顧 潔 周思齊 丁 鼎 胡毓婷 燕憲亮 許 鐵 縱雪梅

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是一種具有高發(fā)生率、高致殘率及高致死率的腦血管疾病，且其發(fā)生率仍在不斷升高，給家庭和社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1,2]。盡管其發(fā)生率高，除了在有限的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行血管重建外，目前尚無特別有效的治療方法。盡早診療有助于改善患者的長(zhǎng)期生活質(zhì)量，減輕家庭負(fù)擔(dān)。典型臨床癥狀結(jié)合影像學(xué)檢查是診斷腦梗死的金標(biāo)準(zhǔn)，但部分腦梗死患者早期癥狀不典型，且頭顱CT檢查存在一定的假陰性率，頭顱MRI檢查耗時(shí)且昂貴，更增加了部分腦梗死患者早期誤診、漏診的可能性。因此，探究腦血管病的危險(xiǎn)因素，盡早提示腦梗死診斷非常重要。動(dòng)脈粥樣硬化，是腦梗死發(fā)生的主要原因之一[3]。關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的病理機(jī)制尚未完全明確，目前已知的有損傷反應(yīng)學(xué)說、脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說、內(nèi)皮功能紊亂學(xué)說等。單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值(monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ration，MHR)是一種近年來研究發(fā)現(xiàn)的炎癥標(biāo)志物，可能與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程相關(guān)[4]。研究表明，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)水平與動(dòng)脈粥樣硬化的程度間關(guān)系密切，因此推測(cè)其對(duì)急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展也有影響[5,6]。本研究旨在探索對(duì)ACI發(fā)病具有預(yù)測(cè)價(jià)值的新指標(biāo)，并探討多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)ACI患者的診斷價(jià)值，以期為臨床上更好的評(píng)估 ACI 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和早期干預(yù)提供理論依據(jù)。

資料與方法

1.研究對(duì)象：選取2020年1月～2021年1月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院的急性腦梗死患者142例為病例組，所有患者均經(jīng)頭顱MRI或 CT在發(fā)病72h內(nèi)掃描確診(診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南 2018》)。另外選擇同期筆者醫(yī)院收治的非腦血管病且無腦梗病史的患者80例為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>30歲；②發(fā)病至就診時(shí)間< 72h且首診于筆者醫(yī)院；③一般資料、檢驗(yàn)資料及影像學(xué)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有心房顫動(dòng)、換瓣手術(shù)史、風(fēng)濕性心臟病史等明確心源性腦栓塞或其他原因的腦栓塞；②出血性腦血管??；③伴有嚴(yán)重的心臟、肝臟、腎臟等臟器功能不全、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤；④妊娠期和哺乳期女性、服用避孕藥或激素類藥物；⑤近期有感染、自身免疫性疾病及2周內(nèi)有外科手術(shù)或外傷病史。本研究已獲得徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào): XYFY2021-KL196-01)。

2.研究方法：(1)一般臨床資料：全面收集所有入選對(duì)象的年齡、性別、身高、體重、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、既往病史(高血壓、糖尿病、冠心病等)、吸煙史及飲酒史等數(shù)據(jù)。(2)檢驗(yàn)資料：收集受試者入院次日清晨空腹靜脈血檢驗(yàn)結(jié)果，血液標(biāo)本均由筆者醫(yī)院檢驗(yàn)科測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)。準(zhǔn)確記錄白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell，WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil，NEUT)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(lymphocyte，LY)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(monocyte，MONO)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、尿酸(uric acid，UA)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、HbA1c和HCY等化驗(yàn)結(jié)果，并計(jì)算MHR。

結(jié) 果

1.兩組患者的臨床資料比較：222例研究對(duì)象中，急性腦梗死組(病例組)140例，其中男性95例，女性45例，患者平均年齡為64.10±10.14歲。對(duì)照組82例，其中男性45例，女性37例，平均年齡為58.93±10.94歲。兩組性別、BMI、冠心病比例、飲酒史比例、LY、TC、TG、LDL-C、UA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。病例組年齡、高血壓比例、糖尿病比例、吸煙史比例均大于對(duì)照組(P均<0.05)。病例組的WBC、NEUT、MONO、FPG、HbA1c、HCY、MHR 均顯著高于對(duì)照組(P均<0.001)，HDL-C 水平顯著低于對(duì)照組(P<0.01)，詳見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.ACI危險(xiǎn)因素分析：以患者是否發(fā)生ACI為因變量(是=1，否=0)，以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，采用條件向前法建立二元Logistic回歸模型。結(jié)果顯示，高血壓、MHR、HbA1c、HCY在模型中差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，且均為影響患者發(fā)生ACI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見表2。

表2 患者發(fā)生ACI 的多因素Logistic 回歸分析

3.ROC曲線分析各指標(biāo)對(duì)急性腦梗死的診斷價(jià)值：MHR、HbA1c、HCY和三者聯(lián)合診斷患者發(fā)生ACI的ROC曲線結(jié)果詳見表3及圖1。由ROC曲線可知，MHR、HbA1c、HCY和三者聯(lián)合診斷ACI的ROC曲線下面積分別為0.680、0.688、0.655、0.793，說明各指標(biāo)預(yù)測(cè)患者發(fā)生ACI均有一定價(jià)值(P均<0.001),其中聯(lián)合診斷較3項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)診斷的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。MHR預(yù)測(cè)患者ACI的截?cái)嘀禐?.40，對(duì)應(yīng)的敏感度為48.6%，特異性為81.7%。HbA1c預(yù)測(cè)患者ACI的截?cái)嘀禐?.35，對(duì)應(yīng)的敏感度為47.1%，特異性為90.2%。HCY預(yù)測(cè)患者ACI的截?cái)嘀禐?2.05，對(duì)應(yīng)的敏感度為75.7%，特異性為51.2%。MHR、HbA1c和HCY 聯(lián)合預(yù)測(cè)患者發(fā)生ACI的敏感度為75.0%，特異性為73.2%。

表3 MHR、HbA1c、HCY及三者聯(lián)合診斷患者發(fā)生ACI的ROC曲線

圖1 MHR、HbA1c、HCY及三者聯(lián)合診斷患者發(fā)生ACI的ROC曲線

討 論

ACI是急診科和神經(jīng)內(nèi)科常見病、多發(fā)病，是一種分秒必爭(zhēng)的醫(yī)療急癥。該病發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，在中國(guó)目前已超過心血管疾病成為首位致死因素，已成為醫(yī)療系統(tǒng)的主要負(fù)擔(dān)之一[7]。該疾病是由各種原因所致的局部腦組織血流供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死，從而產(chǎn)生臨床上對(duì)應(yīng)的神經(jīng)功能缺損癥狀[8]。ACI多發(fā)生在中老年人群中，且多伴隨動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等癥狀。典型的臨床癥狀及影像學(xué)檢查是診斷腦梗死的金標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床工作中，部分腦梗死患者發(fā)病前并無特殊表現(xiàn)，臨床癥狀不典型，僅表現(xiàn)為嗜睡、頭暈、惡心、嘔吐等，且頭顱CT檢查存在一定的假陰性率，頭顱MRI檢查耗時(shí)且昂貴，增加了腦梗死患者的早期誤診及漏診率。臨床上及早的診斷與治療，對(duì)制訂預(yù)防干預(yù)策略及改善患者預(yù)后具有重要意義。因此選擇合適的、可操作性強(qiáng)的檢測(cè)指標(biāo)非常重要，而血清標(biāo)志物因其樣本容易取得、結(jié)果回報(bào)快等優(yōu)點(diǎn)在心腦血管疾病的研究中日益受到重視。

大量證據(jù)表明炎癥在缺血性腦卒中發(fā)病中的作用[9,10]。MHR是一個(gè)新提出的通過評(píng)估炎癥和血脂異常來評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)。多項(xiàng)研究證明MHR在預(yù)測(cè)多種動(dòng)脈粥樣硬化性疾病(主要是心血管疾病)中的作用，然而到目前為止，只有少數(shù)研究試圖探討MHR與腦血管疾病之間的關(guān)系。單核細(xì)胞是慢性炎癥的標(biāo)志，主要與血小板和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，增加炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、浸潤(rùn)和脂質(zhì)核心的形成，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、進(jìn)展和腦損傷的加重。相反，HDL-C通過逆轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和預(yù)防內(nèi)皮功能障礙而具有抗炎、抗氧化和抗血栓作用[11]。此外，HDL-C能抑制單核細(xì)胞遷移到血管內(nèi)膜下，從而抑制和逆轉(zhuǎn)單核細(xì)胞活化[12]。因此,MHR可能是與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物。另有研究顯示MHR在預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性疾病的發(fā)病及預(yù)后方面的價(jià)值,被證明是心血管疾病、缺血性卒中、急性腦出血的一種新的預(yù)后生物學(xué)標(biāo)志物[13～15]。Wang等[16]研究證明MHR是中國(guó)農(nóng)村成人缺血性腦卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且與傳統(tǒng)的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素比較，MHR具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。Bolayir等[14]研究顯示ACI患者的MHR值明顯高于正常對(duì)照組，證實(shí)高M(jìn)HR值是ACI患者30天病死率增高的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。與既往研究結(jié)論相同，本研究中，病例組患者M(jìn)HR水平較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單獨(dú)使用MHR診斷ACI的ROC曲線下面積為0.680，具有一定的診斷價(jià)值,單獨(dú)預(yù)測(cè)診斷時(shí)價(jià)值相對(duì)略高。

HbA1c是一種穩(wěn)定的慢性血糖狀態(tài)指數(shù)，可確定過去8～12周的平均血糖水平，并被推薦為診斷糖尿病的最佳方法。越來越多的證據(jù)表明，HbA1c水平升高與心腦血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)和病死率增加相關(guān)[17,18]。Luitse 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中前的慢性高血糖與急性缺血性腦卒中后功能預(yù)后不良有關(guān)。Sun等[17]研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c是ACI嚴(yán)重程度的潛在獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且HbA1c與MRI顯示的頸動(dòng)脈斑塊易損性密切相關(guān)。此外，一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究顯示，HbA1c水平與發(fā)生心血管疾病(包括缺血性腦卒中)的風(fēng)險(xiǎn)之間存在線性關(guān)系[20]。Wu等[21]指出，HbA1c與患者急性缺血性腦卒中后第1年預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的增加似乎完全通過HbA1c濃度介導(dǎo)，因?yàn)楫?dāng)HbA1c被納入回歸模型時(shí)，糖尿病不再為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)。與空腹血糖比較，HbA1c是一個(gè)更穩(wěn)定、更準(zhǔn)確的血糖穩(wěn)態(tài)參數(shù)，可能在預(yù)后影響方面提供更多優(yōu)勢(shì)。本研究中，病例組患者血漿HbA1c水平較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HbA1c診斷急性腦梗死的ROC曲線下面積為0.688，具有一定的診斷價(jià)值,單獨(dú)預(yù)測(cè)診斷時(shí)價(jià)值相對(duì)略高，與既往研究結(jié)論相同。

HCY是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，其本身并不參與蛋白質(zhì)的合成。研究表明，HCY水平升高是腦卒中的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其發(fā)病機(jī)制與同型半胱氨酸誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[22]。有證據(jù)表明，血漿HCY水平升高可作為腦梗死患者的早期診斷標(biāo)志物[23]。Ji等[24]研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥引起的缺血性腦損傷與硫化氫的過度生成和反應(yīng)性炎性反應(yīng)有關(guān)。異常的血漿HCY水平可通過干擾硫化氫的產(chǎn)生而損害血管張力和收縮力，從而增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。葉酸和維生素B水平的降低是高同型半胱氨酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬化形成的主要因素。作為腦血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高同型半胱氨酸血癥可能與氧化應(yīng)激、內(nèi)皮損傷和血管炎癥有關(guān)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性損傷[25]。本研究中病例組血漿HCY 水平明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究結(jié)論相同。Logistic回歸分析顯示, HCY水平升高是發(fā)生腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HCY診斷急性腦梗死的ROC曲線下面積為0.655，具有一定的診斷價(jià)值，但單獨(dú)預(yù)測(cè)診斷時(shí)價(jià)值低。

本研究發(fā)現(xiàn)，病例組的MHR、HbA1c、HCY較對(duì)照組均顯著增加。Logistic回歸分析顯示，高血壓、MHR、HbA1c、HCY是發(fā)生腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓和高HCY可合并存在, 將HCY ≥ 10μmol/L的原發(fā)性高血壓稱為“H 型高血壓”[26]。有研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥高血壓患者較單純高血壓或單純高HCY患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高[27]。因此對(duì)高血壓合并高HCY的患者應(yīng)該早期干預(yù),以降低腦卒中的發(fā)生率。MHR是一種近年來研究出現(xiàn)的炎癥和氧化應(yīng)激指標(biāo)，已被用于預(yù)測(cè)多種心血管異常，但缺乏與缺血性腦卒中預(yù)測(cè)診斷相關(guān)的研究。HbA1c和HCY是臨床上常用的化驗(yàn)指標(biāo)，既往對(duì)于ACI與HbA1c、HCY的相關(guān)性研究較多，而診斷性研究較少。本研究通過ROC曲線進(jìn)一步比較MHR、HbA1c、HCY 以及三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)ACI的診斷價(jià)值，結(jié)果為MHR、HbA1c、HCY對(duì)ACI發(fā)生均有一定的診斷價(jià)值，當(dāng)MHR截?cái)嘀禐?.40時(shí)，診斷ACI的敏感度和特異性分別為48.6%和81.7%，當(dāng)HbA1c截?cái)嘀禐?.35時(shí)，診斷ACI的敏感度和特異性分別為47.1%和90.2%，當(dāng)HCY截?cái)嘀禐?2.05時(shí)，診斷ACI的敏感度和特異性分別為75.7%和51.2%。MHR、HbA1c和HCY聯(lián)合診斷ACI的敏感度和特異性分別為75.0%和73.2%，且聯(lián)合診斷ACI的曲線下面積最大，說明三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)ACI發(fā)生有更高的診斷價(jià)值。

綜上所述，ACI患者M(jìn)HR、HbA1c和HCY水平明顯升高，這3項(xiàng)指標(biāo)均升高的患者應(yīng)給予積極重視，警惕不典型ACI的可能。MHR、HbA1c和HCY作為易獲得的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)腦梗死的發(fā)生具有重要參考意義，為ACI的預(yù)防、臨床診斷及治療方案的制定與調(diào)整提供了新的參考依據(jù)。本研究為單中心、回顧性研究，且樣本量相對(duì)較小，今后有待于開展更大樣本量的多中心前瞻性研究予以進(jìn)一步證實(shí)。