15降低體質量的主要原因是攝食減少。

截至目前，大部分研究都發(fā)現GDF15顯著減少攝食，但也有一些研究得到了不同的結果。GDF15轉基因小鼠每天的攝食量與野生型小鼠相似，甚至略高[19]。在另一項研究中，Fung等給小鼠注射一種長效GDF15(Fc-GDF15，將抗體Fc段與GDF15融合的重組GDF15，可顯著延長GDF15的半衰期)，發(fā)現Fc-GDF15只降低了d 1的攝食量。上述研究均采用攝食量/體質量來表示攝食量的變化，而其它研究使用攝食絕對量。Ellacott等[20]認為，在比較攝食量時，采用絕對量更為恰當。

GDF15還能延遲胃排空。Xiong等[12]給小鼠注射rGDF15，30 min后以酚紅灌胃，之后在不同時間點觀察胃內酚紅剩余量。結果顯示，5、15和30 min時間點的胃排空均顯著減少。切斷迷走神經后，GDF15抑制胃排空的效應消失，這表明GDF15并非直接作用于胃腸道，而是通過迷走神經抑制胃排空。不過，抑制胃排空并非GDF15抑制攝食、降低體質量所必須[18]。

Xiong等[12]發(fā)現GDF15影響動物對某種食物的偏好。他們將含有煉乳的飼料和普通飼料按1 ∶1放入飼養(yǎng)籠中，小鼠攝入的食物約有80%為含煉乳的飼料。給小鼠注射GDF15可降低攝食總量，并且含煉乳飼料的比例降低到55%。若籠中僅有含煉乳的飼料或普通飼料，GDF15使兩種飼料的攝取量都減少。GDF15對飲水偏好也產生類似影響。通常，禁水過夜后重新給予飲水，小鼠更加偏好含糖精的飲水。Patel等[10]發(fā)現經過2次GDF15+糖精飲水預處理后再給予禁水過夜，小鼠幾乎不再攝入含糖精的飲水而只攝入普通飲水。這些結果提示，GDF15使小鼠產生了條件性味覺厭惡。條件性味覺厭惡是動物或人類將某種食物的味道與內臟不適關聯起來，從而減少或避免繼續(xù)攝入該食物。最近，Borner等[18]對GDF15導致的條件性味覺厭惡進行了深入研究，他們發(fā)現皮下或側腦室注射GDF15使大鼠攝食量減少，黏土攝入量增加(一種內臟不適的指征)，體質量減輕。先給予特定食物后注射GDF15，此后幾天大鼠不再攝入該食物，且在強制喂以該食物時表現出厭惡表情和行為。這些結果提示，當血漿GDF15濃度升高時，動物產生內臟不適感，它們將食物的味道與這種不適感關聯起來，對該食物產生排斥和厭惡，從而導致攝食減少。

3.1.3.2GDF15增加能量消耗和(或)脂肪分解 除攝食減少外，能量消耗增加可能是GDF15降低體質量的另一原因。Chrysovergis等[19]發(fā)現，GDF15轉基因小鼠在白天和夜間的O2消耗量、CO2產量和能量消耗都顯著高于野生型小鼠。然而，Macia等[21]同樣采用GDF15轉基因小鼠卻未發(fā)現能量消耗有所差異。注射rGDF15也得到不一致的結果。Johnen等[14]在黑夜開始前給小鼠注射rGDF15，發(fā)現小鼠在夜間的能量消耗、耗氧量、活動和呼吸交換率(respiratory exchange ratio，RER)都顯著降低，而在白天無顯著差異。Yang等[15]觀察到rGDF15使小鼠夜間和白天的RER都降低，但不影響活動和能量消耗，而Hsu等[22]的結果顯示rGDF15只降低小鼠白天的RER值。出現這些差異的原因并不清楚，可能與所用的實驗動物品系或GDF15注射時間等因素有關。

最近，Kim等[13]發(fā)現肥胖患者和DIO小鼠脂肪組織浸潤的巨噬細胞高表達轉錄因子EB(transcription factor EB，TFEB)。為了探究TFEB在肥胖發(fā)生、發(fā)展過程中的作用，他們在小鼠的巨噬細胞特異性高表達TFEB并喂以高脂飲食(以下簡稱TFEB小鼠)，結果發(fā)現TFEB小鼠體質量顯著低于野生型小鼠，胰島素敏感性得到改善。他們發(fā)現TFEB小鼠的血漿GDF15濃度高于野生型小鼠，敲除GDF15可完全逆轉高表達TFEB的上述效應。有趣的是，TFEB小鼠的攝食量并未出現減少，但其夜間產熱增加，體溫升高，這提示GDF15可能主要通過增加產熱來對抗高脂飲食導致的體質量增加。同時，他們還發(fā)現TFEB小鼠脂肪組織(棕色和白色)內的與脂肪分解和產熱有關的基因以及肝臟中與脂肪酸β氧化相關基因表達均升高，這些效應也都依賴GDF15。他們的研究結果與之前的研究相符，即GDF15降低體質量主要是減少脂肪，很少或不影響肌肉質量。

在高脂飲食喂養(yǎng)的TFEB小鼠，白色脂肪和棕色脂肪都顯著減少，脂肪細胞的體積減小，這與這些組織內的脂肪甘油三脂脂肪酶(adipose triglyceride lipase，ATGL)和激素敏感性脂肪酶(hormone-sensitive lipase，HSL)表達增加有關。當敲除GDF15后，上述效應被逆轉，表明GDF15可促進ATGL和HSL表達[13]。這一結果與Suriben等[23]報道的結果一致：注射rGDF15 6 h后，白色脂肪組織ATGL和HSL的mRNA顯著增加，而敲除ATGL后，GDF15降低體質量、減少脂肪的效應大大減弱，證實ATGL介導的脂肪分解在其中發(fā)揮重要作用。

有研究表明，寒冷刺激激活支配脂肪組織的交感神經，后者釋放的兒茶酚胺與脂肪細胞的腎上腺素能受體結合，誘導白色脂肪褐變，增加產熱。那么，交感神經是否可能介導GDF15對脂肪組織的效應？在TFEB高表達小鼠的棕色和白色脂肪中，參與兒茶酚胺合成的酶(酪氨酸羥化酶、多巴脫羧酶)的表達有增加的趨勢[13]。此外，Suriben等[23]之前發(fā)現用6-羥多巴胺破壞交感神經可抑制GDF15的減少脂肪、降低體質量效應。以上結果提示交感神經可能介導了GDF15的效應。然而GDF15是否能夠激活交感神經仍需更多證據支持。

除交感神經外，糖皮質激素也可能參與GDF15對脂肪的效應。最近，Cimino等[24]報道注射rGDF15或者藥物誘導的內源性GDF15可快速激活下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質軸，升高血漿糖皮質激素濃度。他們發(fā)現，給小鼠皮下注射rGDF15(0.03 mg·kg-1)使血漿GDF15濃度達到約7 μg·L-1，而血漿糖皮質激素濃度升高到約100 μg·L-1。在之前的研究中，rGDF15的劑量都遠高于0.03 mg·kg-1。因此，注射rGDF15或用病毒表達GDF15在降低體質量的同時必然伴有血漿糖皮質激素濃度升高。考慮到糖皮質激素的促脂肪分解作用，有必要進一步研究其在GDF15降體質量效應的作用。

3.1.3.3GDF15與中樞受體結合 下丘腦是重要的攝食和體質量調節(jié)中樞，GDF15可能通過激活下丘腦的神經元影響攝食和體質量。Johnen等[14]給小鼠腹腔注射rGDF15，1 h后檢測大腦神經元激活標志物c-fos表達，他們發(fā)現弓狀核、室旁核、最后區(qū)(area postrema，AP)的神經元都有顯著激活。2014年，Tsai等[25]也觀察到注射rGDF15 1 h后小鼠的AP和孤束核(nucleus tractus solitarius，NTS)內側部的c-fos表達最強。AP缺乏完整的血腦屏障，可直接感受血液中的激素分子，可能成為GDF15直接作用的腦區(qū)。的確，Tsai等[25]損毀小鼠的AP和其附近的NTS后，rGDF15抑制食欲和體質量的作用消失了。這些結果提示，AP和NTS的神經元介導了GDF15對攝食和體質量的效應。然而，此時尚不清楚是何種受體介導了GDF15的效應。

2017年，4家獨立研究機構同時發(fā)文證實孤兒受體膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子家族α樣受體(glial cell-derived neurotrophic factors family receptor α-like，GFRAL)是GDF15的天然受體[15-16,22,26]。膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子(glial cell-derived neurotrophic factors，GDNF)家族是TGF-β超家族的一個亞家族，包括4個成員：GDNF、neurturin、artemin和persephin。它們通過與4個GDNF受體家族成員(GDNF receptor α1～4，GFR-α1～4)結合發(fā)揮作用，主要功能是參與維持中樞和外周神經元的功能。GFR-α家族還包括2個遠親，分別是GFRAL和growth arrest specific-1 (GAS1)，但GDNF家族的4個成員都不能與GFRAL和GAS1結合。除GFRAL外，GFR-α家族所有成員都通過糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol)固定在細胞膜上，GFRAL采用單次跨膜螺旋與細胞膜結合。與其它GFR-α家族成員一樣，GFRAL同樣需要輔助受體RET才能激活細胞內的信號通路，這可能與其胞內結構域過短，僅有23個氨基酸有關[15]。GDF15或GFRAL都不能單獨激活RET，而RET缺失也不影響GDF15與GFRAL的結合。GDF15與GFRAL結合，促使GFRAL形成二聚體，進而招募RET以二聚體形式與GDF15-GFRAL復合物結合，RET發(fā)生自身磷酸化進而激活下游信號通路。在整體動物，GDF15可通過GFRAL-RET激活ERK[22]，細胞實驗證實AKT和磷脂酶C也是GFRAL-RET的下游通路[16]。

GFRAL的表達非常局限，最先報道的4個實驗室都發(fā)現GFRAL僅在大腦AP和NTS表達，其他腦區(qū)和外周組織均不表達[15-16,22,26]。腹腔注射rGDF15，1 h后對AP和NTS進行免疫熒光雙染，結果顯示大部分GFRAL神經元表達c-fos，而敲除GFRAL完全消除c-fos表達。更重要的是，敲除GFRAL完全消除rGDF15產生的抑制攝食和降低體質量效應。上述結果表明，血漿中GDF15通過結合AP和NTS神經元上的GFRAL受體，激活這些神經元，進而產生抑制攝食和降低體質量效應。

3.2 GDF15與腫瘤惡液質惡液質是一種由癌癥或其他慢性嚴重慢性疾病引起的一種復雜代謝紊亂綜合征，主要表現為厭食、肌肉流失(伴有或不伴有脂肪減少)。約有15%～40%的腫瘤患者伴有惡液質，而在晚期癌癥患者這個比例可高達80%。惡液質狀態(tài)嚴重影響患者生活質量并縮短生存期，據估計約22%的腫瘤患者最終死于惡液質。因此，闡明腫瘤惡液質的機制對于改善患者生存質量、延長生存期有重要現實意義。

Johnen等[14]發(fā)現伴有惡液質的晚期前列腺癌患者血漿GDF15和IL-6顯著高于無惡液質的患者，但只有GDF15與腫瘤導致的體質量減輕有相關性。動物實驗亦表明GDF15參與腫瘤惡液質發(fā)生、發(fā)展過程。Lerner等[27]將7種能顯著降低小鼠體質量的腫瘤細胞和3種不能降低體質量的腫瘤細胞種植到小鼠，隨后檢測了29種血漿蛋白，發(fā)現只有GDF15在前者呈現一致升高，而在后者的濃度極低或未檢出。注射GDF15中和抗體完全逆轉移植瘤引起的攝食減少、體質量下降。更重要的是，與單用抗腫瘤藥物相比，聯合應用抗腫瘤藥物和GDF15中和抗體顯著延長移植瘤小鼠的存活時間。

最近，Suriben等[23]開發(fā)了一種針對GFRAL的抗體：3P10。它抑制GDF15-GFRAL復合物與RET結合，阻斷RET下游信號通路激活。他們發(fā)現移植瘤使小鼠體質量持續(xù)降低，在移植后d 13注射3P10逆轉移植瘤導致的體質量降低。有趣的是，注射3P10后，小鼠的攝食量僅輕度增加，這難以解釋體質量的大幅恢復。為了進一步明確攝食量的影響，他們在注射3P10后，把小鼠的攝食量限制在注射3P10前1 d的水平，使小鼠在注射3P10后無法增加攝食量，結果發(fā)現3P10組小鼠的體質量仍不斷增加，治療8 d后體質量恢復到接種移植瘤之前的水平。這表明攝食量減少并非移植瘤降低體質量的主要原因，激活GDF15-GFRAL信號通路對腫瘤惡液質的發(fā)生、發(fā)展至關重要，中和GDF15或阻斷GRRAL可能成為治療腫瘤惡液質的重要靶點。

3.3 GDF15與鉑類化合物鉑類化合物是臨床治療卵巢癌、睪丸癌、宮頸癌、肺癌、頭頸部癌和膀胱癌的常用藥[28]，然而它們在抑制腫瘤生長的同時也產生許多副作用，其中惡心、嘔吐、厭食是最為常見的副作用，嚴重影響患者的生活質量和治療依從性。目前臨床采用5-羥色胺受體3阻斷劑、神經激肽-1受體阻斷劑、地塞米松和奧氮平治療鉑類藥物導致的惡心和嘔吐，不過仍有約10%～30%的患者治療無效。

Breen等[29]發(fā)現接受鉑類藥物治療的非小細胞肺癌、結直腸癌和卵巢癌患者，其血漿GDF15水平高于非鉑類藥物治療的患者。動物實驗也表明，順鉑升高小鼠血漿GDF15濃度，減少攝食和體質量，且攝食和體質量的減少與血漿GDF15濃度呈正相關[30]。順鉑引起的體質量降低主要是脂肪組織減少，肌肉減少并不顯著[29]。其他鉑類化合物也表現出相似效應[29]。這些結果提示GDF15可能參與鉑類化合物導致的厭食和體質量減輕。

敲除GDF15或其受體GFRAL抑制順鉑導致的攝食減少和體質量減輕[22, 29]，針對GDF15或GFRAL的中和抗體也產生了同樣的保護效應[29-30]。此外，在食蟹猴模型，GDF15中和抗體還減輕了順鉑導致的嘔吐[29]。以上結果表明，GDF15參與鉑類化合物導致的嘔吐、厭食和體質量減輕，GDF15或GFRAL的中和抗體可能用于臨床預防、治療鉑類化合物導致的此類副作用。

4 結語

已有的動物實驗都顯示，GDF15能有效降低體質量，一些臨床試驗也提示GDF15與體質量下降顯著相關，顯示了其在治療肥胖方面的巨大潛力。然而，GDF15在中樞的作用通路仍未完全明了，其是否能安全有效地治療人類肥胖也有待臨床試驗證實。另一方面，拮抗GDF15/GFRAL已經在動物實驗中展現了其在改善腫瘤惡液質以及鉑類化療藥物導致的厭食、體質量減輕方面的良好前景，相關臨床試驗也已啟動，期待GDF15/GFRAL拮抗藥物成為未來治療腫瘤惡液質及改善鉑類化療藥物副作用的重要手段。