廖健，練英，凌麗

（四川省內(nèi)江市中醫(yī)醫(yī)院，四川 內(nèi)江 641000）

0 引言

腎性貧血（RA）作為終末期腎臟病維持性血液透析（MHD）患者常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率達(dá)到了95.9%[1]。貧血可增加心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響透析患者的生活質(zhì)量，但目前中國(guó)的RA達(dá)標(biāo)率不容樂觀，截至2015年僅57.3%（CNRDS2015年數(shù)據(jù)）。長(zhǎng)時(shí)間我國(guó)血透合并貧血患者普遍存在補(bǔ)鐵不充分、透析不充分、營(yíng)養(yǎng)狀況差、炎癥、鈣磷代謝紊亂等因素，多重原因造成貧血不易達(dá)標(biāo)[2]。以促紅細(xì)胞生成素（EPO）為代表的傳統(tǒng)紅細(xì)胞刺激因子（ESAs）和鐵劑為主的治療方案存在血壓升高、卒中、腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)ESAs介導(dǎo)的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，已經(jīng)不能滿足臨床的需要。自羅沙司他上市以后，因其獨(dú)特的作用機(jī)制，在國(guó)內(nèi)廣泛使用，腎性貧血的達(dá)標(biāo)率較前有明顯的改善，成為與紅細(xì)胞刺激因子（ESAs）同等重要的有效藥物，并被寫入了中國(guó)腎性貧血實(shí)踐指南[3]。同時(shí)心衰是我國(guó)透析患者第二種常見的心血管疾病，發(fā)病率達(dá)到了42.9%，且血透患者合并心衰的住院風(fēng)險(xiǎn)、費(fèi)用、死亡率均顯著升高。血透患者合并貧血及心衰在臨床中極其常見[4]。雖然傳統(tǒng)的ESAs對(duì)心衰有一定的改善作用，但由于其可能增加血栓事件且不能降低住院及死亡風(fēng)險(xiǎn)，心衰患者使用過程中風(fēng)險(xiǎn)大且獲益不足，而羅沙司他則在療效肯定之余被多項(xiàng)研究證實(shí)并不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。針對(duì)血透患者合并貧血及心衰的臨床研究目前較少，且諸多大型研究在納入病例及亞組分析時(shí)均排除了嚴(yán)重的心衰患者。介于此，現(xiàn)匯報(bào)一項(xiàng)針對(duì)腎性貧血合并心衰患者口服羅沙司他的回顧性研究如下。

1 臨床資料

1.1 研究對(duì)象

選擇2020年2月至2022年2月本院血透中心口服羅沙司他的維持性血液透析患者118例，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合腎性貧血合并心力衰竭患者29例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡在20歲～80歲；（2）透析方案均為每周三次血液透析，透析時(shí)間每周10小時(shí)以上；（3）符合2001年K/DOQI指南關(guān)于慢性腎臟病的分期診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎小球?yàn)V過率＜15mL/min并已以血液透析作為唯一腎臟替代治療手段；（4）用藥前符合腎性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：男性Hb＜130g/L，女性Hb＜120g/L；且根據(jù)達(dá)標(biāo)要求納入研究前患者血紅蛋白＜110g/L；（5）符合心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[4,7]：有心衰癥狀或體征，N末端B型利鈉肽原升高，并符合以下至少1條：（1）左心室肥厚和/或左心房擴(kuò)大；（2）心臟舒張功能異常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重度貧血者（血紅蛋白＜60g/L）；（2）合并其他導(dǎo)致貧血的疾??；（3）合并惡性腫瘤或預(yù)期壽命不足6月者；（4）藥物過敏者；（5）妊娠或哺乳期女性；（6）治療過程中病情加重或不配合者。

2 方法

2.1 研究方法

記錄納入的29例患者的一般資料：性別、年齡、體重、血壓、Kt/V、原發(fā)疾?。辉诩{入的29例患者中，使用羅沙司他前停用ESAs及鐵劑等治療，按照標(biāo)準(zhǔn)劑量（體重＜60kg，100mg每周三次；體重≥60kg，120mg每周三次）給與羅沙司他膠囊（琺博進(jìn)中國(guó)醫(yī)藥技術(shù)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180024，規(guī)格：20mg，50mg）口服，與其他口服藥物（如碳酸司維拉姆、醋酸鈣等）間隔1小時(shí)服用。

2.2 觀察指標(biāo)

記錄基線及治療8周后的相關(guān)指標(biāo)：血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞壓積（HCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清鐵蛋白（SF）、鐵飽和度（TSAT）、N末端B型利鈉肽原（NTProbs）；記錄相關(guān)不良反應(yīng)。

2.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定量資料以表示，先對(duì)其進(jìn)行正態(tài)性及組間方差齊性檢驗(yàn)，如果符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，否則使用秩和檢驗(yàn)；均以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 一般資料

入組的29例患者中男性11例，女性18例，平均年齡（48.15±12.28）歲，平均體重（58.62±7.65）kg，平均收縮壓（135.62±19.12）mmHg，平均舒張壓（81.45±9.24）mmHg，平均Kt/V值（1.18±0.19），原發(fā)疾病分布：糖尿病腎臟疾病15例，慢性腎小球腎炎8例，痛風(fēng)性腎病3例，高血壓腎病2例，ANCA相關(guān)性腎病1例。

3.2 治療前后HB、HCT、CRP對(duì)比

經(jīng)8周治療后患者血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積較前均明顯上升，C反應(yīng)蛋白有所下降，三項(xiàng)指標(biāo)變化差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前后HB、HCT、CRP對(duì)比（ ）

表1 治療前后HB、HCT、CRP對(duì)比（ ）

指標(biāo) 治療前 治療后 t值 P值HB（g/L） 84.10±10.85 96.82±12.19 -7.522 ＜0.001 HCT（%） 19.49±0.97 20.76±1.70 -5.799 ＜0.001 CRP（mmol/L） 6.14±2.35 5.28±1.53 2.383 0.024

3.3 治療前后SF、NT-ProBNP對(duì)比

經(jīng)8周治療后患者鐵蛋白有輕度上升，N末端B型利鈉肽原有輕度下降，兩項(xiàng)數(shù)據(jù)均不符合正態(tài)分布，故使用秩和檢驗(yàn)，結(jié)果提示均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 治療前后SF、NT-ProBNP對(duì)比（ ）

表2 治療前后SF、NT-ProBNP對(duì)比（ ）

指標(biāo) 治療前 治療后 Z值 P值SF（ng/mL） 211.13±101.89 226.10±98.86 -1.72 0.08 NT-ProBNP（ng/L） 10358.55±3869.479963.48±4368.41-1.9250.054

3.4 治療前后TSAT對(duì)比

經(jīng)8周治療后患者鐵飽和度有輕度上升，統(tǒng)計(jì)分析不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 治療前后TSAT對(duì)比（ ）

表3 治療前后TSAT對(duì)比（ ）

指標(biāo) 治療前 治療后 t值 P值TSAT（%） 19.21±9.23 21.04±10.59 -1.702 0.1

3.5 不良反應(yīng)

治療期間及治療結(jié)束2周內(nèi)出現(xiàn)2例高鉀血癥，經(jīng)詳細(xì)了解病史考慮與飲食有關(guān)，經(jīng)透析后恢復(fù)正常；出現(xiàn)1例內(nèi)瘺血栓形成，該患者入組前即存在內(nèi)瘺狹窄，由于超濾過量出現(xiàn)低血壓所致血栓，后經(jīng)超聲引導(dǎo)下球囊擴(kuò)張術(shù)后恢復(fù)血流；1例血紅蛋白超過130g/L，減量后維持在110-130g/L。

4 討論

腎性貧血的發(fā)生有著復(fù)雜的病理生理學(xué)機(jī)制，包括腎組織氧感知系統(tǒng)失衡所致EPO的減少、EPO抗體產(chǎn)生、鐵調(diào)素及鐵失衡、尿毒癥毒素、微炎癥狀態(tài)、慢性失血、繼發(fā)性甲旁亢等；氧感知系統(tǒng)的失衡以及鐵調(diào)素升高在很長(zhǎng)一段時(shí)間被忽視。2019年低氧誘導(dǎo)因子和脯氨酰羥化酶（HIF）相關(guān)機(jī)制的闡明不但為William G.Kaelin Jr等人帶來了諾貝爾獎(jiǎng)，更為腎性貧血患者帶來了第一個(gè)脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），即羅沙司他。

羅沙司他作為一種明確證實(shí)有效而且可逆的口服脯氨酰羥化酶抑制劑，能夠短暫性的誘導(dǎo)HIF穩(wěn)定，進(jìn)而功能性的出現(xiàn)HIF轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，相當(dāng)于模擬了人類暴露在間歇性缺氧環(huán)境下的紅細(xì)胞生成反應(yīng)過程，增加紅細(xì)胞的生成。同時(shí)能直接與肝臟及腎臟上的EPO基因HIF位點(diǎn)結(jié)合，促使EPO表達(dá)，進(jìn)一步增加腸道鐵的吸收，降低鐵調(diào)素，增加鐵利用，全方位增加機(jī)體紅細(xì)胞的生成。其機(jī)制獨(dú)特，不易產(chǎn)生EPO抗體，不需要高濃度的EPO，不依賴造血原料，因此能快速起效且不易收其他造血因素影響。由于在透析患者中的間歇給藥方式，且透析無法清除，因此可長(zhǎng)期維持療效，藥物敏感性也能得到保證[8]。中國(guó) FGCL-4592-806研究也證實(shí)其短期效果優(yōu)于重組人促紅素，長(zhǎng)期療效達(dá)到非劣效標(biāo)準(zhǔn)[9]。因此理論上來說不論患者是否存在鐵缺乏、炎癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等因素，使用羅沙司他均能起效。同時(shí)紅細(xì)胞的迅速上升在理論上可能出現(xiàn)血壓升高、血栓事件及心血管事件，類似于ESAs，但目前所有二期臨床研究均證實(shí)羅沙司他安全性良好，且無死亡或重大心血管不良事件，少數(shù)不良反應(yīng)也是一過性出現(xiàn)[10]。

與腎性貧血相比，維持性血液透析患者的心衰管理更為復(fù)雜，影響因素更多，如容量負(fù)荷、血壓管理、尿毒癥毒素清除、殘余腎功能、微炎癥及氧化應(yīng)激、礦物質(zhì)與骨異常、貧血、血管通路、透析方式等[4]。其中貧血增加心臟前負(fù)荷，與心衰發(fā)生密切相關(guān)；心衰的發(fā)生與惡化也直接影響貧血的糾正。

作為回顧性研究，本研究結(jié)果提示羅沙司他能明顯升高血紅蛋白及紅細(xì)胞壓積，進(jìn)一步證實(shí)單用羅沙司他治療腎性貧血的良好效果。C反應(yīng)蛋白的下降則證實(shí)了羅沙司他不但不受微炎癥狀態(tài)影響，還有一定程度改善炎癥反應(yīng)作用，其機(jī)理可能與HIF-1因子在炎癥反應(yīng)時(shí)能選擇性敲除了髓系細(xì)胞HIF-1α基因，降低細(xì)胞聚集及殺菌力，HIF的增加簡(jiǎn)介抑制了炎癥反應(yīng)[11]；而且炎癥指標(biāo)的下降也可能對(duì)促紅素抵抗有改善作用。有研究顯示羅沙司他可提高鐵利用率而降低鐵儲(chǔ)備，研究結(jié)果顯示其能一定程度升高鐵飽和度、降低鐵蛋白[9,12]，也有研究顯示對(duì)鐵相關(guān)指標(biāo)無明顯影響[13]；本研究結(jié)果提示羅沙司他對(duì)鐵蛋白及鐵飽和度無明顯影響，由于本研究基線鐵蛋白及鐵飽和度整體處于較高水平且樣本量較少，因此結(jié)果當(dāng)謹(jǐn)慎解讀。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)N末端B型利鈉肽原經(jīng)羅沙司他治療后有所下降，但不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。究其原因，考慮腦鈉肽濃度與血紅蛋白濃度存在一定程度的負(fù)相關(guān)，原因可能在于貧血糾正后心臟血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致心肌細(xì)胞合成腦鈉肽減少的緣故[14]。從不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果來看，雖然存在有治療過程中的出現(xiàn)高鉀血癥、血栓事件，但不考慮與羅沙司相關(guān)，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果也提示羅沙司他安全性良好。此外，羅沙司他降低鐵調(diào)素的作用已被充分證實(shí)，且可能與炎癥因子下降相關(guān)[15-16]，遺憾的是由于條件所限無法檢測(cè)鐵調(diào)素水平進(jìn)一步證實(shí)。在服藥方法上，除了按照體重計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)劑量外，本研究為了避免羅沙司受到碳酸司維拉姆、醋酸鈣、硫酸亞鐵等血透患者常用藥物干擾，服藥時(shí)間選擇與其他藥物間隔一小時(shí)，以保證有效的血藥濃度[6]。即使心衰合并貧血患者并不會(huì)因貧血達(dá)標(biāo)而減少全因死亡及住院風(fēng)險(xiǎn)[17]，但貧血依然是透析患者心衰的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，貧血的糾正依然對(duì)患者生活質(zhì)量的改善有積極作用。

綜上所述，本研究證實(shí)了羅沙司他在維持性血液透析患者貧血合并心衰時(shí)的良好療效及安全性，對(duì)心臟功能無明顯影響，值得廣泛推廣。但是本研究觀察時(shí)間短、樣本量少、且未檢測(cè)鐵調(diào)素及缺少終點(diǎn)事件觀察，所得結(jié)果還需要更多大規(guī)模研究進(jìn)一步證實(shí)。加上羅沙司他上市時(shí)間短，還有諸多值得研究的地方。