趙聞雨 朱有華

腎移植是兒童終末期腎病的首選治療方法，隨著近年來器官分配政策、外科手術技術、免疫抑制劑和圍手術期治療等方面的不斷進步，兒童腎移植日漸成熟。對于腎移植受者來說，免疫抑制治療是預防排斥反應和維持移植腎長期存活的關鍵，然而兒童在生理、心理、器官功能、免疫狀態(tài)以及藥物代謝等方面具有不同于成人的特點，相應的在其免疫抑制管理方面亦有不同于傳統(tǒng)成人腎移植的特殊之處。本文對兒童腎移植受者的免疫抑制管理進行闡述。

1 兒童腎移植受者免疫抑制治療的特點

1.1 免疫系統(tǒng)

與成人相比，兒童免疫系統(tǒng)的特點表現(xiàn)為：（1）幼稚T細胞較多，抗原特異性T細胞較少，T細胞表面共刺激信號配體CD40L表達較低；（2）外周輔助性T細胞（helper T cell，Th）2細胞因子高表達，而Th1細胞因子低表達，表現(xiàn)為Th2偏態(tài)性免疫；（3）成熟的B細胞和樹突狀細胞較少。而這些特點均有利于兒童腎移植受者獲得較好的預后[1]。

1.2 藥物代謝動力學

兒童由于正處于快速生長發(fā)育階段，其藥物代謝動力學與成人有著較大差異，如兒童回腸較短，且吸收面積小，體內(nèi)藥物表觀分布容積較成人大。此外，嬰幼兒脂肪含量低于成人，環(huán)孢素和西羅莫司等脂溶性藥物不能充分與之結(jié)合，可能導致血漿中游離藥物濃度增高。而嬰幼兒體液及細胞外液容量大，水脂比例大于成人，他克莫司等水溶性藥物在細胞外液被稀釋，如果按體質(zhì)量給藥，則可能導致藥物在血漿中的濃度較成人低。

在藥物代謝方面，細胞色素P450（cytochrome P450，CYP）3A4/5作為環(huán)孢素、他克莫司和西羅莫司最主要的代謝酶，其表達亦隨著兒童生長發(fā)育而顯著變化。如CYP3A4的表達在出生時很低，6～12個月齡時增長到成人的50%，并在兒童早期達到峰值，隨后在青春期恢復到成人水平[2]。因此，與大齡兒童和成人相比，低齡兒童受者的藥物清除率更高，藥物半衰期更短，因而需要更短的給藥間隔或更高的免疫抑制劑劑量（每單位體表面積或體質(zhì)量）以達到與成人相似的藥物暴露量。此外CYP3A4/5的基因多態(tài)性也會顯著影響兒童受者的藥物代謝，如表達CYP3A5*1/*1或CYP3A5*1/*3（快代謝型）的患兒往往需要給予更高劑量的他克莫司[3]。

2 兒童腎移植受者免疫抑制劑的選擇

2.1 免疫誘導治療

目前，兒童腎移植中常用的免疫誘導治療方案與成人類似，一般為糖皮質(zhì)激素（激素）聯(lián)合淋巴細胞清除性抗體或非清除性抗體。

2.1.1 淋巴細胞清除性抗體目前抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）是兒童免疫誘導治療中最常用的淋巴細胞清除性抗體，包括兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白（rATG）和抗人T細胞兔免疫球蛋白（ATG-F）兩種。美國兒童腎移植受者中，約60%接受ATG免疫誘導治療[4]。而為了在減少排斥反應的同時降低感染等不良反應的發(fā)生率，減少ATG的累積劑量是目前的趨勢[5]。目前，在兒童免疫誘導治療中ATG的常規(guī)給藥方案為：每劑1.5 mg/kg，應用4劑，累積劑量6 mg/kg[6-7]。此外，近期研究顯示小劑量ATG（累積劑量≤4.5 mg/kg）方案可以取得與常規(guī)劑量方案類似的療效[8]。

阿侖單抗（alemtuzumab）則是一種針對CD52的人源化單克隆抗體，可以快速清除T細胞、B細胞、粒細胞、自然殺傷（natural killer，NK）細胞和巨噬細胞，且療效可持續(xù)數(shù)月之久。幾項小樣本的兒童腎移植研究已證實了阿侖單抗在誘導治療中的有效性和安全性[6,9]。

2.1.2 淋巴細胞非清除性抗體巴利昔單抗（baliximab）作為一種白細胞介素（interleukin，IL）-2受體拮抗劑，是目前唯一批準用于免疫誘導治療的淋巴細胞非清除性抗體。研究表明，在低免疫風險的兒童受者中，巴利昔單抗的免疫誘導治療效果與ATG類似，但不良反應及并發(fā)癥的發(fā)生風險較低[10]。使用巴利昔單抗作為兒童免疫誘導治療的推薦給藥方案為：體質(zhì)量<35 kg，每劑10 mg，體質(zhì)量≥35 kg，每劑20 mg，分別在手術當日和術后第4日給予1劑。

2.2 免疫維持治療

目前大多數(shù)的兒童腎移植受者仍采用傳統(tǒng)的三聯(lián)免疫維持治療方案，包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）+抗增殖類藥物+激素。

2.2.1 CNI類藥物環(huán)孢素和他克莫司作為臨床廣泛應用的兩種CNI類藥物，在預防排斥反應和移植腎長期存活方面的效果類似，但他克莫司在不良反應方面要優(yōu)于環(huán)孢素。因此，目前兒童腎移植中一般首選他克莫司作為基礎免疫抑制劑[4]。

由于兒童他克莫司的清除率高于成人，因此需要高于成人的劑量才能達到相同的血藥濃度[11]。兒童腎移植受者的他克莫司口服起始劑量一般為0.2～0.3 mg/（kg·d），分2次口服，術后1個月內(nèi)血藥濃度維持在10～15 ng/mL。一般兒童年齡越小，按體質(zhì)量計算所需他克莫司的劑量越大。對于部分術后早期出現(xiàn)進食困難或藥物腸道吸收障礙的患兒，可先給予24 h 持續(xù)靜脈輸注他克莫司 [0.05 mg/（kg·d）]，以快速提升藥物濃度，隨后再轉(zhuǎn)換為口服治療。此外，目前還有適合嬰幼兒使用的顆粒劑型可供臨床選擇[12]。近年來，他克莫司緩釋膠囊的臨床應用也逐漸增多，與常規(guī)劑型相比，其在血藥濃度的穩(wěn)定性和改善受者依從性方面具有獨特的優(yōu)勢，常規(guī)劑型向緩釋劑型轉(zhuǎn)換時一般按照日劑量1∶1.2的比例進行[13]。

2.2.2 抗增殖類藥物霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）是目前臨床應用的最主要抗增殖類藥物。研究顯示，在相同的劑量下兒童MPA的曲線下面積（area under the curve，AUC）大于成人，且MPA更易在兒童引起胃腸道和血液系統(tǒng)的不良反應[14]，但對于是否應常規(guī)監(jiān)測MPA的血藥濃度目前尚無定論。

除MPA外，咪唑立賓（mizoribine）也是臨床常用的一種抗增殖類藥物，目前主要在日本等東亞國家使用。雖然與MPA相比，常規(guī)劑量咪唑立賓的免疫抑制效果稍弱，但其具有骨髓抑制作用輕、胃腸道不良反應小和感染發(fā)生率低的獨特優(yōu)勢。日本的一項研究表明，咪唑立賓可安全有效地應用于兒童腎移植受者[15]。

2.2.3 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑目前臨床應用的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑主要包括西羅莫司和依維莫司，由于mTOR抑制劑會引起高脂血癥、高血壓、蛋白尿和傷口愈合不良等不良反應，特別是會影響兒童的骨關節(jié)發(fā)育，因此一般不作為兒童腎移植的一線免疫抑制劑。目前，mTOR抑制劑一般與低劑量CNI聯(lián)用，僅用于慢性移植腎腎病患兒的挽救性治療[16]。

2.2.4 共刺激阻斷劑貝拉西普（belatacept）是一種選擇性共刺激阻斷劑，其通過阻斷T細胞表面CD28受體與抗原提呈細胞表面的CD80和CD86配體結(jié)合，進而阻止T細胞的活化和增殖。貝拉西普可最大限度地避免CNI腎毒性，且每月僅需靜脈輸注1次，可顯著提高受者的依從性。然而，貝拉西普會增加受者罹患移植后淋巴組織增生性疾病的風險，因此僅被批準用于愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus，EBV）血清陽性受者，但低齡兒童受者的EBV血清陽性率較低[17]，這極大限制了貝拉西普在兒童腎移植受者中的應用。

3 兒童腎移植受者的激素減撤

激素的長期應用會引起高血壓、血脂異常、骨質(zhì)代謝異常和心血管疾病等諸多不良反應，特別是會對兒童的生長發(fā)育產(chǎn)生不利影響[18-19]。因此，近十幾年來兒童腎移植受者的激素減撤一直是研究的熱點。目前兒童腎移植中的激素減撤方案有3種：無激素或早期激素減撤、中期激素減撤和晚期激素減撤。其中無激素或早期激素減撤是指腎移植術后7 d內(nèi)的激素減撤，目前該方案已獲得多方肯定。研究表明，在采用免疫誘導治療和基于他克莫司、 MPA的免疫維持治療的情況下，無激素或早期激素減撤方案可顯著改善患兒的生長發(fā)育狀況，且不會增加排斥反應和移植物丟失的風險[20]。但需注意的是，激素在預防IgA腎病、局灶性節(jié)段性腎小球硬化等免疫性疾病復發(fā)方面具有潛在作用，因此在此類原發(fā)病復發(fā)高危兒童受者中施行激素減撤方案需慎重[21]。

4 兒童腎移植受者的免疫監(jiān)測

免疫抑制劑在預防排斥反應的同時，也存在著骨髓抑制、肝腎毒性、增加感染及腫瘤風險等問題，因此在免疫抑制過度和免疫抑制不足之間實現(xiàn)個體化平衡至關重要[22-23]。然而，維持這一微妙的平衡對于臨床移植科醫(yī)師來說往往是一項艱巨的挑戰(zhàn)，目前臨床一般通過治療藥物監(jiān)測對腎移植受者的免疫抑制治療進行個體化調(diào)整[24]。然而由于兒童腎移植受者存在著較大的個體差異，獲得治療窗內(nèi)的血藥濃度并不總是能同時兼顧預防排斥反應和防治感染，因此，臨床迫切需要對兒童腎移植受者的免疫抑制強度進行準確評估。目前已有多種潛在的診斷方法和生物標志物可用于兒童腎移植受者的免疫狀態(tài)評估，如淋巴細胞亞群分析、供者特異性抗體（donor specific antibody，DSA）檢測、細環(huán)病毒（torque teno virus，TTV）載量檢測、γ-干擾素釋放試驗、CD4+T細胞內(nèi)三磷酸腺苷含量檢測以及病毒特異性T細胞檢測等[25]。然而這些方法在兒童腎移植受者免疫監(jiān)測中的作用還有待于進一步的研究來證實。

5 兒童腎移植受者的用藥依從性管理

兒童腎移植受者的用藥依從性一般較差，不依從率可達到30%～70%[26]，特別是兒童受者進入青春期后，與同齡人社會交往中的疏遠感和差異感往往會造成焦慮和抑郁，進而影響服藥的自我管理，青春期兒童的不依從率可達到低齡兒童的3倍[27]。兒童腎移植受者的用藥不依從往往會導致免疫抑制不足，進而引起DSA的產(chǎn)生和排斥反應的發(fā)生。研究顯示，依從性每降低10%，移植失敗和受者死亡的風險就會增加8%[28]。用藥不依從已成為繼排斥反應和感染之后導致移植腎丟失的第三大原因，而影響兒童腎移植受者用藥依從性的因素較多，包括受者年齡、認知功能、社會心理狀況、藥物不良反應、家庭功能和社會支持等[29-30]。針對這些因素，可根據(jù)兒童腎移植受者的具體情況采取如改善受者認知、加強心理支持、增加服藥提醒、優(yōu)化給藥方案、鼓勵家長參與等多種措施以提高兒童腎移植受者的用藥依從性，從而使兒童順利過渡到成人后的正常生活，并改善長期預后。

6 小 結(jié)

總之，在臨床工作中應根據(jù)不同年齡階段兒童腎移植受者的特點，有針對性地選擇合適的免疫抑制劑并制定個體化的免疫抑制方案，同時需加強兒童腎移植受者的免疫監(jiān)測，不斷優(yōu)化給藥方案，以實現(xiàn)藥物療效與不良反應之間的平衡。此外，還應通過多種措施提高兒童腎移植受者的用藥依從性，以改善兒童腎移植的長期預后。