書名：《二十年之訴》

（揭示中國知識產權發(fā)展進程中的國際較量與復雜矛盾）

作者： 楊黎光

出版社： 作家出版社

出版時間： 2022-06

ISBN： 9787521218527

定價： 79.00

第一章：失樂園

第三節(jié) 一氧化氮

1847年，意大利化學家A·索伯雷進行了一次前人未曾有過的嘗試：用濃硝酸與濃硫酸的混合溶液對甘油進行硝基化，最后獲得了一種黃色、油狀的透明液體——硝化甘油。

一段百轉千回的創(chuàng)新接力由此開啟。

當時的歐洲正處于工業(yè)革命時期，開發(fā)礦山、挖掘河道、修建鐵路、開鑿隧道等等，迫切需要大當量的炸藥。作為烈性炸藥的主要成分，硝化甘油的發(fā)明恰逢其時。但是這種物質異常敏感，使用極不安全，輕微震動一下就有可能爆炸。由于一開始并不知道這個特點，發(fā)明者索伯雷的臉就在一次實驗中被炸傷，留下了嚴重的傷痕而毀了自己的容貌。1859年，日后名垂青史的瑞典諾貝爾父子用自己研發(fā)的“溫熱法”自以為降服了硝化甘油，并于1862年建廠生產。結果在投產不久，就因在搬運過程中發(fā)生了碰撞，工廠發(fā)生了爆炸。這一次后果更嚴重，諾貝爾的父親受了重傷，弟弟竟然被炸死了，因此，為了安全瑞典政府明令禁止重建這座工廠。

諾貝爾鍥而不舍毫不氣餒，他在一艘駁船上建立了新的試驗室，然后把駁船拖到一個周圍沒有人的湖面上進行實驗。一次，他偶然發(fā)現，硝化甘油可被干燥的硅藻土所吸附，吸附了硝化甘油的硅藻土無論怎樣搬運都不會發(fā)生爆炸，從而實現了安全運輸。1865年，諾貝爾又發(fā)明了雷汞雷管，與安全導火索合用，成為可靠的引爆手段。由此，他終于研制成功運輸安全、性能可靠的黃色炸藥——硅藻土炸藥。差不多10年后，他又研制出最早的硝化甘油無煙火藥彈道炸藥。

諾貝爾在瑞典的斯德哥爾摩建立了世界上第一座硝化甘油炸藥工廠。依靠生產炸藥，他成為歐洲巨富，也成就了他名垂青史的事業(yè)，就是后來設立的“諾貝爾獎”。

不僅如此，有情有義的諾貝爾飲水思源，高薪聘請硝化甘油的發(fā)明者意大利化學家索伯雷擔任自己在阿伯格利亞那公司的顧問。1879年，諾貝爾還在這家公司的外面豎立起了索伯雷的半身雕像，并在索伯雷去世之后，為他的妻子提供了一份終身養(yǎng)老金。作為炸藥的硝化甘油作用還遠不止此，它還在等待著人們的發(fā)現。后來人們發(fā)現一種奇怪的現象，在諾貝爾的炸藥工廠里，工人們會集體出現一種“周一病”癥狀：當工人們過完周末返回工廠時，普遍會感到臉上潮紅，并伴有劇烈的頭痛，這種現象一直無法消除。

于是，工廠請來專家尋找原因。專家經過一段時間的觀察和驗證，一個驚人的現象被發(fā)現了：硝化甘油會擴張血管！生產炸藥的工人們在一周工作中被硝化甘油所包圍，血管得到了充分的舒張?；丶疫^周末，使他們的身體又恢復了常態(tài)。周一返回工廠，再度置身于充盈著硝化甘油的環(huán)境中，血管又會再次得到舒張，因此工人們就會由于腦部的血管擴張而出現臉熱、頭痛等“周一病”癥狀。受此啟發(fā)，藥理學家們隨后將硝化甘油開發(fā)成一種緩解心絞痛的藥物，后來人們也習慣地稱之為硝酸甘油。之所以稱為“甘油”，是因為當時索伯雷在品嘗時發(fā)現它味道甜，有芳香氣味，并伴有辛辣的感覺。這個為硝化甘油挨了史上第一炸的化學家還曾提醒世人，“在品嘗的時候要十分小心，因為即使是微小劑量的硝化甘油，放在舌頭上也會導致嚴重的頭痛，而且要持續(xù)幾個小時?！?/p>

諾貝爾晚年患有心臟病，醫(yī)生給他開的藥物就是硝酸甘油。但他始終拒絕服用，不相信這個被他用來開山辟路的爆炸物，能為他炸開心肌供血之路，原因就是在研制炸藥的過程中，硝酸甘油導致劇烈頭疼的生理印痕過于深刻，使諾貝爾難以忘記。1896年，在去世前7個星期，諾貝爾還給朋友寫了一封信，說“這難道不是命運的極大諷刺嗎？醫(yī)生給我開的處方居然是服用硝酸甘油！為了不讓化學家和大眾感到害怕，他們叫它屈尼特林”。諾貝爾在遺囑中聲明捐出在當時堪稱巨款的3100萬瑞典克朗，設立如今已經成為全世界科學家們一生中能夠獲得的最高榮譽的“諾貝爾獎”。

諾貝爾獎最初分設生物學或醫(yī)學、物理、化學、文學、和平等5個獎項，于1901年首次頒發(fā)。1968年，瑞典國家銀行在其成立300周年之際，捐出大額資金給諾貝爾基金，增設“瑞典國家銀行紀念諾貝爾經濟科學獎”，該獎于1969年首次頒發(fā)，人們習慣上稱這個額外的獎項為“諾貝爾經濟學獎”。高斯說“數學是科學之王”，培根說“數學是打開科學大門的鑰匙”，著名報告文學作家徐遲在他的名作《哥德巴赫猜想》中這樣比喻道：“自然科學的皇后是數學，數學的皇冠是數論。哥德巴赫猜想，則是皇冠上的明珠?！?/p>

那么，為什么沒有諾貝爾數學獎呢？

一個廣為流傳的傳言是說諾貝爾有一個比他小13歲的女友，但她后來和一位數學家私奔了，這件事讓諾貝爾大受刺激，他從此不談婚娶，直到生命的盡頭仍是個單身漢。也正是因為如此，諾貝爾在設立“諾貝爾獎”時毫不客氣地把數學排除在外。當然這只是個無法證實也無法證偽的花邊新聞。諾貝爾忽視數學也是受他所處的時代和他的科學觀的影響。19世紀下半葉，化學領域的研究一般不需要高等數學，他本人根本無法預見到數學后來在推動科學發(fā)展上所起到的巨大作用，因此留下了諾貝爾數學獎的遺珠之憾。

硝酸甘油的給藥方式主要為舌下含服，因為它的脂溶性很高，可以迅速通過舌下靜脈叢進入血液循環(huán)，從而起到擴張冠狀動脈，緩解心絞痛的作用。如果口服的話，就會有90%以上的硝酸甘油在胃腸道及肝臟中被滅活，僅有不足10%進入血液循環(huán)，所以對心絞痛的病人不能迅速起效。

差不多100多年之后，才終于等來了3位解謎者。

1978年，紐約州立大學衛(wèi)生科學中心的弗奇戈特教授在“乙酰膽堿對動脈收縮的影響實驗”中偶然發(fā)現：在將兔子動脈剪斷的過程中，如果小心不去觸碰動脈內皮層的話，剪下的動脈段對藥物就呈現擴張反應。反之，如果在操作過程中將動脈內皮層磨掉的話，動脈對藥物就沒有反應。也就是說，血管對藥物產生反應，依靠的是它的內皮細胞層。內皮細胞受到刺激后，是怎樣產生一種讓血管平滑肌松弛的物質呢？這種物質又是什么？該怎么證實這個猜想呢？

他設計了一個十分簡單卻巧妙的實驗：將一段兔子的動脈除去內膜，然后與另一段同樣大小卻沒有除去內膜的動脈疊放在一起，內表面沖著內表面。奇跡發(fā)生了：那段除去了內膜層的動脈在這個“三明治”式實驗中，出現了松弛反應。這說明，內皮細胞能夠產生一種未知的彌漫性物質，就像一位信使，喚醒血管，使之松弛。1980年，這一發(fā)現在著名的《自然》雜志上發(fā)表。弗奇戈特將這種“彌漫性物質”稱為“內皮細胞松弛因子”。

1979年，美國弗吉尼亞大學穆拉德教授，從牛的動脈血管中取出一塊活體組織觀察，發(fā)現硝酸甘油等有機硝酸酯類化合物必須經過代謝，轉化為一氧化氮（化學式NO）之后，才能擴張血管。于是他大膽推測，一氧化氮有可能是一種對血管有調節(jié)作用的信使分子。

一個發(fā)現了血管內皮細胞可以釋放一種物質使血管松弛，另一個發(fā)現了硝酸甘油必須轉化成一氧化氮才能調節(jié)血管，這兩者之間是不是有著某種內在的必然聯系呢？

第三位科學家及時站出來了。美國圖蘭大學伊格納羅教授利用光譜分析技術，證實了自己的推測：一氧化氮分子就是內皮細胞松弛因子。

1986年，伊格納羅與弗奇戈特聯合公布了這一發(fā)現。人們恍然大悟，原來，一氧化氮，這種汽車尾氣中造成大氣污染的氣體，竟然可以由我們人體內的某些細胞自行產生。這個小分子像人類健康忠誠的信使，可以穿透任何細胞，到達任何組織。

還有一種說法，弗吉尼亞大學穆拉德教授，是1977年而不是1979年發(fā)現一氧化氮可能會調節(jié)人的血管。穆拉德是一位治學嚴謹的人，喜歡對他所感興趣的問題問一個為什么，然后千方百計地去尋找答案。他對硝酸甘油的研究，開始于他拿到藥理學博士學位后不久，有一次他去看望一位醫(yī)生朋友，這位醫(yī)生朋友是心臟病醫(yī)生，那天正在用硝酸甘油治療一位心臟病發(fā)作的病人，穆拉德看到了病人服藥后癥狀的減輕，這引起了他的興趣。作為藥理學博士自然想到了硝酸甘油藥理方面的知識，回到學校他翻遍了他所能找到的書籍，發(fā)現幾乎所有的藥理學著作在談到這一點時都含糊其詞，只是說這種藥物能夠有效地使心臟血管得到擴張，至于是什么原因造成擴張的，沒有一部藥理學著作講得清楚。

通常情況下，心臟疾病主要是心臟血管阻塞或者收縮造成供血不足，使病人心絞疼，硝酸甘油因能擴張人的血管，從而能舒緩病情。但是硝酸甘油為什么會造成心臟血管擴張呢？那些醫(yī)學著作對此都是語焉不詳，穆拉德教授立即意識到這是一個十分有趣的問題，為此，他便開始投入這一選題的研究。

最初的研究主要集中于硝酸甘油，后來又擴展到其他的硝酸鹽類藥物。通過大量的實驗，他證實硝酸鹽類藥物能夠分解出一氧化氮氣體，在當時人們尚未明確認識到氣體可以作為有機體的信息分子而起作用時，穆拉德也無法證實這一點，因此他在自己發(fā)現的基礎上，提出了一個大膽的假設：他認為硝酸甘油以及其他硝酸鹽類藥物，之所以能夠引起心血管擴張，關鍵在于它們能夠釋放出一定數量的一氧化氮氣體，正是這種氣體對血管平滑肌起到了調節(jié)作用，似乎使其細胞組織變得松弛起來，于是增加了血液的流動速度。他進一步推測，身體內許多內源性物質，如荷爾蒙等，極有可能同樣是通過一氧化氮而起作用的。

穆拉德將自己的這個研究結果公之于眾。但是，并沒有像他想象的那樣引起轟動。人們認為，它僅僅只是一種需要經過證實的假設，而且即使這種假設真的被證實，那似乎也只是證實了一種早已被人們認識的物質對人體的作用過程，那有利于后來人們運用這一物質，卻沒有引導人們去進一步發(fā)明或者創(chuàng)造。在許多人看來，這雖然也可以稱為是一種發(fā)現，卻很難劃歸為偉大的發(fā)現。穆拉德并沒有引起人們充分的關注。世界上的許多事情就是這樣，在一件偉大的事情已經發(fā)生的時候，一開始人們通常都不太可能及時認識到其偉大性，穆拉德的發(fā)現便是如此。這一發(fā)現的偉大性直到20年之后，當“Viagra”出現時，才真正被人們所認識。

最后證實起作用的這個“傳輸因子”就是一氧化氮，是后來的弗奇戈特與伊格納羅繼續(xù)研究的結果。1986年7月，弗奇戈特與伊格納羅博士在一次國際學術會議上宣讀了他們的論文，他們比穆拉德幸運多了，這一研究成果立即在會上引起了轟動，這兩位科學家也因此一起一躍而成為世界頂尖級科學家。而穆拉德卻沉默了近10年。

此后，國際社會便掀起了一次研究高潮，進一步的研究結果很快取得了許多突破，證實了一氧化氮在循環(huán)系統(tǒng)中作為信號分子起到關鍵性作用，當一氧化氮由血管內皮細胞產生時，它很快就會透過細胞膜，傳導至內皮下的肌細胞，就像開關一樣使平滑肌停止收縮，從而使血管擴張，它同時也能夠防止血栓的形成。很快，人們又有了進一步的認識，意識到從糖尿病到高血壓，從癌癥到毒癮，從中風到腸炎，甚至是敗毒癥引起的休克等，在所有的這些病理過程中，一氧化氮幾乎都扮演著極其重要的角色。也就是說，一氧化氮在人體中起到一種極其重要的作用。

這一發(fā)現對于人類的醫(yī)學研究實在是太重要了，由此而始，一氧化氮便在臨床中充當著一個極其重要的角色，因為藥理學家們又發(fā)現一氧化氮由神經細胞產生時，它就快速地在神經上傳播，瞬間便能激活所有的神經細胞，這樣就能夠調節(jié)人體內的細胞活動，直接影響到人類的行為以及機體活動狀態(tài)。人們還發(fā)現，白細胞不僅可以利用一氧化氮殺死細菌、真菌及寄生蟲，而且也能夠阻止癌細胞的擴散，科學家們認為這很可能是人類徹底征服癌癥的一個有效途徑。

另一方面，也發(fā)現一氧化氮的存在在某些時候將會對人體有害，那不僅僅是因為像汽車尾氣那樣吸入太多一氧化氮會引起中毒的問題，例如當出現細菌感染導致的敗毒癥及循環(huán)性休克時，一氧化氮使得血管擴張，血壓下降，便會加重病人的休克，因此，人們又在此基礎上研究出了一氧化氮的阻抗劑，并用于急救之中，收到了很好的效果。后續(xù)研究證實了一氧化氮除了控制血管自身口徑、調節(jié)流速及壓力之外，還在人體血液凝固、抗休克、自身免疫、小腸蠕動、行為認知等各方面發(fā)揮巨大作用，是對付細菌、病毒和血液垃圾的有效武器，能夠殺死多種病原體。

這是人類史上第一次發(fā)現氣體分子在體內發(fā)揮信號作用。一條全新的醫(yī)藥研究高速賽道就此建成，接下來的10年間，一氧化氮的應用研究成果就超過了75000種，而且這個數據還在不斷被刷新。基于一氧化氮的研究，涌現了諸多涉及心血管、中風、關節(jié)炎、神經系統(tǒng)以及治療癌癥的重大創(chuàng)新藥物。1992年，一氧化氮被著名的《科學》雜志評選為“年度分子”，同時以“Just say NO”為封面、以“NO News is Good News”為題發(fā)表專論，高度評價了一氧化氮的發(fā)現及其生物學意義。

穆拉德當年研究的價值越來越被人們重視。他和弗奇戈特于1996年共同獲得被譽為“諾貝爾獎風向標”的美國醫(yī)學業(yè)內大獎“拉斯克醫(yī)學研究獎”。歷史上，“拉斯克醫(yī)學研究獎”得主接下來幾乎都能成為諾貝爾獎的獲得者。1998年10月12日，在諾貝爾本人出生的這個月，瑞典羅林斯卡醫(yī)學院決定把當年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予珠聯璧合、接力研究一氧化氮的穆拉德、弗奇戈特、伊格納羅三人。諾貝爾獎委員會在頒獎頌詞中感嘆：一氧化氮，那不是一種在氮燃燒時所形成的普通污染物嗎，竟對人體器官行使重要的功能，這項發(fā)明令人驚訝！

從時間的疊合度來看，“Viagra”這條一氧化氮之藤上結出的大瓜，對三位科學家獲得諾貝爾獎似有助推之功。一些媒體也不由分說給三人戴上了“‘Viagra之父”之類的帽子。但科學家們似乎并不想領這個情，三個人在不同的場合均表達過差不多同樣的意思：一氧化氮是個偉大的發(fā)現，基于此發(fā)現研發(fā)出來的“Viagra”，“只是一個小小的副產品”。呵，在科學家眼里只是一個小小的“副產品”，后來在全球卻掀起了一股“藍色風暴”，而在中國為了爭奪“偉哥”商標的所有權，打了一場20多年的官司，號稱一場“偉哥的戰(zhàn)爭”。

科學家贏得了巨大的榮譽，而制藥公司贏得了巨額利潤。

這個時候，人們恐怕不會想到一個人，他還在南美的一所大學里默默地耕耘，是他先于弗奇戈特與伊格納羅半年就發(fā)現了“傳輸因子是一氧化氮”。他叫莫尼卡，是南美的一位年輕科學家，巴西薩爾瓦多一所大學的助理研究員，他一直都在獨立地尋找內皮松弛因子，并且于前一年的年底發(fā)現了這種因子，就是約在10年以前穆拉德提出的氧化氮的假設，他明確發(fā)現了那是一氧化氮。莫尼卡的發(fā)現比弗奇戈特與伊格納羅至少早了半年。這項發(fā)現的一些功勞本應有這位年輕人的一份，但是非常遺憾，因為他身處南美，又是一個小小的助理研究員，根本沒有出席國際學術會議的機會，也就沒有在世界學術舞臺上宣布他的發(fā)現的機會。他的論文也無法刊于世界一流學術雜志，只是發(fā)表于當地一家并不著名的刊物上，沒有及時被人們發(fā)現，所以國際學術界將這一發(fā)現的功勞，記在了弗奇戈特與伊格納羅兩位博士的頭上。因此，所有那些輝煌的時刻，所有人彈冠相慶的時候，都沒有他的身影。當然，三位科學家特別是弗奇戈特與伊格納羅的關于“一氧化氮”的研究成果，是他們獨立完成而且成果卓著的科學之花。

下期預告：第四節(jié) 陰錯陽差

對于現代制藥業(yè)來說，任何新的基礎理論的進步，都意味著新的靶點，新的藥物的研發(fā)。三位科學家的發(fā)現，揭開了治療心絞痛的百年老藥硝酸甘油的作用機制： 硝酸酯類化合物被催化生成了一氧化氮，一氧化氮在“送信”的過程中又將三磷酸鳥苷（GTP）變成了環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）。環(huán)磷酸鳥苷的增多會影響細胞內外鈣離子的分布，也就影響了細胞的膜電位，從而使平滑肌松弛，增加血流量，降低高血壓。