劉之暢，楊志超(綜述)，王建星，單春光(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻喉科，河北 石家莊 050000)

頭頸腫瘤是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤，超過(guò)90%的頭頸腫瘤是鱗狀細(xì)胞癌[1]。大量流行病學(xué)研究表明：煙草和酒精濫用以及人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)的感染會(huì)導(dǎo)致頭頸鱗癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)的發(fā)生，但確切病因尚不清楚[2]。迄今為止，頭頸腫瘤的治療主要采用手術(shù)治療切除原發(fā)區(qū)癌組織及淋巴結(jié)，并配合以放療化療及使用細(xì)胞抑制劑。頭頸腫瘤早期癥狀不明顯且易轉(zhuǎn)移，患者術(shù)后1年生存率僅50%左右[3]。為了改善患者預(yù)后及術(shù)后生活質(zhì)量，亟須尋找可替代的早期診斷和治療方法。越來(lái)越多的研究表明，腫瘤源性外泌體(tumor-derived exosome,TEX)在腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)中對(duì)免疫抑制系統(tǒng)形成中具有重要作用。TEX上的表面配體能夠誘導(dǎo)受體細(xì)胞中的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致TME中細(xì)胞的功能重編程并促進(jìn)免疫抑制腫瘤相關(guān)免疫系統(tǒng)的形成[4]?，F(xiàn)從TEX對(duì)TME中免疫系統(tǒng)的改變，來(lái)探討頭頸腫瘤的免疫治療。

1 外泌體的生物起源及作用

外泌體的研究可追溯到1946年由Chargaff和West提出的超微米胞外囊泡。隨著技術(shù)不斷創(chuàng)新，人們普遍認(rèn)為超微米胞外囊泡可參與各種生理活動(dòng)及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，直到1980年，科學(xué)家在大鼠網(wǎng)織紅細(xì)胞中開(kāi)始報(bào)道了胞外囊泡的生物合成過(guò)程。1987年，Johnstone命名胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)為外泌體，并且直到90年代后期，外泌體的生物起源及結(jié)構(gòu)特征才被人們發(fā)現(xiàn)。

外泌體的定義基于囊泡大小及產(chǎn)生機(jī)制,目前分為三類：囊泡直徑<100 nm的稱之為外泌體；直徑為100～1 000 nm的囊泡稱為多囊泡(microvesicles，MVs)或脫落顆粒；>1 000 nm的囊泡稱為凋亡小體?，F(xiàn)代人們大多接受的定義是由晚期核內(nèi)體向多泡體分化并隨后從細(xì)胞中釋放而產(chǎn)生的直徑<150 nm的小泡稱為“外泌體”。外泌體的生物起源是一個(gè)嚴(yán)格調(diào)控的過(guò)程:它始于早期核內(nèi)體向內(nèi)再生形成管腔內(nèi)囊泡(intra-luminal vesicles，ILVs)，進(jìn)而成熟成為多囊泡體(multivesicular bodies,MVBs)；然后MVBs與各種細(xì)胞類型的細(xì)胞膜融合，在細(xì)胞外釋放ILVs作為外泌體，亦或被溶酶體或自噬體吞噬降解[5](圖1)。

圖1 外泌體的生物起源示意圖

外泌體主要由蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)構(gòu)成。不同細(xì)胞來(lái)源的外泌體擁有一些相同的蛋白質(zhì)如CD9、CD82、hsp70、hsp90等，這些可作為外泌體的生物標(biāo)記物。不同細(xì)胞來(lái)源的外泌體帶有親族細(xì)胞的特性[6]，并充當(dāng)腫瘤和免疫細(xì)胞的在腫瘤微環(huán)境內(nèi)和遠(yuǎn)處穿梭的各種分子和因子的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)[4]，在細(xì)胞間通訊中發(fā)揮重要作用[7]。TEX內(nèi)核酸與靶細(xì)胞融合作用于受體細(xì)胞，可調(diào)節(jié)受體細(xì)胞的蛋白表達(dá)和信號(hào)通路[8]。TEX攜帶貨物的組成很復(fù)雜，除了含有親緣腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜和胞質(zhì)成分，還包括多種蛋白質(zhì)，脂質(zhì)和核酸等。研究認(rèn)為，TEX在受體細(xì)胞中遞送和處理內(nèi)容物的機(jī)制可能是通過(guò)TEX以細(xì)胞表面的配體-受體結(jié)合的方式或受體細(xì)胞吞噬TEX的方式進(jìn)行的[4]。TEX膜表面富含共刺激分子和磷脂酰絲氨酸，它們不僅可以作為外泌體共同的分子標(biāo)志物，還參與受體細(xì)胞對(duì)外泌體的有效攝取和細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

2 TEX介導(dǎo)免疫抑制

TME主要是由腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)共同構(gòu)成的，是腫瘤細(xì)胞賴以生存的復(fù)雜環(huán)境，腫瘤細(xì)胞通過(guò)打造適合其生長(zhǎng)的微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。不同細(xì)胞來(lái)源的外泌體可通過(guò)改變微環(huán)境影響受體細(xì)胞，進(jìn)而影響機(jī)體的生物學(xué)功能。在頭頸腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，免疫抑制對(duì)腫瘤細(xì)胞的生存具有重要意義，也是臨床診療的難點(diǎn)。多項(xiàng)研究表明，TEX攜帶免疫抑制蛋白，改變受體免疫細(xì)胞的功能，導(dǎo)致免疫功能障礙。本節(jié)通過(guò)TEX對(duì)頭頸腫瘤微環(huán)境中免疫系統(tǒng)的影響來(lái)探討頭頸腫瘤發(fā)展、侵襲的機(jī)制。

多項(xiàng)研究表明：在TME中，TEX與免疫抑制的發(fā)生密切相關(guān)。Ghalamfarsa等[9]研究發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)腫瘤逃脫免疫監(jiān)視的一個(gè)重要機(jī)制是通過(guò)嘌呤核苷酸和核苷等發(fā)出信號(hào)，這些信號(hào)在生理和病理?xiàng)l件下調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。生理上，腺苷平衡促炎ATP，產(chǎn)生抗炎作用，保護(hù)組織免受活化免疫細(xì)胞造成的損傷[10]；病理上，腫瘤中腺苷單磷酸酶(adenosine monophosphatase,AMPase)活性的增加導(dǎo)致腺苷的產(chǎn)生增加，使得TME發(fā)生深度免疫抑制，促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展。此外，TEX能通過(guò)嘌呤能信號(hào)途徑與受體細(xì)胞相互作用，HNSCC產(chǎn)生的外泌體帶有嘌呤能信號(hào)途徑的成分，像外切核苷酸酶CD39和CD73[9]。這些具有功能活性的酶存在于正常人和頭頸腫瘤患者的血漿外泌體中，其含量在HNSCC患者的血漿中更高。CD39是一種細(xì)胞表面酶，其在腫瘤細(xì)胞、衰竭型T細(xì)胞和多抑制性細(xì)胞中高表達(dá)，是ATP水解和腺苷生成過(guò)程中的關(guān)鍵酶。免疫刺激分子ATP在CD39作用下轉(zhuǎn)化為單磷酸腺苷(adenosine monophosphate，AMP)，AMP在CD73作用下轉(zhuǎn)化為免疫抑制性腺苷，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。此外，ludwig利用質(zhì)譜法分析了HNSCC患者和正常人血漿外泌體中嘌呤代謝物的含量，研究發(fā)現(xiàn)早期HNSCC患者嘌呤代謝物含量升高[11]，而晚期HNSCC和淋巴結(jié)受累患者的外泌體中嘌呤代謝產(chǎn)物水平降低。循環(huán)外泌體中嘌呤代謝物含量和水平的變化與疾病進(jìn)展相關(guān)，其中最重要的免疫抑制嘌呤代謝物是腺苷。CD45僅在有核細(xì)胞中表達(dá)，而在鱗狀細(xì)胞癌中不表達(dá)，Beccard等[12]檢測(cè)了TME中CD45(+)細(xì)胞和CD45(-)細(xì)胞產(chǎn)生外泌體和腺苷的含量，結(jié)果顯示：CD45(-)細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體含量遠(yuǎn)高于CD45(+)細(xì)胞，且CD45(-)外泌體產(chǎn)生的腺苷濃度高于CD45(+)外泌體，外泌體中的腺苷主要生成自TEX。這些證據(jù)都指明TEX攜帶可以促進(jìn)具有免疫抑制的腺苷的生成，TEX與頭頸腫瘤的免疫抑制密切相關(guān)。此外，富含腺苷的外泌體可促進(jìn)腺苷A2BR介導(dǎo)的血管生成，進(jìn)而促進(jìn)頭頸腫瘤的侵襲、發(fā)展[13]。

TEX除了通過(guò)腺苷影響頭頸腫瘤的免疫抑制外，還作用于免疫T細(xì)胞介導(dǎo)免疫抑制。Beccard等[12]將活化的CD8+T細(xì)胞分別與HNSCC患者血漿外泌體和無(wú)外泌體對(duì)照組共同孵育，發(fā)現(xiàn)TEX中的CD8+T細(xì)胞凋亡數(shù)量顯著增加。而且晚期TEX孵育環(huán)境中，CD8+T細(xì)胞凋亡數(shù)量遠(yuǎn)高于早期TEX孵育。CD69作為CD8+T細(xì)胞活化的標(biāo)志，與CD45(+)外泌體相比，CD45(-)外泌體在CD8+T細(xì)胞中誘導(dǎo)了更強(qiáng)的CD69表達(dá)抑制，而CD45(+)外泌體對(duì)CD8+T細(xì)胞活性沒(méi)有明顯的抑制作用。值得注意的是，低分期和高分期患者的CD45(-)外泌體誘導(dǎo)了相似水平的CD69抑制。TEX除了通過(guò)減少CD8+T細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡來(lái)介導(dǎo)免疫抑制，還促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)的擴(kuò)張、抑制活性和抵抗凋亡。CD39是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化的標(biāo)志，研究表明晚期患者TEX誘導(dǎo)的CD39明顯少于早期患者。TEX孵育后，T細(xì)胞中各種免疫應(yīng)答相關(guān)基因的mRNA表達(dá)發(fā)生顯著變化，表現(xiàn)為活化T細(xì)胞上CD69表達(dá)的減少和Tregs產(chǎn)生的免疫抑制腺苷的增加。此外，TEX還可以抑制CD4+T細(xì)胞的增殖。在HNSCC中,自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK cell)促進(jìn)免疫抑制，NK細(xì)胞表達(dá)Fc受體CD16，因此能夠參與抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用[14]。CD16(+)外泌體可以模擬NK細(xì)胞與抗體包覆的惡性細(xì)胞交聯(lián)的功能，而不執(zhí)行其細(xì)胞毒性功能,故可作為免疫抑制的介質(zhì)出現(xiàn)。另外，與腫瘤分期低的患者相比，腫瘤分期高和晚期的患者外泌體中CD16水平明顯更高。

T細(xì)胞在TME中免疫抑制的作用，已經(jīng)有很多研究證據(jù)證實(shí)。然而，B細(xì)胞在抗腫瘤免疫中的作用是有爭(zhēng)議的，有研究表明調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(regulatory B cells,Bregs)與腫瘤進(jìn)展相關(guān)，并抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[15]。然而迄今為止，尚無(wú)證據(jù)表明源自HNSCC的TEX對(duì)B細(xì)胞的作用。有研究[16]為了驗(yàn)證TEX對(duì)TME中B細(xì)胞免疫抑制的影響，從健康個(gè)體中分離B細(xì)胞，并與從正常個(gè)體和HNSCC患者獲得的血漿外泌體共培養(yǎng)4 d。之后分離B細(xì)胞并通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果表明從HNSCC組分離出的B細(xì)胞中程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1，PD-1)和淋巴細(xì)胞激活基因3(lymphocyte activation gene 3，LAG3)的表達(dá)顯著增加，但是二者均可導(dǎo)致B細(xì)胞功能抑制，并無(wú)顯著性差異。此外，研究表明，來(lái)自健康個(gè)體的外泌體和來(lái)自HNSCC患者的外泌體均攜帶免疫抑制貨物，例如PD-L1，凋亡相關(guān)因子配體(factor related apoptosis ligand，F(xiàn)asL)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4)[17]等。TEX還可以通過(guò)這些免疫抑制蛋白介導(dǎo)免疫抑制。

PD-1/PD-L1通路是一種在TME中起作用的重要免疫抑制機(jī)制，為HNSCC基于抗體的免疫治療提供了一個(gè)有前景的藥物靶點(diǎn)[18]。從HNSCC患者血漿中提取的外泌體攜帶具有生物活性的PD-L1，抑制活化的T細(xì)胞[19]的功能。Theodoraki等[19]研究表明：外泌體上PD-L1的相對(duì)水平與疾病活性、臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在有關(guān)；外泌體PD-L1水平高的患者為活動(dòng)性或晚期疾病，PD-L1水平高的外泌體強(qiáng)烈抑制T細(xì)胞活性，而低PD-L1水平的外泌體則沒(méi)有。Theodoraki等[19]在與外泌體孵育前，在T細(xì)胞培養(yǎng)基中加入抗PD-1抗體，幾乎完全逆轉(zhuǎn)了這種免疫抑制效應(yīng)。與外泌體包裹的PD-L1相比，可溶性PD-L1水平對(duì)臨床結(jié)果并無(wú)影響。與整合在外泌體膜中的穩(wěn)定PD-L1相比，未受保護(hù)的可溶性PD-L1的蛋白質(zhì)降解增加。因此，外泌體內(nèi)的PD-L1成為一種很有前途的HNSCC疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物。總的來(lái)說(shuō)，在HNSCC的腫瘤微環(huán)境中，TEX對(duì)免疫功能的影響非常大。

3 免疫治療

TEX通過(guò)各種途徑促進(jìn)免疫抑制，并通過(guò)各種耐藥機(jī)制逃避免疫反應(yīng)，導(dǎo)致頭頸腫瘤患者預(yù)后不佳。國(guó)際上，局部晚期HNSCC的常規(guī)治療方法是手術(shù)治療，然后進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)性輔助放化療或者定性放化療。近年來(lái)，臨床關(guān)于腫瘤免疫治療的研究十分火熱，部分免疫治療藥物也獲批成為一線治療藥物(nivolumab和pembrolizumab)。腫瘤免疫治療主要通過(guò)增強(qiáng)或激活淋巴細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞從而達(dá)到抑制或消除腫瘤細(xì)胞的目的。頭頸腫瘤是免疫浸潤(rùn)最為嚴(yán)重的疾病之一，免疫療法也成為HNSCC的新方向。FDA目前批準(zhǔn)的免疫療法主要包括腫瘤疫苗、細(xì)胞因子、CAR-T療法、及免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)。免疫檢查點(diǎn)是復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)，介導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)靶細(xì)胞的激活或選擇性耐受。HNSCC的免疫療法主要針對(duì)T細(xì)胞抑制受體，這些受體作為免疫檢查點(diǎn)，負(fù)責(zé)維持激活和抑制免疫反應(yīng)之間的平衡。目前HNSCC的主要免疫檢查點(diǎn)有PD-1、CTLA-4、LAG-3等。

3.1抗PD-1/PD-L1單抗治療 基于細(xì)胞毒性T細(xì)胞ICI的免疫療法已被證明在HNSCC中是有效的。目前，關(guān)于HNSCC的免疫檢查點(diǎn)主要為PD-1/PD-L1，在3期臨床試驗(yàn)中也已經(jīng)驗(yàn)證了抗PD-1藥物nivolumab和pembrolizumab的療效，并被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移HNSCC的一線治療。KEYNOTE-048[20]研究表明：在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的晚期頭頸癌中，pembrolizumab單藥或聯(lián)合化療使用的效果優(yōu)于EXTREME(西妥昔單抗聯(lián)合化療)方案。Pembrolizumab單藥治療改善了PD-L1綜合陽(yáng)性評(píng)分(combined positive score，CPS)≥1的HNSCC患者的總生存率，被FDA批準(zhǔn)用于PD-L1CPS≥1的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HNSCC的一線治療藥物?？筆D-1藥物使用的生物標(biāo)志物主要是PD-L1表達(dá)，此外，腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden，TMB)、HPV感染狀態(tài)可能也存在一定相關(guān)性。在一項(xiàng)包含40例頭頸鱗癌[19]患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)患者循環(huán)外泌體PD-L1水平與腫瘤分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)高度相關(guān)(P<0.001，0.013)，循環(huán)外泌體PD-L1水平可間接反映患者疾病進(jìn)展及免疫功能，可作為頭頸鱗癌病情的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

TMB一般指特定基因組區(qū)域內(nèi)每兆堿基對(duì)體細(xì)胞非同義突變的個(gè)數(shù)[21]，可以間接反映腫瘤產(chǎn)生新抗原的能力和程度，已被證實(shí)可預(yù)測(cè)多種腫瘤的免疫治療療效。腫瘤特異性突變基因可產(chǎn)生新的蛋白，這些蛋白或其降解產(chǎn)物被主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)遞呈至腫瘤細(xì)胞表面形成腫瘤新抗原，然后被活化的CD8+T細(xì)胞識(shí)別，從而觸發(fā)靶向腫瘤的免疫反應(yīng)，因此腫瘤基因突變被認(rèn)為是抗腫瘤免疫治療的前提。在對(duì)126例接受PD-1/PD-L1治療的HNSCC患者的回顧性分析[22]中，應(yīng)答性患者的TMB較高(21.3：8.2 mut/MB；P<0.01)并且與HPV(-)腫瘤的中位總生存率增加相關(guān)(TMB>10 mut/MB,總生存率為10個(gè)月；TMB<5 mut/MB,總生存率為6個(gè)月；P=0.01)。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)證實(shí)TMB越高的腫瘤新抗原負(fù)荷越高，更有可能從ICIs治療中獲益。2020年6月16日，F(xiàn)DA基于Ⅱ期KEYNOTE-158試驗(yàn)結(jié)果正式批準(zhǔn)TMB作為免疫治療的生物標(biāo)志物。

此外，Oliva等[23]研究表明：HPV(+)HNSCC患者相較HPV(-)HNSCC患者免疫抑制微環(huán)境更弱、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)比例更高、CD8+T細(xì)胞比例更高、Treg更少。在pembrolizumab的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，HPV(+)患者緩解率為22%，而HPV(-)緩解率為16%。KEYNOTE-055[24]試驗(yàn)中，緩解率分別為32%和14%。然而，checkmate-141臨床試驗(yàn)中，研究數(shù)據(jù)表明HPV感染與頭頸腫瘤患者總生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.2抗CTLA-4單抗治療 抗PD-1治療補(bǔ)充了HNSCC傳統(tǒng)治療，提高了患者中位總生存率和ORR?？筆D-1治療最大缺點(diǎn)是不良反應(yīng)率達(dá)10%～30%[25]，關(guān)于抗PD-1藥的聯(lián)合療法正在積極研究。在HNSCC中，與抗PD1/PD-L1治療相結(jié)合的最令人期待的藥物之一是抗CTLA-4治療。CTLA-4是T細(xì)胞跨膜受體，可與B7分子配體結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抑制，負(fù)向調(diào)控免疫反應(yīng)[26]。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的免疫抑制分子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor beta，TGF-β)也可上調(diào)CTLA-4的表達(dá)。CTLA-4單抗可阻斷其與B7的結(jié)合，提高HNSCC的抗腫瘤效應(yīng)。盡管在HNSCC中單藥具有抗CTLA4活性的證據(jù)有限，但在HNSCC的抗PD1/PD-L1治療中添加抗CTLA4藥物的聯(lián)合研究進(jìn)展迅速。在Ⅱ期CONDOR[27]和Ⅲ期EAGLE[25]試驗(yàn)中，都將抗CTLA-4抗體durvalumab單獨(dú)或與tremelimumab聯(lián)合使用。比較遺憾的是：在Ⅲ期EAGLE試驗(yàn)中，與化療藥物(西妥昔單抗、紫杉醇、甲氨蝶呤)相比，durvalumab聯(lián)合tremelimumab治療并不能改善總生存率(HR 1.04，95%CI：0.85～1.26)。但是，Durvalumab單藥治療組的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間和2年生存期得到改善，表明該藥物在HNSCC治療中具有活性。目前，PD-1與CTLA-4聯(lián)合治療的2/3期臨床試驗(yàn)，還沒(méi)有產(chǎn)生令人滿意的結(jié)果。

Theodoraki等[28]納入18例HNSCC患者，進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)接受西妥昔單抗，伊匹單抗和放療聯(lián)合治療。對(duì)TEX和T細(xì)胞來(lái)源的外泌體進(jìn)行了連續(xù)監(jiān)測(cè)，將從血漿中分離出的外泌體通過(guò)免疫捕獲分離為TEX和CD3+T細(xì)胞來(lái)源的外泌體。比較腫瘤在2年內(nèi)復(fù)發(fā)(n=5)的患者的外泌體分子貨物與在治療后2年仍無(wú)疾病的患者(n=13)的貨物，結(jié)果表明治療后外泌體內(nèi)CTLA-4含量下降。這些數(shù)據(jù)表明TEX和T細(xì)胞衍生的循環(huán)外泌體可以代替免疫細(xì)胞來(lái)監(jiān)測(cè)患者對(duì)腫瘤治療的反應(yīng)。外泌體有可能作為癌癥的非侵入性腫瘤和免疫細(xì)胞生物標(biāo)記物。

4 結(jié)論與展望

外泌體攜帶的分子貨物具有親緣細(xì)胞屬性，HNSCC中TEX根據(jù)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移需要形成TME。TEX主要通過(guò)損傷免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、產(chǎn)生腺苷等途徑介導(dǎo)免疫抑制。此外，循環(huán)外泌體不僅在免疫抑制中發(fā)揮重要作用，而且可以用作HNSCC早期診斷指標(biāo)，并可作為免疫治療的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

與已建立的治療方法相比，免疫療法正在迅速改變HNSCC的治療前景，提高了生存率并降低了毒性。目前，主要的免疫治療仍然是免疫檢查點(diǎn)抑制劑,ICI已從R/M HNSCC的二線治療發(fā)展為一線治療?？筆D-1藥nivolumab和pembrolizumab可以顯著延長(zhǎng)生存期，但是耐藥性和不良反應(yīng)仍然是臨床應(yīng)用的一大難點(diǎn)。學(xué)者們正在研究ICI的聯(lián)合應(yīng)用，以確定是否有更多患者可以從中受益。關(guān)于ICI在局部晚期腫瘤中使用的試驗(yàn)，如針對(duì)TIM-3、LAG-3、CTLA-4等抑制性免疫檢查點(diǎn)的藥物單藥治療或聯(lián)合應(yīng)用，并且可能帶來(lái)突破性變化的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在積極進(jìn)行中。