陳麗 張?jiān)旗o 孫寶光

作者單位：1 兗礦新里程總醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 鄒城 273500；2 淄博市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 淄博 255000

在糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥中，糖尿病腎病發(fā)生率較高，也是一種較為嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥。糖尿病腎病將進(jìn)一步提高糖尿病患者治療費(fèi)用，給患者家庭以及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[1]。同時(shí)糖尿病腎病也是糖尿病患者預(yù)后不良的主要原因，也是全球終末期腎病的主要原因[2]。對(duì)于糖尿病腎病患者，臨床大多采用格列奈類(lèi)、磺脲類(lèi)等口服降糖藥物降低血糖、控制蛋白尿，但這些傳統(tǒng)的降糖藥物隨著患者病程的延長(zhǎng)，會(huì)因胰島素抵抗增強(qiáng)而影響血糖控制的效果。近年來(lái)的研究證實(shí)，鈉- 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑這種新型口服降糖藥物，具有良好的控制血糖以及降低尿蛋白的效果，而且不依賴(lài)于胰島素[3]。厄貝沙坦是一線(xiàn)降壓的藥物，也是治療糖尿病腎病患者的常用藥，為了探討其與達(dá)格列凈聯(lián)合治療糖尿病腎病的療效，對(duì)兗礦新里程總醫(yī)院腎內(nèi)科收治的120 例患者進(jìn)行了研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，將兗礦新里程總醫(yī)院腎內(nèi)科于2019 年1 月—2021 年10 月收治的120 例糖尿病腎病的患者納入本研究中，患者入院時(shí)由計(jì)算機(jī)隨機(jī)進(jìn)行編號(hào)，再按照奇偶數(shù)進(jìn)行分組，各60 例。對(duì)照組男女比例32 ∶28，年齡范圍51 ～78 歲，平均（67.32±4.02）歲，2 型糖尿病病程3 ～10 年，平均（5.60±1.02）年；研究組男女比例30 ∶30，年齡范圍48 ～79 歲，平均（66.94±4.05）歲，2 型糖尿病病程3 ～10 年，平均（5.30±1.05）年。兩組患者性別、年齡以及病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《美國(guó)2018 年版糖尿病診療指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。（2）有明確的長(zhǎng)期2 型糖尿病病史。（3）認(rèn)知功能良好。（4）可遵照醫(yī)囑用藥。（5）對(duì)研究?jī)?nèi)容知情。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝功能受損等其他器質(zhì)性病變。（2）對(duì)本研究所用藥物不耐受或過(guò)敏。（3）精神異常或認(rèn)知障礙。（4）入組前1 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)阻滯劑類(lèi)等可能影響本研究結(jié)果的藥物。

1.2 方法

兩組患者治療期間均嚴(yán)格控制飲食，堅(jiān)持低糖、低鹽、低脂飲食，少量多餐，多食用新鮮的水果蔬菜，同時(shí)指導(dǎo)患者進(jìn)行適度的運(yùn)動(dòng)鍛煉[5]。兩組患者均口服厄貝沙坦治療，給予患者厄貝沙坦片（南京長(zhǎng)澳制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000537，75 mg×12 s）口服，初始劑量為每次75 mg，1 次/d，用藥一周后血糖等指標(biāo)改善不明顯可增加至每次150 mg，1 次/d，連續(xù)用藥1 個(gè)月[6]。

研究組患者聯(lián)用達(dá)格列凈治療，給予患者達(dá)格列凈片（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20170040，10 mg×10 s×3板）口服，每日清晨口服5 mg，1 次/d，連續(xù)用藥1 個(gè)月[7]。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者在入院時(shí)以及療程結(jié)束時(shí)均接受了血糖以及腎功能指標(biāo)檢測(cè)，取患者空腹靜脈血5 mL 放于真空抗凝管中，再將采集的血樣放入離心機(jī)內(nèi)進(jìn)行離心處理，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，使用全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒對(duì)血肌酐、尿微量白蛋白指標(biāo)以及糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h 血糖指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)用免疫比濁法檢測(cè)24 h 尿蛋白定量水平，兩組患者指標(biāo)監(jiān)測(cè)均由同一名檢驗(yàn)科醫(yī)生完成，比較兩組患者不同階段上述指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果[8-9]。

對(duì)兩組患者的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，包括常見(jiàn)的頭暈、尿路感染與干咳，統(tǒng)計(jì)與比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將兩組患者的基線(xiàn)資料以及各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果錄入計(jì)算機(jī)內(nèi)，使用SPSS 16.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖指標(biāo)對(duì)比

兩組患者入院時(shí)空腹血糖等血糖指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果差異較小，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而研究組在療程結(jié)束時(shí)血糖指標(biāo)低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），如表1所示。

表1 兩組患者治療前后各項(xiàng)血糖指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果（±s）

表1 兩組患者治療前后各項(xiàng)血糖指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果（±s）

組別 空腹血糖（mmol/L） 餐后2 h 血糖（mmol/L） 糖化血紅蛋白（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=60） 9.35±1.32 5.84±1.06 12.31±1.62 7.69±1.75 8.22±0.95 6.13±0.58對(duì)照組（n=60） 9.42±1.29 7.19±1.08 12.26±1.71 9.04±1.72 8.15±1.01 7.28±0.51 t 值 0.294 6.910 0.164 4.262 0.391 11.534 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組腎功能指標(biāo)對(duì)比

兩組患者入院時(shí)血肌酐等腎功能指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果差異較小，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究組患者在療程結(jié)束時(shí)，各項(xiàng)腎功能指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），如表2 所示。

表2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果（ x- ±s）

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），如表3 所示。

表3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率

3 討論

糖尿病腎病是一種較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康，也是糖尿病患者預(yù)后不良的主要原因。糖尿病腎病的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)以及線(xiàn)粒體功能障礙等因素有關(guān)[10]。糖尿病患者隨著病程的進(jìn)展會(huì)造成內(nèi)皮細(xì)胞受損以及脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，會(huì)激活線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合物活性，引發(fā)線(xiàn)粒體損傷，進(jìn)而造成腎臟等靶器官損害[11]。除此之外，糖尿病腎病的發(fā)生也與腎素-血管緊張素系統(tǒng)異常激活相關(guān)，因此血管緊張素受體抑制劑也被應(yīng)用于糖尿病腎病的治療中。

厄貝沙坦是臨床上較為常見(jiàn)的一種降壓藥物，是一種血管緊張素Ⅱ受體抑制劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦能夠通過(guò)影響干擾大鼠肉瘤蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑（ras signaling pathway，RAS 通路），保護(hù)胰島細(xì)胞功能，同時(shí)阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1 受體結(jié)合改善腎小球高濾過(guò)狀態(tài)[12-13]。近年來(lái)，厄貝沙坦在糖尿病腎病患者治療中得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，但研究發(fā)現(xiàn)單一用藥效果有限，部分患者因治療需要長(zhǎng)時(shí)間用藥甚至損傷腎功能[14]。

達(dá)格列凈是一種新型口服降糖藥物，與二甲雙胍等傳統(tǒng)降糖藥物不同，幾乎不依賴(lài)于胰島細(xì)胞功能，對(duì)于胰島素抵抗患者也有良好的降糖效果。研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈等鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑具有良好的降壓效果[15-16]。氧化應(yīng)激反應(yīng)在糖尿病腎病的發(fā)生以及進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用，會(huì)誘導(dǎo)線(xiàn)粒體呼吸鏈生成大量的活性氧，從而加劇腎臟炎性損傷。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈能夠改善小鼠腎小管氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，活性氧明顯減少，說(shuō)明達(dá)格列凈可以通過(guò)改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)糖尿病腎病小鼠腎臟具有良好的保護(hù)作用[17]。在臨床上不少早期糖尿病腎病的患者血肌酐等腎功能指標(biāo)處于正常狀態(tài)，在尿液中卻可見(jiàn)微量白蛋白，是鑒別診斷早期糖尿病腎病的重要依據(jù)。糖尿病腎病患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)受損后會(huì)造成細(xì)胞外液容量減少，循環(huán)中的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2可通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，因此尿液中的尿蛋白含量就會(huì)增加。而達(dá)格列凈可以借助鈉離子和氯化物作用，改善腎小球高濾過(guò)現(xiàn)象[18]。本研究中兩組患者治療前尿微量白蛋白、血肌酐以及24 h 尿蛋白定量水平無(wú)顯著差異，研究組患者治療后，尿微量白蛋白等腎功能指標(biāo)水平明顯下降且低于對(duì)照組，兩組結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同時(shí)，研究組在療程結(jié)束時(shí)的血糖指標(biāo)低于對(duì)照組患者，這也說(shuō)明了厄貝沙坦與達(dá)格列凈聯(lián)合用藥對(duì)于糖尿病腎病患者而言，具有更好的降糖效果。

糖尿病腎病患者需要長(zhǎng)時(shí)間用藥控制尿蛋白以及血糖水平減輕高血糖對(duì)腎臟的損傷，阻止病情進(jìn)一步進(jìn)展。從臨床情況來(lái)看，聯(lián)合用藥可能會(huì)增強(qiáng)藥物的不良反應(yīng)，部分對(duì)藥物不耐受的糖尿病腎病患者在長(zhǎng)時(shí)間用藥后很容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，不僅會(huì)影響患者治療的依從性，也會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此在聯(lián)合用藥治療糖尿病腎病患者的過(guò)程中，也需要關(guān)注聯(lián)合用藥的安全性，盡可能地選擇安全性更高的聯(lián)合用藥方案。本次研究中的研究組患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率為10% 與對(duì)照組的5% 無(wú)顯著的差異，證實(shí)了聯(lián)合用藥的安全性。雖然本次研究中可見(jiàn)達(dá)格列凈聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病的安全性較好，但在用藥過(guò)程中還要加強(qiáng)對(duì)糖尿病腎病患者的用藥指導(dǎo)。尤其是糖尿病腎病多發(fā)生于中老年人群中，這類(lèi)人群往往免疫力以及機(jī)體的耐受力較差，不合理的用藥很容易使這類(lèi)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，所以更需要醫(yī)生加強(qiáng)對(duì)這類(lèi)患者的用藥指導(dǎo)與宣教，建議家屬一同對(duì)患者的用藥行為進(jìn)行監(jiān)測(cè)，提高聯(lián)合用藥治療的安全性。

綜上，在應(yīng)用厄貝沙坦治療糖尿病腎病患者的同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用達(dá)格列凈能夠顯著改善患者血糖與腎功能指標(biāo)水平，療效更好，安全性高。