黃 思 肖耀成 李 建 左文思

乳腺癌是世界范圍內(nèi)影響女性健康的重要疾病之一，近年來明顯增高，并有年輕化的趨勢，已經(jīng)嚴重危害到女性生命安全[1，2]。目前臨床主要利用穿刺活檢的方法獲得乳腺癌的免疫組化(immunohistochemisty,IHC)結(jié)果，不同的分子分型乳腺癌患者的治療和預后也會有差異[3]。但是該方法具有創(chuàng)傷性，且由于乳腺癌在時間和空間上的異質(zhì)性以及取材的不全面均可能影響診斷結(jié)果[4]。因此近年來通過影像學檢查來預測乳腺癌的分子分型成為熱點，自動乳腺容積掃描(automated breast volume scanning,ABVS)作為一項超聲新技術(shù)能夠重建常規(guī)超聲無法顯示的冠狀面圖，具有與MRI相似的標準化圖像，無檢查者依賴，可重復性好，性價比高，目前已被用于乳腺癌的篩查[5，6]。本研究將探討乳腺癌的ABVS冠狀面特征與不同分子分型之間的關(guān)系，目前國內(nèi)外較少報道，而且本研究在選取指標及統(tǒng)計方法等方面均具有獨特性。旨在為不同分型的乳腺癌提供一種便捷、無創(chuàng)而有效的鑒別診斷方式，為臨床醫(yī)生選擇臨床治療方案及評估預后提供思路。

資料與方法

1.研究對象：回顧性收集筆者醫(yī)院2017年1月～2021年3月的91例乳腺癌患者，共93個病灶，均為女性，年齡29～86歲，平均年齡為50.75±11.12歲，納入標準：(1)經(jīng)手術(shù)證實乳腺癌患者。(2)所有病理標本都經(jīng)免疫組化檢查確定分子亞型。(3)術(shù)前均行乳腺ABVS檢查，獲得完整的影像學資料。排除標準：(1)無法進行ABVS檢查的患者。(2)排除其他部位腫瘤已轉(zhuǎn)移至乳腺的患者。本研究經(jīng)南華大學附屬長沙中心醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審批通過(倫理審批號：R201949)，且每位研究對象在檢查前均簽署知情同意書。

2.檢查方法及圖像解讀：采用德國Siemens Acuson S2000自動乳腺全容積成像系統(tǒng)，探頭型號為14L5BV線陣探頭，頻率(5～14)MHz,檢查時患者取仰臥位，雙手置于頭頂，充分暴露雙側(cè)乳房，囑患者平穩(wěn)呼吸。啟動ABVS系統(tǒng)，于乳房表面涂適量的耦合劑，根據(jù)乳腺大小選內(nèi)側(cè)位、外側(cè)位、上位、下位掃描。掃描結(jié)束后保存數(shù)據(jù)并通過工作站對圖像進行三維重建，獲取冠狀面多層圖像，動態(tài)進行顯示和閱讀。所有腫塊的ABVS圖像均由兩位具有豐富乳腺超聲經(jīng)驗的醫(yī)師在不知曉病理結(jié)果的情況下獨立完成，當結(jié)果出現(xiàn)不一致時，經(jīng)過協(xié)商達成一致后作為最后判定結(jié)果。

3.免疫組化分析及分子亞型檢測：Her-2染色根據(jù)細胞膜染色分為“0”和“+、++、+++”4個級別，“0”和“+”判定為陰性，“+++”判定為陽性，“++”則根據(jù)FISH結(jié)果評判。ER,PR蛋白的表達以細胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性染色，采用半定量法，同時報告百分比和染色強度，>1%中等以上染色強度記為陽性。分子分型檢測根據(jù)2013年StGallen會議專家共識[7]：ER陽性和(或)PR陽性，Her-2陰性，Ki67<14%定義為Luminal A型(圖1A)；ER陽性和(或)PR陽性，Her-2陰性，Ki67≥14%或者ER陽性和(或)PR陽性，Her-2陽性，Ki67任何水平定義為Luminal B型(圖1A)；ER陰性，PR陰性，Her-2陽性,Ki67任何水平定義為Her-2過表達型(圖1B)；ER、PR、Her-2陰性，Ki67任何水平定義為三陰型乳腺癌(圖1D)。

圖1 不同分子分型乳腺癌免疫組化染色圖(HE染色)

結(jié) 果

1.病理結(jié)果：93例病灶中，Luminal A型18個(19.4%)，Luminal B型41個(44.0%)，三陰型18個(19.4%)，Her-2過表達型16個(17.2%)。

2.不同分子分型乳腺癌患者ABVS影像學特征的比較：4組患者的ABVS影像學特征中微鈣化(圖2A)、匯聚征(圖2B)及邊界比較差異有統(tǒng)計學意義(F=11.259,10.692,9.523;P均<0.05)，匯聚征更容易出現(xiàn)在Luminal A型(61.1%)和Luminal B型(41.5%)，其中在Luminal A型中出現(xiàn)率高于其他3組。微鈣化更容易出現(xiàn)在Luminal B型(48.8%)和Her-2過表達型(68.8%)，Her-2過表達型最高。邊界清則更容易出現(xiàn)在三陰型(72.2%)。4組患者的大小、高回聲暈及蟲蝕征比較，差異無統(tǒng)計學意義(F=2.009，P=0.118；F=2.099，P=0.584；F=0.307，P=0.962)，詳見表1。

表1 不同分子分型乳腺癌患者ABVS影像學特征比較

圖2 ABVS冠狀面征象圖

3.不同分子分型乳腺癌患者的多因素Logistic回歸分析：匯聚征(OR=3.353，P=0.036)是Luminal A型的獨立相關(guān)因素；微鈣化(OR=4.43，P=0.03)是Her-2型的獨立相關(guān)因素。邊界(OR=5.744，P=0.005)是三陰型的獨立危險因素，詳見表2、表3。

表2 Logistic回歸賦值表

表3 不同分子分型乳腺癌患者多因素Logistic回歸分析表

討 論

乳腺癌是一種來源于上皮，由多基因調(diào)控的，經(jīng)多步驟發(fā)展的惡性腫瘤。其發(fā)病機制復雜，隨著發(fā)生率的上升越來越收到臨床的重視。近年來，通過影像學檢查來預測乳腺癌的分子分型成為熱點，動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MR imaging,DCE-MRI)定量分析已被嘗試應用于乳腺癌的診斷、鑒別診斷及對乳腺癌新輔助化療的療效評估，被認為其參數(shù)在不同分子分型乳腺癌之間差異較大[8]。但是其價格昂貴且費時并不被臨床及患者普及。ABVS作為新型的自動超聲三維成像技術(shù)，能夠自動獲取整個乳房的容積數(shù)據(jù)，能夠重建出常規(guī)超聲無法獲得的冠狀面圖像，對乳腺腫瘤的定性分析有重要的意義。本研究提取乳腺癌ABVS冠狀面特征的圖像指標，分析不同分子分型乳腺癌之間的關(guān)系。

乳腺癌作為異質(zhì)性的腫瘤，不同的分子分型具有不同的基因表達和臨床表現(xiàn)，其治療方法與預后也不相同。目前以雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)及人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, Her-2)為主體的分子標志物對乳腺癌進行分型，有研究顯示70%的乳腺癌是激素受體陽性的乳腺癌，因此Luminal A型和Luminal B型是乳腺癌最常見的兩種類型，其預后優(yōu)于激素受體陰性的乳腺癌[9]。Her-2過表達型、三陰型乳腺癌少見。Her-2過表達型乳腺癌基因位于染色體17q21，其通過啟動多種轉(zhuǎn)移相關(guān)機制或影響某些黏附因子合成增加細胞遷移率、體外侵襲力等預后差，無病間期最短，可以通過分子靶向治療來延長無病生存期。三陰型乳腺癌預后最差，目前無有效的靶向治療，治療以化療為主[10]。

本研究顯示匯聚征在Luminal A型(61.1%)和Luminal B型(41.5%)中出現(xiàn)較多，而鈣化(22.2%)較少見。對4組患者的ABVS特征進行Logistic回歸分析顯示匯聚征(OR=3.353，P=0.036)是Luminal A型的獨立相關(guān)因素。“匯聚征”認為與周邊組織浸潤有關(guān)，表現(xiàn)為以低回聲癌灶為中心，周圍出現(xiàn)根部粗鈍、遠端細尖的毛刺樣，病理基礎(chǔ)為癌灶向周圍組織浸潤生長并對周圍組織牽拉形成[11，12]。究其原因可能與Luminal(A、B)型組織學分級低，腫瘤細胞容易與相鄰正常組織交錯浸潤，而三陰型乳腺癌腫瘤組織學分級高，腫瘤周邊較少誘發(fā)反應，因此較少出現(xiàn)“匯聚征”[13]。而Luminal(A、B)型屬于激素依賴型乳腺癌，相對預后較好，其中Luminal A型預后最好，因此研究認為“匯聚征”的出現(xiàn)可能提示腫瘤的組織學分級低，侵襲性也較低。

微鈣化是乳腺癌的重要條件。本研究顯示微鈣化在Luminal B型(48.8%)和Her-2過表達型(68.8%)中出現(xiàn)較多。4組患者的ABVS特征進行Logistic回歸分析顯示微鈣化(OR=4.43，P=0.030)是Her-2過表達型的獨立相關(guān)因素。Wang等認為微鈣化的形成與Her-2基因的高表達有關(guān)，具有侵襲強、預后差的特點，表現(xiàn)為節(jié)段性、細線樣鈣化[14，15]。本實驗研究與上述觀點一致。本研究組中Luminal B型微鈣化也較常見，可能與其中的B2型中Her-2過表達型基因也為(+++)或者FISHER陽性有關(guān)。田蜜等[16]研究顯示Luminal B型的鈣化率高于Her-2過表達型。本研究與其稍有差異，有待于擴大樣本量進一步研究。

本研究提示邊界(OR=5.744，P=0.005)是三陰型的獨立危險因素。三陰乳腺癌的腫塊超聲表現(xiàn)邊緣較完整，與周圍組織分界較清楚，少部分內(nèi)部有鈣化灶，圖像更傾向于良性腫塊[17]。本研究中三陰乳腺癌組中較多出現(xiàn)邊界清楚(72.2%)，較少出現(xiàn)“匯聚征”(22.2%)及微鈣化(22.2%)，可能與三陰型乳腺癌腫瘤組織學分級高，腫瘤周邊較少誘發(fā)反應，因此邊緣光整清晰，在超聲征象上易與良性腫瘤重疊。Wojcinski等[18]研究表明，三陰型乳腺癌病灶更大，血流豐富，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更常見。本研究存在不足之處，臨床樣本量較少，尤其是Her-2過表達型及三陰型，有待于擴大樣本量進一步研究不同分型乳腺癌ABVS冠狀面特征的相互關(guān)系。

綜上所述，不同分子分型的乳腺癌在ABVS冠狀面的特征表現(xiàn)中具有一定的差異性，ABVS將作為一種便捷、無創(chuàng)而有效的術(shù)前鑒別診斷方式，為臨床醫(yī)生選擇臨床治療方案及評估預后提供有價值的信息。