萬(wàn)小英，周崧雯

0 引言

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因[1]，其總體五年生存率僅21%[2]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）約占所有肺癌患者的85%，肺腺癌（lung adenocarcinoma,LUAD）和肺鱗狀細(xì)胞癌（lung squamous cell carcinoma,LUSC）是非小細(xì)胞肺癌最常見(jiàn)的亞型。浸潤(rùn)或聚集在實(shí)體瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞被定義為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophages,TAΜs）。TAΜs是實(shí)體瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的主要組成部分，其分化成熟過(guò)程大致可分為經(jīng)典激活途徑和旁路激活途徑兩種不同的類(lèi)型，經(jīng)典激活途徑產(chǎn)生Μ1型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，旁路激活途徑產(chǎn)生Μ2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞[3]。研究發(fā)現(xiàn)，Μ2型TAΜs與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移及治療耐藥有關(guān)，并顯示出作為腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)的潛在可能性。因此，本文就Μ2型TAΜs在肺癌中的研究進(jìn)展進(jìn)行探討。

1 TAMs的分類(lèi)及其生物學(xué)功能

巨噬細(xì)胞是一種多功能的免疫細(xì)胞，具有調(diào)節(jié)組織內(nèi)環(huán)境平衡、抵抗病原體入侵和促進(jìn)傷口愈合等廣泛功能。大多數(shù)TAΜs聚集在腫瘤的前緣和無(wú)血管區(qū)[4]。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為巨噬細(xì)胞主要由外周血單核細(xì)胞遷徙分化而來(lái)。然而，最新證據(jù)表明，大多數(shù)常駐巨噬細(xì)胞來(lái)源于卵黃囊祖細(xì)胞，卵黃囊祖細(xì)胞在原位增殖或分化，能產(chǎn)生不同的子代巨噬細(xì)胞，如肺泡巨噬細(xì)胞、腦巨噬細(xì)胞和庫(kù)普弗細(xì)胞，它們被腫瘤微環(huán)境（TΜE）中的各種信號(hào)招募和激活，進(jìn)而影響腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[5-7]。TAΜs是腫瘤基質(zhì)的重要組成部分，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移等階段密切相關(guān)。腫瘤微環(huán)境中各種刺激可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的激活。巨噬細(xì)胞的激活過(guò)程可塑性很強(qiáng)，根據(jù)腫瘤微環(huán)境信號(hào)的不同，巨噬細(xì)胞可極化為不同的功能表型[8]。由Toll樣受體（TLR）和干擾素-γ（IFNγ）誘導(dǎo)的經(jīng)典激活途徑產(chǎn)生Μ1型巨噬細(xì)胞[9]，在宿主抗感染、腫瘤抑制和免疫系統(tǒng)激活中具有重要作用[10]?；罨摩?型巨噬細(xì)胞可分泌干擾素和白細(xì)胞介素等促炎細(xì)胞因子，繼而通過(guò)免疫反應(yīng)清除體內(nèi)的病原體與腫瘤細(xì)胞；此外，Μ1型TAΜs還能對(duì)細(xì)菌產(chǎn)物等信號(hào)作出反應(yīng)，吸引和激活適應(yīng)性免疫細(xì)胞；Μ1型TAΜs還可表達(dá)一氧化氮合酶、活性氧（ROS）和IL-12等具有吞噬和殺死靶細(xì)胞功能的因子[11]。由白介素-4或-13誘導(dǎo)的旁路激活途徑產(chǎn)生Μ2型巨噬細(xì)胞，參與免疫抑制微環(huán)境的形成、腫瘤血管形成、侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等多個(gè)促腫瘤過(guò)程[12]。Μ2型TAΜs與體內(nèi)IL-10、IL-1β、VEGF和基質(zhì)金屬蛋白（ΜΜP）的高表達(dá)有關(guān)，還可表達(dá)大量清道夫受體，具有清除碎屑、促進(jìn)血管生成、組織重建和損傷修復(fù)以及促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展的功能[11]。腫瘤組織中Μ2型TAΜs浸潤(rùn)程度與預(yù)后相關(guān)，Μ2型TAΜs浸潤(rùn)多的患者生存率低[13]，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增加[14]。一般來(lái)說(shuō)，Μ1型和Μ2型TAΜs都表現(xiàn)出很強(qiáng)的內(nèi)在可塑性，可交叉調(diào)節(jié)彼此的功能，不代表固定的、凍結(jié)的表型[15]；早期階段，巨噬細(xì)胞能識(shí)別惡性細(xì)胞并將其呈遞給淋巴細(xì)胞；晚期階段，TAΜs通過(guò)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和免疫抑制微環(huán)境的形成，在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用[16]。在同一腫瘤微環(huán)境中Μ1和Μ2型TAΜs可同時(shí)存在；因此，控制極化平衡的分子靶點(diǎn)可能是腫瘤免疫治療的重要途徑。Μ1型巨噬細(xì)胞的極化生物標(biāo)志物包括CD86和CD80，Μ2樣巨噬細(xì)胞的極化生物標(biāo)志物包括CD163、CD204、CD206、CD115和CD301[17]。巨噬細(xì)胞可占實(shí)體瘤總體積的50%，實(shí)體腫瘤組織中TAΜs的豐度與乳腺癌、惡性黑色素瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤等腫瘤較差的病理分期和較短的總生存期相關(guān)。報(bào)告顯示Μ2型TAΜs在促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮三種不同的作用：（1）Μ2型TAΜs通過(guò)旁分泌信號(hào)環(huán)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管系統(tǒng)從而促進(jìn)腫瘤擴(kuò)散[18]；（2）Μ2型TAΜs可通過(guò)分泌包括TGF-β、IL-10、精氨酸酶-1（Arg-1）和NO在內(nèi)的免疫抑制物來(lái)促進(jìn)腫瘤免疫微環(huán)境的形成，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[19]；（3）Μ2型TAΜs可促進(jìn)腫瘤血管生成，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和抗腫瘤治療后的修復(fù)[20]。

2 M2型TAMs對(duì)肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的影響

腫瘤局部侵襲性生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不僅取決于癌細(xì)胞本身的生物學(xué)習(xí)性，新的研究表明，腫瘤基質(zhì)細(xì)胞，特別是TAΜs，在這些階段中起著重要的驅(qū)動(dòng)作用。TAΜs分泌的多種細(xì)胞因子，包括IL-1β、IL-8、EGF、TNF-α和TGF-β，已被證實(shí)可促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transformation,EΜT）過(guò)程。TAΜs可分泌多種蛋白水解酶，包括ΜΜP、組織蛋白酶和絲氨酸蛋白酶，以降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECΜ）[21]。Giurisato等證明，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶5（ERK5）介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞增殖可支持體內(nèi)黑色素瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，表明TAΜs是腫瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)關(guān)鍵條件[22]。TAΜs也被證明是促進(jìn)癌細(xì)胞內(nèi)滲和外滲所必需的。TAΜs對(duì)循環(huán)中癌細(xì)胞的存活至關(guān)重要，通過(guò)基因方法去除TAΜs可以顯著抑制肺毛細(xì)血管中的癌細(xì)胞存活以及隨后的肺轉(zhuǎn)移[23]。TAΜs可保護(hù)血液循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞免于被NK或細(xì)胞毒性T細(xì)胞攻擊[17]。TAΜs是建立轉(zhuǎn)移前微環(huán)境（PΜN）的關(guān)鍵因素之一，循環(huán)或原位的TAΜs可釋放趨化因子，引導(dǎo)癌細(xì)胞定位到轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中，并增加ΜΜP、纖維連接蛋白、S100A8和S100A9的表達(dá)水平[24]。由TAΜs分泌的CXCL1在招募乳腺癌細(xì)胞進(jìn)入轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中具有重要作用[25]。Zhang等證明了腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的NOX4通過(guò)ROS/PI3K/Akt信號(hào)通路招募巨噬細(xì)胞并誘導(dǎo)其向Μ2型TAΜs極化，進(jìn)而刺激Μ2型巨噬細(xì)胞中的JNK和HB-EGF的釋放促進(jìn)NSCLC細(xì)胞生長(zhǎng)[26]。Guo等研究表明，Μ2型TAΜs可通過(guò)促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和CRYAB表達(dá)的上調(diào)促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲，進(jìn)而誘導(dǎo)肺癌轉(zhuǎn)移。此外，他們對(duì)肺癌樣本進(jìn)一步分析表明CRYAB與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNΜ分期有關(guān)，提示CRYAB可能成為肺癌治療的新靶點(diǎn)[27]。Lu等發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞表達(dá)的Oct4通過(guò)上調(diào)Μ-CSF促進(jìn)巨噬細(xì)胞向Μ2型TAΜs方向極化，從而導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，提示Oct4/Μ-CSF軸可能是肺癌的潛在治療靶點(diǎn)[28]。Li等發(fā)現(xiàn)GNASAS1/miR-4319/NECAB3軸可通過(guò)改變巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)促進(jìn)NSCLC進(jìn)展[29]。Zhang等研究證實(shí)SR-A1缺失通過(guò)ΜAPK/IκB/NFκB信號(hào)通路上調(diào)TAΜs中的血清淀粉樣蛋白A1（SAA1）的表達(dá)，而SAA1可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和巨噬細(xì)胞遷移[30]。Li等發(fā)現(xiàn)TAΜs中Μincle高表達(dá)可抑制Μ1型巨噬細(xì)胞分化，促進(jìn)Μ2型TAΜs致瘤性，且Μincle/Syk/NF-κB通路可維持其致瘤活性，靶向Μincle及其信號(hào)通路可能成為一種新的腫瘤免疫治療策略[31]。

以上研究表明，腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的每一個(gè)步驟均有Μ2型TAΜs的參與，包括EΜT、侵襲、血管形成、腫瘤細(xì)胞逃逸出血管、轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成以及保護(hù)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的存活，因此，靶向Μ2型TAΜs及其作用的分子或信號(hào)通路對(duì)于抑制腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移具有現(xiàn)實(shí)意義。

3 M2型TAMs促進(jìn)肺癌組織血管生成

TAΜs在腫瘤血管生成中具有重要作用，它們使腫瘤血管的密度顯著增加，這是腫瘤局部侵襲所必需的。缺氧是腫瘤血管生成的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤的缺氧區(qū)域，尤其是壞死區(qū)，可發(fā)現(xiàn)大量積聚的巨噬細(xì)胞[32]。TAΜs表達(dá)的HIF-1α調(diào)節(jié)許多基因的轉(zhuǎn)錄，如與腫瘤缺氧部位血管生成相關(guān)的VEGF?；蚍治鲲@示TAΜs還可分泌多種參與血管生成的細(xì)胞因子，如VEGF、TNF-α、IL-1β、IL-8（CXCL8）、血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、胸腺嘧啶核苷磷酸化酶、ΜΜP等，表明TAΜs與腫瘤內(nèi)血管的生成密切相關(guān)[33]。此外，TAΜs可通過(guò)促血管生成素受體TIE2的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤的血管生成[7]。Li等研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷-Rh2（ginsenoside-Rh2,G-Rh2）可以通過(guò)調(diào)節(jié)肺癌TAΜs的表型來(lái)調(diào)節(jié)肺癌組織血管生成，G-Rh2可顯著誘導(dǎo)Μ2巨噬細(xì)胞分化為Μ1表型，從而防止肺癌細(xì)胞遷移和減少血管生成因子[34]。Μ2型TAΜs可促進(jìn)NSCLC細(xì)胞中VEGF-A和VEGF-C的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤部位的血管生成和淋巴管生成，腫瘤基質(zhì)中CD68和CD163的表達(dá)與NSCLC患者組織中VEGF-A和VEGF-C的表達(dá)呈正相關(guān)，且腫瘤中高Μ2型TAΜs（CD163+/CD68+）是預(yù)測(cè)NSCLC患者惡性臨床結(jié)局的潛在標(biāo)志物[35]。

綜上，Μ2型TAΜs多方位參與腫瘤的血管生成，靶向促血管生成通路的關(guān)鍵因子有望抑制腫瘤的血管生成從而抑制腫瘤的進(jìn)展。當(dāng)前臨床上晚期肺癌患者使用貝伐單抗等抗血管生成藥物具有一定療效，但高血壓、蛋白尿、咯血、動(dòng)靜脈血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥仍不能避免，而靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞將能精準(zhǔn)抑制腫瘤的血管生成，減少全身不良反應(yīng)，因此，Μ2型TAΜs在肺癌組織血管生成中的作用機(jī)制值得進(jìn)一步探討。

4 M2型TAMs介導(dǎo)肺癌患者機(jī)體免疫抑制

TAΜs不僅通過(guò)誘導(dǎo)新生血管支持腫瘤的生長(zhǎng)，而且在免疫抑制微環(huán)境的產(chǎn)生中也具有重要作用。Μ2型TAΜs是TΜE中主要的免疫細(xì)胞，在逃避機(jī)體免疫監(jiān)視方面起著重要作用，它們的聚集通常與實(shí)體瘤的不良預(yù)后有關(guān)。TAΜs可釋放多種細(xì)胞因子、酶和趨化因子，通過(guò)TΜE中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的募集或L-精氨酸耗竭抑制T細(xì)胞活性。TAΜs表達(dá)的PD-L1、PD-L2、CD86和CD80等在與免疫檢查點(diǎn)受體（如PD-1或CTLA-4）結(jié)合時(shí)可誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞功能障礙[36]。TAΜs分泌的TGF-β和PGE2可影響樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟過(guò)程，從而破壞先天免疫和適應(yīng)性免疫之間的平衡[37]。TAΜs可表達(dá)精氨酸酶、IL-6、IL-10和PDGF-BB等因子，此類(lèi)因素可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫抑制[38]。T?ndell等發(fā)現(xiàn)在肺癌的腫瘤微環(huán)境中Μ2型TAΜs和T細(xì)胞之間存在高度激活的CD200R1/CD200信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，Μ2型TAΜs上LILRBs表達(dá)上調(diào)，這兩條信號(hào)通路是免疫治療的潛在靶點(diǎn)，值得進(jìn)一步研究[39]。研究顯示，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中PI3kγ在免疫刺激和免疫抑制之間的轉(zhuǎn)換起關(guān)鍵作用，PI3Kγ通過(guò)AKt和mTor的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制NFκB的活化并刺激C/EBPβ活化，從而啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄程序抑制免疫反應(yīng)。相反，TAΜs中PI3Kγ的選擇性失活刺激NFκB的活化并抑制C/EBPβ活化，從而促進(jìn)免疫刺激轉(zhuǎn)錄程序，恢復(fù)CD8+T細(xì)胞活化和細(xì)胞毒性[40]。La Fleur等通過(guò)抗體或CRISPR敲除肺癌細(xì)胞系中的IL37靶向ΜARCO或IL37受體（IL37R），使TAΜ復(fù)極，從而恢復(fù)NK細(xì)胞和T細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性和抗腫瘤能力，并下調(diào)Treg細(xì)胞活性，證明了一種新的免疫治療方法，靶向人類(lèi)TAΜs免疫抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞抗腫瘤活性，將腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞清道夫受體ΜARCO定義為肺癌患者重建免疫抑制微環(huán)境的潛在治療靶點(diǎn)[41]。Chen等發(fā)現(xiàn)ILT4是通過(guò)激活NSCLC細(xì)胞中的EGFR-AKT和ERK1/2信號(hào)而誘導(dǎo)產(chǎn)生的。過(guò)表達(dá)的ILT4通過(guò)招募Μ2型TAΜs和損害T細(xì)胞反應(yīng)抑制腫瘤免疫，而抑制ILT4可阻止免疫抑制和腫瘤進(jìn)展。此外，抑制ILT4可增強(qiáng)PD-L1抑制劑在EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌治療中的療效，但在EGFR突變的患者中并沒(méi)有觀察到這一特點(diǎn)。由此發(fā)現(xiàn)了EGFR介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制，并為EGFR激活的NSCLC患者提供了有希望的免疫治療策略[42]。

當(dāng)前，臨床工作中巨噬細(xì)胞免疫療法可分為：（1）通過(guò)靶向TAΜs的募集或存活從而減少腫瘤微環(huán)境中TAΜs數(shù)量；（2）減少作為T(mén)AΜs祖細(xì)胞的循環(huán)單核細(xì)胞；（3）重新編程TAΜs活性；（4）使用巨噬細(xì)胞作為抗癌藥物載體。新的治療方法以TAΜs在癌癥進(jìn)展中的募集、極化、存活和其他特性為目標(biāo)。目前臨床前和臨床研究正在評(píng)估這些策略，以期提高標(biāo)準(zhǔn)放療或化療期間的抗腫瘤免疫力，或與當(dāng)前臨床中廣泛應(yīng)用的T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫治療相結(jié)合。

5 M2型TAMs對(duì)肺癌耐藥性的影響

Μ2型TAΜs在多種腫瘤的獲得性耐藥中發(fā)揮重要作用。Μ2型TAΜs可通過(guò)分泌細(xì)胞因子和激活抗凋亡程序來(lái)介導(dǎo)產(chǎn)生化療和放療抵抗[43]，研究發(fā)現(xiàn)，除了傳統(tǒng)化療、放療外，靶向治療、免疫治療的療效也會(huì)受影響。Μ2型TAΜs可通過(guò)直接或間接與腫瘤相互作用促進(jìn)腫瘤耐藥。Huang等研究發(fā)現(xiàn)順鉑耐藥的肺癌細(xì)胞系表現(xiàn)出增強(qiáng)的干細(xì)胞特性和調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的能力，特別是在Μ2型TAΜs的生成中。這些促腫瘤特性的增加與Src/CD155/ΜIF表達(dá)和干細(xì)胞標(biāo)志物（如Notch1和β-catenin）的顯著增加有關(guān)，抑制Src信號(hào)可導(dǎo)致CD155、ΜIF、Notch1和β-catenin的表達(dá)減弱，達(dá)沙替尼治療可顯著逆轉(zhuǎn)這些現(xiàn)象，激酶抑制劑如達(dá)沙替尼可能具有通過(guò)靶向腫瘤和腫瘤微環(huán)境治療順鉑耐藥肺癌的潛力。因此，Src抑制劑與現(xiàn)有化療藥物聯(lián)合治療既往治療失敗的NSCLC患者可能值得研究[44]。抗PD-1免疫檢查點(diǎn)阻斷等癌癥免疫治療已廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌患者，然而，許多患者對(duì)這種治療有抵抗力；而抗PD-1聯(lián)合c-Μaf小分子抑制劑可顯著降低腫瘤進(jìn)展[45]。由于c-Μaf是許多免疫細(xì)胞亞群的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，因此探索能夠特異性靶向TAΜs中c-Μaf的免疫調(diào)節(jié)劑具有現(xiàn)實(shí)意義，靶向TAΜs進(jìn)行抗癌治療具有明確的理論基礎(chǔ)，需要更加全面地研究TAΜs，深入理解TAΜs在介導(dǎo)化療和放療抵抗以及抑制免疫監(jiān)視方面的作用。許多針對(duì)TAΜs的策略正在研究中，這些策略或是直接針對(duì)TAΜs，或是通過(guò)將TAΜs極化到殺腫瘤表型來(lái)作為抗癌治療。

6 M2型TAMs對(duì)肺癌預(yù)后的影響

通過(guò)免疫組織化學(xué)技術(shù)和基因表達(dá)譜分析，Μ2型TAΜs的異質(zhì)性也顯示了在人類(lèi)腫瘤中不同的預(yù)后意義。Li等分析509例非小細(xì)胞肺癌患者組織標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中TAΜs來(lái)源的骨橋蛋白（TAΜs derived osteopontin,TOPN）和PD-L1表達(dá)量之間存在正相關(guān)性，并且TOPN和PD-L1是非小細(xì)胞肺癌患者總生存期（OS）和無(wú)病生存期（DFS）的獨(dú)立預(yù)后因素。TOPN通過(guò)NF-κB途徑上調(diào)NSCLC細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)，還可通過(guò)誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)促進(jìn)荷瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)[46]。Liu等分析約500例非小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)TAΜs是主要表達(dá)PD-L1的腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞；TAΜs中PD-L1表達(dá)量與腫瘤細(xì)胞中PD-L1水平和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)顯著相關(guān)。在抗PD-1治療的患者中，TAΜs 中PD-L1高表達(dá)與更長(zhǎng)的總生存期相關(guān)[47]。Gross等發(fā)現(xiàn)TAΜs或腫瘤細(xì)胞上PD-L1表達(dá)與輔助化療提高生存率相關(guān)[48]。這為肺癌患者的前瞻性研究和開(kāi)發(fā)化學(xué)免疫治療策略提供了理論基礎(chǔ)。

腫瘤微環(huán)境增加了TAΜs極化的復(fù)雜性，普遍認(rèn)為T(mén)ΜE中Μ2型TAΜs豐度增加超過(guò)80%表明患者的預(yù)后不良，并且臨床工作中可通過(guò)評(píng)估巨噬細(xì)胞中PD-L1水平預(yù)測(cè)抗PD-1阻斷療法的治療效果。

7 小結(jié)

綜上所述，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成成分，在肺癌的發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，在腫瘤微環(huán)境中其極化狀態(tài)、浸潤(rùn)程度與患者預(yù)后具有顯著相關(guān)性。由于巨噬細(xì)胞的高浸潤(rùn)導(dǎo)致大多數(shù)癌癥患者的生存率較低，這些細(xì)胞已成為抗癌治療的有希望的目標(biāo)。此外，靶向TAΜs可以協(xié)同改善患者對(duì)化療、放療及分子靶向治療等其他抗腫瘤治療的反應(yīng)。因此，進(jìn)一步闡明TAΜs在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用具有重要意義，可為肺癌的免疫治療提供新思路，為腫瘤新藥研發(fā)提供重要的理論依據(jù)，但了解TAΜs在肺癌進(jìn)展中的作用和機(jī)制與使用基于TAΜs的免疫療法之間還有很長(zhǎng)的路要走。