張 怡 左晶晶 王宏艷 王寧宇 鄧玉琴

過(guò)敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是主要由IgE介導(dǎo)特異性個(gè)體，在接觸變應(yīng)原后出現(xiàn)陣發(fā)性噴嚏、鼻塞和流清涕癥狀的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病，其發(fā)生率近年來(lái)呈增高的趨勢(shì)，全球平均發(fā)生率為10%～25%，在我國(guó) 11 個(gè)城市的發(fā)生率為 8.5%～21.3%[1]。AR的局部、全身性癥狀和相關(guān)并發(fā)癥如睡眠障礙造成患者嚴(yán)重的思想壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，AR 的防治任務(wù)迫切而艱巨[2]。

吸煙在AR患者中十分常見(jiàn)，國(guó)外報(bào)道AR患者的主動(dòng)吸煙率為20.0%～34.2%，且男性的主動(dòng)吸煙率較女性更高[3, 4]。研究表明，AR的臨床表現(xiàn)與易感人群暴露的環(huán)境有關(guān)[5]。香煙煙霧對(duì)呼吸道免疫系統(tǒng)具有促炎效應(yīng)：增加促炎性細(xì)胞因子：腫瘤壞死因子(tumor necrosis factors，TNF)-α、TNF-α 受體、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、IL-8、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)的生成，減少抗炎性細(xì)胞因子 IL-10 的水平[6]；同時(shí)有抑制免疫效應(yīng)：抑制促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)、耗竭 IgG 的水平、減少T淋巴細(xì)胞的活化[7]。香煙煙霧作用于呼吸道黏膜及其附屬成分，影響固有免疫細(xì)胞的成熟、活化、分布以及吞噬、分泌細(xì)胞因子、殺傷等作用[8]；干擾固有免疫受體的激活和表達(dá)，引起疾病的發(fā)生、發(fā)展[9]。香煙煙霧減少T淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)及其細(xì)胞因子，損害巨噬細(xì)胞的活化，引起以Th2 細(xì)胞為主的細(xì)胞免疫反應(yīng)[7]。香煙煙霧也可影響體液免疫：增多循環(huán)的 IgE，減少循環(huán)的總 IgG、特異性 IgG 抗體和 B 淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)[8]。

吸煙是過(guò)敏性疾病重要的環(huán)境影響因素，但主動(dòng)吸煙對(duì)AR的影響尚無(wú)定論[9,10]。一些研究表明，香煙煙霧和AR癥狀間并無(wú)關(guān)聯(lián)[3,11]。但也有研究顯示，香煙煙霧會(huì)惡化AR鼻部癥狀，例如,在一項(xiàng)青少年研究(155例)中，現(xiàn)在吸煙者AR的患病率顯著高于從不吸煙者[12]。另一項(xiàng)青少年研究(14578例)顯示，吸煙與鼻結(jié)膜炎嚴(yán)重程度高度相關(guān)[13]。既往研究所采用的輕度、中-重度二分類(lèi)法在評(píng)估AR患者癥狀嚴(yán)重程度時(shí)易受到臨界點(diǎn)效應(yīng)(cut-off effect)的干擾[14]。本研究采用視覺(jué)模擬量表(visual analogue scale，VAS)評(píng)估AR患者的鼻部癥狀，旨在觀察主動(dòng)吸煙的AR患者鼻腔局部癥狀的特征表現(xiàn)。

對(duì)象與方法

1．一般資料：收集2010年2月～2020年2月于武漢大學(xué)人民醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院門(mén)診就診的1294例AR患者資料，對(duì)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病歷資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均有典型的過(guò)敏性鼻炎病史；皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)至少一種過(guò)敏原陽(yáng)性或者血清特異性IgE檢查(Phamasia UinCAP) 陽(yáng)性；血清總IgE水平為30～1500IU/ml[17～19]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎功能損害者；②妊娠或哺乳期患者；③嚴(yán)重精神疾病患者；④1個(gè)月內(nèi)有急性上下呼吸道感染；⑤3個(gè)月內(nèi)曾用其他免疫抑制劑如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批通過(guò)(倫理審批號(hào)：2021-科-2和WDRY2018-K052)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

2.吸煙分組：根據(jù)吸煙狀況將AR患者分為A組、B組和C組。依據(jù)Bousquet等[3]研究中對(duì)吸煙量的界定，A組定義為患者每天主動(dòng)吸煙>1支且至少持續(xù)1年及以上，不包括僅在社交場(chǎng)合偶爾吸煙。B組定義為患者曾經(jīng)每天主動(dòng)吸煙>1支且至少持續(xù)1年及以上，目前已戒煙且戒煙持續(xù)時(shí)間達(dá)1年及以上。如果患者正在戒煙但戒煙時(shí)間小于1年，則該患者不被納入。C組定義為無(wú)吸煙史，包括無(wú)被動(dòng)吸煙(長(zhǎng)期吸二手煙)。

3.觀察指標(biāo)：VAS評(píng)分評(píng)估患者過(guò)去2周內(nèi)鼻部癥狀的嚴(yán)重程度，受試者在指導(dǎo)下完成對(duì)流涕、噴嚏、鼻塞、鼻癢和鼻部總體癥狀的VAS評(píng)分[15]。評(píng)估時(shí)，受試者被要求在一個(gè)10cm長(zhǎng)的卡尺圖形上放置一個(gè)標(biāo)記，從左至右依次為0～10分，測(cè)量時(shí)每1cm代表1分，分?jǐn)?shù)越高代表受試者AR癥狀越嚴(yán)重。本研究回顧性分析患者資料中的基本信息(性別、年齡、受教育程度、過(guò)敏癥家族史)、吸煙狀況(日吸煙量、吸煙持續(xù)時(shí)間、戒煙時(shí)間)和鼻部總體癥狀VAS評(píng)分。

結(jié) 果

1.一般資料：收集的1294例患者中，剔除青少年及兒童患者201例，無(wú)實(shí)驗(yàn)室檢查確診者207例，數(shù)據(jù)不全者198例，兩周內(nèi)有AR治療藥物用藥史者20例，正在戒煙但戒煙時(shí)間小于1年者21例，被動(dòng)吸煙者6例。最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的641例AR患者進(jìn)行分析。納入患者根據(jù)吸煙狀況被分為A組(n=65)、B組(n=16)和C組(n=560)。本研究中AR患者主動(dòng)吸煙率為14.5%(81/666)。A組和C組在受教育程度和過(guò)敏癥家族史方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組年齡和性別比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。吸煙患者平均年齡高于從不吸煙患者，且吸煙患者以男性為主(95.1%，77/81)。本研究以C組年齡中位數(shù)(35歲)為分層依據(jù)，詳見(jiàn)表1。

表1 AR患者基本情況特征

2.吸煙AR患者吸煙狀況：B組吸煙量顯著高于A組(其差異主要來(lái)自≥35歲年齡組)。B組與A組的吸煙持續(xù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在≥35歲患者中，B組的吸煙持續(xù)時(shí)間顯著長(zhǎng)于A組，詳見(jiàn)表2。

表2 AR患者吸煙狀況

3.AR患者鼻腔VAS評(píng)分：A組流涕評(píng)分顯著高于C組，B組鼻癢評(píng)分顯著高于C組，A組與B組在各癥狀維度上比較、差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。校正年齡和性別后的兩兩比較提示，A組流涕和鼻癢評(píng)分以及B組鼻癢和鼻部總體癥狀評(píng)分均顯著高于C組。此外，A組鼻塞評(píng)分顯著低于C組，A組與B組在各癥狀維度上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表2。

在<35歲年齡組患者中，B組噴嚏評(píng)分、癥狀評(píng)分顯著高于C組；B組噴嚏評(píng)分顯著高于A組。在≥35歲年齡組患者中，B組鼻癢評(píng)分和A組流涕評(píng)分顯著高于C組。校正年齡和性別后的兩兩比較提示，在<35歲年齡組患者中，A組鼻癢評(píng)分顯著高于C組；在≥35歲年齡組患者中，A組的流涕評(píng)分和鼻癢評(píng)分以及B組鼻癢評(píng)分均顯著高于C組。A組和B組分別在兩個(gè)年齡組的各癥狀維度上比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表3 鼻部癥狀VAS評(píng)分(分，

4.癥狀評(píng)分與吸煙量的相關(guān)性分析：吸煙組AR患者(A組和B組)中，各鼻部癥狀評(píng)分與吸煙量及吸煙持續(xù)時(shí)間均無(wú)相關(guān)性。但亞組分析發(fā)現(xiàn)，在<35歲年齡組患者中，鼻塞、噴嚏、流涕和鼻部癥狀評(píng)分與吸煙量顯著相關(guān)(r=0.353，P=0.032；r=0.400，P=0.014；r=0.395，P=0.015；r=0.442，P=0.006)。

在A組中，流涕癥狀評(píng)分與吸煙量顯著相關(guān)(r=0.318，P=0.010)，且進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)在低年齡組患者中，流涕癥狀評(píng)分與吸煙量亦顯著相關(guān)(r=0.446，P=0.012)。

討 論

過(guò)敏性氣道疾病是基因與環(huán)境共同作用的結(jié)果，吸煙可能是過(guò)敏性氣道疾病最重要的環(huán)境影響因素[5,9,10,16,17]。本研究采用鼻部VAS評(píng)分評(píng)估AR患者鼻部癥狀，結(jié)果表明，主動(dòng)吸煙影響AR癥狀的嚴(yán)重程度。

AR患者中，主動(dòng)吸煙率為14.5%。吸煙組(A組和B組)患者年齡較大且以男性為主。B組的吸煙量高于A組，分層分析提示差異主要來(lái)自于≥35歲年齡組患者，且在這一年齡組患者中，B組的吸煙持續(xù)時(shí)間也顯著高于A組。另有研究表明，吸煙相關(guān)疾病也主要發(fā)生在≥35歲年齡人群中[18]。

本研究中吸煙組的流涕、鼻癢及鼻部癥狀評(píng)分均高于C組。例如，A組流涕癥狀較C組嚴(yán)重，且在≥35歲年齡組患者中更為顯著。A組流涕評(píng)分與吸煙量呈正相關(guān)，其在<35歲年齡組患者中更為突出。上述結(jié)果說(shuō)明吸煙可加重流涕，其程度隨吸煙量增加而增加，且此種劑量相關(guān)性在<35歲患者中更為顯著。此外，<35歲年齡組的鼻塞、噴嚏和鼻部癥狀評(píng)分與吸煙量呈正相關(guān)，也表明年齡因素可能與吸煙量共同影響AR患者的鼻部癥狀。

主動(dòng)吸煙和被動(dòng)吸煙可引起呼吸道損傷，誘發(fā)多種疾病，包括以氣流受限為特征的慢性氣道炎癥疾病和哮喘[22,23]。香煙煙霧暴露引起氣道炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和多種炎性介質(zhì)釋放、黏液高分泌、氣道高反應(yīng)性，加重過(guò)敏性氣道炎癥。氣道重塑表現(xiàn)為氣道上皮細(xì)胞增厚、杯狀細(xì)胞化生、細(xì)胞外基質(zhì)增厚[24]。氣源性致敏原在合并有吸煙的過(guò)敏性鼻炎患者中發(fā)揮重要作用，變應(yīng)性致敏作用與煙草煙霧暴露具有復(fù)雜的關(guān)系，變應(yīng)原在戒煙者和吸煙者中的致敏性低于在不吸煙者中的致敏性[6,25]。與不吸煙者比較，合并吸煙的過(guò)敏性鼻炎患者易受吸煙的有害影響[26]。吸煙是成人過(guò)敏性鼻炎患者新發(fā)生哮喘的一個(gè)重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，吸煙人群戒煙后，部分戒煙者罹患過(guò)敏性鼻炎的風(fēng)險(xiǎn)降低，仍有少部分戒煙者患有過(guò)敏性鼻炎或哮喘[27]。

一項(xiàng)橫斷面研究提示，煙草煙霧暴露可增加青少年常年性過(guò)敏性鼻炎患者的鼻腔阻力，但與患者自我感受的鼻部癥狀嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)[28]。另一項(xiàng)橫斷面研究提示，過(guò)敏性鼻炎與不吸煙者的相關(guān)性強(qiáng)于與吸煙者的相關(guān)性[29]。研究報(bào)道吸煙者不僅鼻纖毛及纖毛細(xì)胞被破壞，而且與從不吸煙者比較，杯狀細(xì)胞密度改變、鼻黏膜上皮增厚以及鼻腔灌洗液中的sIgE水平升高，這些結(jié)構(gòu)與功能上的改變提示吸煙AR患者的鼻腔黏膜受損[11,19,30]。已知流涕與組胺釋放密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙可增加鼻黏膜組胺的釋放，這進(jìn)一步證實(shí)吸煙與流涕相關(guān)[20]。另一項(xiàng)兒童被動(dòng)吸煙的研究表明，煙草暴露可增加基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloprotein 9,MMP9)的表達(dá)水平。MMP9是一種與組織建造有關(guān)的明膠酶，它可使被動(dòng)吸煙的兒童的鼻分泌物顯著增加[21]。上述研究結(jié)果均在不同程度上解釋了吸煙者黏液分泌增加的原因。

本研究存在以下局限性：(1)作為觀察性研究無(wú)法直接證實(shí)吸煙加重AR患者的鼻部癥狀，需開(kāi)展實(shí)驗(yàn)性研究以證實(shí)理論推測(cè)。(2) A組鼻塞癥狀較C組輕，其原因有待于進(jìn)一步研究。(3)本研究中B組與A組患者在各癥狀維度上比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且B組鼻癢評(píng)分顯著高于C組，提示戒煙對(duì)鼻部癥狀的改善可能收效甚微，鼻黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)及功能能否在戒煙后得到恢復(fù)還需進(jìn)一步研究。

煙草煙霧相關(guān)的呼吸道疾病是全球人群高發(fā)生率和高病死率的主要原因。研究提示，煙草煙霧能夠影響包括健康人群呼吸道的免疫系統(tǒng)，與多種呼吸道疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本研究通過(guò)10年來(lái)的門(mén)診就診人群進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)主動(dòng)吸煙AR患者的總體鼻部癥狀更為嚴(yán)重，且嚴(yán)重程度隨吸煙量增加而增加。其中，流涕癥狀評(píng)分與吸煙量呈顯著正相關(guān)。所以主動(dòng)吸煙可通過(guò)影響機(jī)體細(xì)胞因子的失衡導(dǎo)致過(guò)敏性鼻炎發(fā)生率增高，是過(guò)敏性鼻炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)機(jī)體的呼吸道黏膜上皮造成損害，所以盡早戒煙對(duì)降低過(guò)敏性鼻炎發(fā)生率以及改善患者日常生活質(zhì)量有著積極的影響。