儲(chǔ)海瑞，何劍，鄭屹峰，丁建平

（1.湖州市中心醫(yī)院放射科，浙江 湖州 313000；2.杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，浙江 杭州 310006）

腦膜瘤在顱內(nèi)原發(fā)腫瘤中發(fā)病率較高，僅次于膠質(zhì)瘤[1-2]。根據(jù)2021 年WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類，腦膜瘤分為WHO Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)[3]。腦膜瘤的治療手段以手術(shù)切除為主，歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)腦膜瘤診治指南中特別建議[4]：WHO Ⅰ級(jí)腦膜瘤如不伴有明顯臨床癥狀可定期隨訪，如伴有認(rèn)知障礙等癥狀則需要手術(shù)切除，術(shù)后每年進(jìn)行一次MR 檢查，隨訪5 年；WHO Ⅱ級(jí)或WHO Ⅲ級(jí)腦膜瘤則需要強(qiáng)制手術(shù)，并可根據(jù)病情輔助放療，或嘗試細(xì)胞毒藥物化療、激素治療、靶向治療等[5]，治療后每間隔半年一次MR 檢查隨訪5年，之后改為間隔1 年。由此可見(jiàn)，腦膜瘤的分級(jí)和臨床診療決策密切相關(guān)。因此，我們將利用多維度MR 特征共同構(gòu)建用于腦膜瘤分級(jí)的列線圖預(yù)測(cè)模型，希望通過(guò)量化評(píng)分提高對(duì)腦膜瘤的術(shù)前分級(jí)診斷能力。

1 資料與方法

1.1 患者資料

回顧性分析我院自2015 年1 月—2021 年12月符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)R 檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)占位性病變，經(jīng)手術(shù)病理診斷為腦膜瘤并有明確病理分級(jí)的患者；②患者在行MR 檢查之前，顱內(nèi)病變沒(méi)有接受過(guò)任何治療（包括手術(shù)、穿刺活檢、放療、化療或激素治療等）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因各種原因造成的病例資料不全或失訪；②由于運(yùn)動(dòng)或磁敏感偽影使圖像質(zhì)量欠佳不能達(dá)到研究要求。

共納入腦膜瘤患者127 例。訓(xùn)練集（n=89 例）包含低級(jí)別腦膜瘤71 例、高級(jí)別腦膜瘤18例，其中男性22例，女性67例，平均年齡（58±12）歲。驗(yàn)證集（n=38 例）包含低級(jí)別腦膜瘤30 例、高級(jí)別腦膜瘤8例，其中男性12例，女性26例，平均年齡（57±11）歲。性別、發(fā)病年齡在兩組間均無(wú)顯著性差異。

1.2 MRI 圖像采集與分析

采用 GE Discovery MR750 3.0T 磁共振掃描儀，8 通道頭部相控陣線圈，T1WI 序列參數(shù)為：TR 500 ms，TE 10 ms，NEX 2，矩陣320×256，層厚5 mm，F(xiàn)OV 24 cm。T2WI 參數(shù)：TR 5 200 ms，TE 95 ms，NEX 2，矩陣320×256，層厚5 mm，F(xiàn)OV 24 cm。使用釓噴酸葡胺對(duì)比劑進(jìn)行T1WI 序列增強(qiáng)掃描。

由2 位具有8 年和20 年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科診斷醫(yī)師采用盲法評(píng)估每位患者的MR 特征，記錄結(jié)果不一致時(shí)經(jīng)討論達(dá)成共識(shí)。參考既往研究[6-7]結(jié)果中對(duì)鑒別不同級(jí)別腦膜瘤有價(jià)值的MR 特征，本次納入評(píng)估的常規(guī)MR 特征包括腫瘤最大徑、形態(tài)、囊變壞死、瘤周水腫（腫瘤周圍是否存在水腫帶）、瘤腦界面、鄰近骨質(zhì)改變。

1.3 影像組學(xué)分析

將原始影像資料導(dǎo)入ITK-SNAP（version 3.6，http://www.ITK SNAP.org）軟件，由上述兩位醫(yī)師在不知病理結(jié)果的情況下，對(duì)增強(qiáng)T1WI 序列顯示腫瘤的所有層面逐層勾畫(huà)感興趣區(qū)（ROI），ROI 盡量貼近腫瘤邊緣（圖1）。之后將原始圖像及分割的腫瘤ROI 文件同步導(dǎo)入Analysis Kit 軟件，提取圖像ROI內(nèi)的定量紋理參數(shù)。采用最小絕對(duì)收縮與選擇算子算法（Least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）對(duì)特征進(jìn)行篩選，對(duì)篩選出的特征采用邏輯回歸的方法構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽并計(jì)算每位患者的影像組學(xué)分?jǐn)?shù)。

圖1 在增強(qiáng)T1WI 序列上勾畫(huà)腫瘤ROI。Figure 1.The tumor ROI was delineated on the enhanced T1WI.

1.4 列線圖模型的構(gòu)建和評(píng)估

在訓(xùn)練集納入具有獨(dú)立預(yù)測(cè)效能的MR 影像特征和影像組學(xué)分?jǐn)?shù)構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型（Model 1），利用具有預(yù)測(cè)效能的MR 影像特征構(gòu)建常規(guī)MR 特征預(yù)測(cè)模型（Model 2），利用影像組學(xué)分?jǐn)?shù)構(gòu)建影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型（Model 3）。采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)3 個(gè)模型的預(yù)測(cè)效能，通過(guò)曲線下面積（Area under the curve，AUC）進(jìn)行比較，并在驗(yàn)證集進(jìn)行驗(yàn)證。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 和R 軟件（Version：3.6.1）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。分類資料以頻數(shù)表示并采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。使用R 軟件的“rms”軟件包構(gòu)建列線圖模型，使用“pROC”軟件包繪制ROC 曲線并比較不同模型的AUC 值。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)MR 影像特征

低級(jí)別和高級(jí)別腦膜瘤的腫瘤最大徑、形態(tài)、囊變壞死、瘤周水腫在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見(jiàn)表1。訓(xùn)練集的多因素回歸分析顯示腫瘤形態(tài)、囊變壞死、瘤周水腫是具有獨(dú)立預(yù)測(cè)效能的常規(guī)MR 因子，見(jiàn)表2。

表1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的常規(guī)MRI 特征比較

表2 訓(xùn)練集多因素邏輯回歸分析

2.2 影像組學(xué)特征

采用Analysis Kit（AK）軟件通過(guò)量化分析，共提取396 個(gè)定量影像特征參數(shù)，包括直方圖特征、形態(tài)學(xué)特征、灰度共生矩陣特征、游程矩陣特征、灰度區(qū)域大小矩陣特征5 大類。使用LASSO 降維算法選擇篩選得到8 個(gè)有較大預(yù)測(cè)價(jià)值的特征參數(shù)，其中包括直方圖特征3 個(gè)、形態(tài)學(xué)特征1 個(gè)、灰度共生矩陣特征2 個(gè)、游程矩陣特征1 個(gè)、灰度區(qū)域大小矩陣特征1個(gè)，見(jiàn)表3。

表3 影像組學(xué)特征及系數(shù)值

2.3 列線圖模型

我們將腦膜瘤形態(tài)、囊變壞死、瘤周水腫和影像組學(xué)評(píng)分作為構(gòu)建列線圖模型的指標(biāo)，并成功繪制出用于預(yù)測(cè)腦膜瘤分級(jí)的列線圖（圖2）。列線圖預(yù)測(cè)模型（Model 1）在訓(xùn)練集的AUC 為0.965（95%CI：0.927～1.000），靈敏度為83.3%，特異度為98.6%；在驗(yàn)證集的AUC 為0.975（95%CI：0.931～1.000），靈敏度為100%，特異度為86.7%。常規(guī)MR特征預(yù)測(cè)模型（Model 2）在訓(xùn)練集的AUC 為0.817（95%CI：0.717～0.916），靈敏度為88.9%，特異度為56.3%；在驗(yàn)證集的AUC 為0.850（95%CI：0.703～0.997），靈敏度為62.5%，特異度為93.3%。影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型（Model 3）在訓(xùn)練集的AUC 為0.909（95%CI：0.833～0.985），靈敏度為97.2%，特異度為72.2%；在驗(yàn)證集的AUC 為0.896（95%CI：0.785～1.000），靈敏度為100%，特異度為66.7%。結(jié)果顯示，列線圖模型的AUC 值明顯提高（圖3）。

圖2 預(yù)測(cè)腦膜瘤分級(jí)的列線圖。Figure 2.The nomogram for predicting meningiomas grading.

圖3 不同模型的ROC 曲線,圖3a 為訓(xùn)練集，圖3b 為驗(yàn)證集。Figure 3.ROC curves of different models,Figure 3a is of the training set and Figure 3b is of the validation set.

3 討論

3.1 構(gòu)建列線圖的各個(gè)參數(shù)與腫瘤之間的相關(guān)性

本研究通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)腦膜瘤形態(tài)、囊變壞死、瘤周水腫在不同級(jí)別的腦膜瘤之間有顯著差異性，與既往研究結(jié)果一致[6-7]。腫瘤細(xì)胞增生活躍易導(dǎo)致腫瘤向各個(gè)方向生長(zhǎng)速率有差異，進(jìn)而致使腫瘤形態(tài)各異。同時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)過(guò)快易造成腫瘤內(nèi)部缺血缺氧導(dǎo)致壞死，進(jìn)而出現(xiàn)液化囊變，說(shuō)明腫瘤形態(tài)和液化壞死與腫瘤的增殖快慢關(guān)聯(lián)[8-9]。有研究表明瘤周水腫具有預(yù)測(cè)腦膜瘤侵襲性的能力[10]。腦膜瘤雖起源于腦外，但WHO Ⅱ級(jí)腦膜瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中可浸潤(rùn)周圍組織，使得腫瘤周圍血-腦屏障遭到破壞，并分泌較多的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF），VEGF 進(jìn)入瘤周誘導(dǎo)液體成分積聚于周圍膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，從而出現(xiàn)瘤周水腫[11]。同時(shí)腫瘤對(duì)周圍血管壓迫可導(dǎo)致局部血供障礙，腫瘤細(xì)胞在局部組織環(huán)境缺氧的刺激下分泌更多VEGF，加劇瘤周水腫。

隨著人工智能的飛速進(jìn)展，影像組學(xué)的方法越來(lái)越廣泛的應(yīng)用于腫瘤的分級(jí)、病理分型、鑒別診斷、療效評(píng)估、預(yù)后預(yù)測(cè)等方面。虞芯儀等人通過(guò)對(duì)101 例經(jīng)病理證實(shí)的腦膜瘤進(jìn)行直方圖和灰度共生矩陣紋理分析，發(fā)現(xiàn)多個(gè)紋理參數(shù)在鑒別低級(jí)別與高級(jí)別腦膜瘤方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且偏度值、熵值具有較好的診斷效能[12]。李曉欣等[13]之前的一項(xiàng)研究表明，基于腫瘤全域測(cè)量的MR 信號(hào)強(qiáng)度直方圖參數(shù)有助于腦膜瘤分級(jí)，均勻性是最佳影像學(xué)分級(jí)診斷指標(biāo)。本次研究中，LASSO 最終選取的最佳紋理特征中有3 個(gè)直方圖特征，其中包括均勻性、頻率、最小強(qiáng)度，均勻性在所有參數(shù)中系數(shù)值最大。高級(jí)別腦膜瘤的實(shí)質(zhì)成分較復(fù)雜、不均勻，有較大的異質(zhì)性。因此，均勻性對(duì)不同級(jí)別的腦膜瘤表現(xiàn)出較高的鑒別效能?；叶裙采仃囂卣髦邪? 個(gè)熵類特征，熵反映了腫瘤內(nèi)部的空間分布情況，與腫瘤異質(zhì)性有一定的關(guān)系[14]。除此之外，我們還提取了更多、更全面的高階特征參數(shù)。游程矩陣主要反映紋理的粗糙程度和方向性，區(qū)域大小矩陣有效地描述了紋理的均勻性。這些高階特征能更好的反映不同級(jí)別腫瘤內(nèi)部的空間異質(zhì)性，為腦膜瘤分級(jí)診斷提供更豐富的信息[15]。

3.2 列線圖在預(yù)測(cè)腦膜瘤分級(jí)中的應(yīng)用價(jià)值

列線圖是一種復(fù)雜計(jì)算公式的圖像表現(xiàn)，它通過(guò)整合能夠決定結(jié)局變量的危險(xiǎn)因素，將這些因素賦值并圖像化，最后通過(guò)計(jì)算分?jǐn)?shù)預(yù)測(cè)事件發(fā)生的可能性[16]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的日益飛速發(fā)展，列線圖作為一種個(gè)體化預(yù)測(cè)方法，能針對(duì)多種疾病定制相應(yīng)的預(yù)測(cè)模型，對(duì)不同病情的病人進(jìn)行個(gè)性化評(píng)估并將結(jié)果可視化，已被越來(lái)越廣泛地運(yùn)用于疾病的鑒別診斷及分級(jí)預(yù)測(cè)，日益成為現(xiàn)代醫(yī)療決策的重要組成部分[17]。

本研究通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)腫瘤形態(tài)不規(guī)則、囊變壞死、瘤周水腫被認(rèn)為是鑒別高低級(jí)別腦膜瘤的關(guān)鍵MR 特征，對(duì)腦膜瘤的分級(jí)具有一定診斷價(jià)值。此外，影像組學(xué)特征更好地反映不同級(jí)別腦膜瘤內(nèi)部的空間異質(zhì)性，對(duì)腦膜瘤分級(jí)診斷具有一定的應(yīng)用前景。我們通過(guò)將常規(guī)MR 特征和影像組學(xué)評(píng)分進(jìn)行整合，并以具有刻度的線段按各自比例平鋪陳列于列線圖之上，通過(guò)計(jì)算每個(gè)參數(shù)對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)值總和，并找到總分標(biāo)尺下方相對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)值，便可快速獲得針對(duì)腦膜瘤分級(jí)的預(yù)測(cè)概率。

3.3 本項(xiàng)研究的局限性

本研究存在以下幾點(diǎn)不足：①本研究的樣本量偏小，由于發(fā)病率、臨床診療策略等因素的限制，WHO Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)腦膜瘤的病例數(shù)量十分有限；②本研究為單中心回顧性研究，還缺乏外部驗(yàn)證及多中心大樣本數(shù)據(jù)的多重驗(yàn)證，來(lái)保證列線圖模型實(shí)際應(yīng)用于臨床的可靠性。因此，尋求多中心的合作，建立用于腦膜瘤研究的大樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，將是未來(lái)的努力方向。

綜上所述，基于MR 圖像的影像組學(xué)列線圖模型具有良好的預(yù)測(cè)效能，對(duì)腦膜瘤的術(shù)前分級(jí)預(yù)測(cè)具有一定的指導(dǎo)價(jià)值。