張淑艷 孫蜀寧
目前全球約有5 000 萬癡呆癥患者,高齡人群患病率明顯升高[1]。阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD)為最常見老年癡呆類型,隨著近年來醫(yī)療生活水平的提高,人們的壽命明顯延長,但AD 患病率也呈上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計,2020 年我國AD患者超過900萬,預計2050 年將突破3 000 萬人[2-3]。
AD 是影響老年人社會功能和生活質量的常見疾病之一[4],主要表現(xiàn)為記憶力、定向力、計算、注意力、理解力、語言能力及執(zhí)行能力等方面認知功能逐漸下降,且常伴有不同程度的精神行為異常,如幻覺、妄想、攻擊行為、睡眠節(jié)律紊亂等[5]。研究表明,90%以上的AD 患者會在疾病不同階段伴有癡呆的行為和精神癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia,BPSD)[6-8],能夠加速認知功能衰退,不僅嚴重影響患者的社會功能和生活質量,也給照顧者及家庭帶來巨大負擔。對于AD 伴明顯BPSD 的患者,鹽酸美金剛及奧氮平均為臨床上常用的治療藥物。以前很多研究已經(jīng)報道鹽酸美金剛聯(lián)合奧氮平治療AD 伴BPSD 患者的效果及安全性[9],但針對>90 歲的超高齡AD 伴BPSD 患者聯(lián)合應用這兩種藥物的效果及安全性報道卻很少。本研究專門收集120 例>90 歲的AD 伴BPSD 住院患者,觀察應用鹽酸美金剛聯(lián)合奧氮平的效果及安全性,現(xiàn)報道如下。
1.1 一 般資料 選取2016 年1 月-2020 年12 月于遼寧省金秋醫(yī)院神經(jīng)科因AD 伴BPSD 癥狀住院的>90 歲患者120 例作為研究對象。納入標準:均通過癥狀、簡易精神狀態(tài)量表(mini mental state examination,MMSE)、日常生活能力量表(activity of daily living,ADL)、AD 病理行為評分量表(behavioral pathology in Alzheimer’s disease rating scale,BEHAVE-AD)等篩選及頭顱MRI 檢查,符合文獻[10]美國精神病學會的《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第四版修訂版(DSM-Ⅳ-TR)AD 診斷標準。排除標準:曾服用本研究藥物;腦血管病、腦外傷、腦腫瘤、代謝性腦病及其他腦部疾病引起癡呆癥狀;有精神疾病史;合并嚴重心、肝、腎及血液系統(tǒng)疾?。徊∏槲V?,或因AD 并發(fā)癥或腫瘤等原因生命體征不穩(wěn)定,隨時有生命危險。根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為觀察組(60 例)和對照組(60 例)。患者及家屬能夠配合,愿意完成研究的所有部分,并且有能力獨自或在監(jiān)護人的幫助下完成,家屬簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。
1.2 方法 觀察組給予口服鹽酸美金剛(生產廠家:丹麥靈北制藥廠,注冊證號:H20120268,規(guī)格:10 mg),第1 周起始劑量5 mg,第2 周10 mg,第3 周15 mg,第4 周20 mg,均每天早晨一次口服;此后20 mg/d 劑量維持,同時聯(lián)合奧氮平片(生產廠家:江蘇豪森制藥有限公司,批準文號:國藥準字H20052688,規(guī)格:5 mg)口服,用法:1.25~5 mg/d,1 次/d,根據(jù)患者精神癥狀調整服用時間及劑量;對照組僅給予鹽酸美金剛治療,用法同觀察組,治療4、12、24 周評價兩組療效及不良反應。
1.3 觀察指標及評價標準
1.3.1 MMSE 評分 該量表總分0~30分,由6 個方面組成,包括定向力、記憶力、計算力、注意力、語言能力及執(zhí)行能力等,評分越高,說明認知功能良好[11]。
1.3.2 BEHAVE-AD 評分 該量表包括共25 個條目,滿分75分,評分越高,提示其癡呆精神行為癥狀越嚴重[11]。
1.3.3 ADL 評分 該量表總分20~80分,由20 項組成,包括獨自搭公交車、做家務、吃飯、穿衣、洗澡、大小便、財務管理、使用電話等20項,每項1~4分,評分越高,生活自理能力越差[11]。
1.3.4 治療BPSD 的有效率 通過BEHAVE-AD 評分降低情況,評價患者控制BPSD 的療效,顯效:分數(shù)降低>60%;有效:30%<分數(shù)降低≤60%;無效:分數(shù)降低≤30%??傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。
1.3.5 不良反應 觀察兩組頭暈、頭痛、口干、血糖升高、惡心嘔吐、尿頻、尿失禁等不良反應。
1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學數(shù)據(jù)分析。計量資料先進行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗,滿足正態(tài)性且兩組方差齊的資料采用均數(shù)±標準差()表示,兩組多時間點整體比較采用重復測量方差分析,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗,組內兩兩比較采用配對樣本t檢驗。計數(shù)資料數(shù)據(jù)用率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗、Fisher 精確檢驗,等級資料采用秩和檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 兩組一般資料比較 兩組性別構成、年齡、體重指數(shù)(body mess index,BMI)、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病、腦卒中、發(fā)病年限、受教育年限等基本資料相比,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。
表1 兩組一般資料比較
表1 (續(xù))
2.2 兩組治療前后MMSE 評分比較 整體結果顯示,兩組時間、組間作用比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);組別因素與時間效應的交互作用差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。進一步組間比較結果顯示:觀察組治療12 周及24 周時MMSE 評分均高于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。
表2 兩組治療前后MMSE評分比較[分,()]
表2 兩組治療前后MMSE評分比較[分,()]
注:MMSE 為簡易精神狀態(tài)量表。F時間=161.269,P時間=0.000;F組間=4.398,P組間=0.038;F交互=6.916,P交互=0.374。*與同組治療前相比,P<0.05;#與同組治療12 周相比,P<0.05。
2.3 兩組治療前后BEHAVE-AD 評分比較 整體結果顯示,兩組時間、組間作用比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);組別因素與時間效應的交互作用差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。進一步組間比較結果顯示:觀察組治療4、12、24 周時,BEHAVEAD 評分均低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。
表3 兩組治療前后BEHAVE-AD評分比較[分,()]
表3 兩組治療前后BEHAVE-AD評分比較[分,()]
注:BEHAVE-AD 為阿爾茨海默病病理行為評分量表。F時間=256.406,P時間=0.000;F組間=6.431,P組間=0.013;F交互=8.086,P交互=0.851。*與同組治療前相比,P<0.05;#與同組治療12 周相比,P<0.05。
2.4 兩組治療前后ADL 評分比較 整體結果顯示,兩組時間、組間作用比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);組別因素與時間效應的交互作用差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。進一步組間比較結果顯示:觀察組治療12、24 周時,ADL 評分均低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。
表4 兩組治療前后ADL評分比較[分,()]
表4 兩組治療前后ADL評分比較[分,()]
注:ADL 為日常生活能力量表。F時間=183.780,P時間=0.000;F組間=15.766,P組間=0.000;F交互=3.028,P交互=0.084。*與同組治療前相比,P<0.05;#與同組治療12 周相比,P<0.05。
2.5 兩組精神行為癥狀療效對比 觀察組療效優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.143,P=0.032),見表5。
表5 兩組精神行為癥狀療效比較[例(%)]
2.6 兩組不良反應比較 觀察組常見不良反應為嗜睡,和對照組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);其余不良反應,包括頭暈、頭痛、口干、血糖升高、惡心嘔吐、尿頻、尿失禁等,兩組相比差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。
表6 兩組不良反應比較[例(%)]
AD 常伴有BPSD,特別對于高齡患者更加明顯,而且經(jīng)常帶來不良后果,治療AD時,首先有效控制BPSD 非常必要的[12-14]。
近年來越來越多的研究證據(jù)顯示,N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能損害時,會影響谷氨酸能神經(jīng)遞質功能,表現(xiàn)神經(jīng)退行性癡呆癥狀,BPSD 明顯,促進疾病進展[15]。鹽酸美金剛作為NMDA 受體拮抗劑,可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導致的神經(jīng)元損傷,是治療中、重度AD 患者BPSD 的一線藥物[16]。奧氮平為非典型抗精神病藥物,通過拮抗5-羥色胺、多巴胺受體控制精神癥狀,常用于治療精神分裂癥和躁狂患者[17]。
本研究以>90 歲的超高齡AD 患者為觀察對象,發(fā)現(xiàn)均存在明顯BPSD。既往Tokuchi 等[18]以AD患者和健康對照者為研究對象,結果發(fā)現(xiàn),年齡為BPSD 的影響因素之一,隨著年齡增長,AD 患者的BPSD 逐漸加重;國外有一些研究發(fā)現(xiàn)BPSD發(fā)生率隨癡呆程度增加而上升[19-20],這些和本研究觀察對象表現(xiàn)是一致的。針對高齡的AD 患者,因BPSD 突出,照料困難,鹽酸美金剛雖能改善認知功能及BPSD 癥狀,但起效慢,藥物逐漸加量至維持量需4 周時間,而奧氮平起效快,5~8 h 即達到血漿峰濃度,可盡早控制精神癥狀,等待鹽酸美金剛發(fā)揮療效,但因奧氮平存在不同程度的不良反應,限制部分患者的應用,特別是高齡患者。本研究的研究對象為超高齡AD 患者,考慮到因軀體衰老問題,導致其代謝能力減退,容易發(fā)生藥物蓄積,奧氮平對于這類患者治療的不良風險可能增加,特別是對存在糖尿病、心血管、腦血管病的患者,奧氮平從小劑量起始,為每日1.25 mg,緩慢加量至5 mg,囑照顧者治療期間注意加強護理,避免跌倒摔傷,并密切關注血糖、血壓及心率的變化。本研究結果發(fā)現(xiàn),鹽酸美金剛單藥治療4 周時,BEHAVE-AD、MMSE、ADL 評分均較治療前差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),而聯(lián)合奧氮平治療后,觀察組的BEHAVE-AD 評分低于治療前,說明這兩種藥物聯(lián)合治療對BPSD 能盡早起效,且治療12 周及24 周時,療效優(yōu)于對照組。觀察組和治療組在治療12 周和24 周時,BEHAVE-AD、MMSE、ADL 評分同治療前相比,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),證明服藥時間延長后,鹽酸美金剛單藥治療已經(jīng)逐漸起效(胡洪濤等[21]研究鹽酸美金剛治療8 周即已起效),但聯(lián)合奧氮平能夠通過盡快減輕BPSD,促進認知功能和生活能力的改善,盡早減輕照顧者負擔。
在本研究中,觀察組嗜睡發(fā)生率增加,考慮與奧氮平不良反應有關,因本組患者都存在明顯睡眠紊亂癥狀,故盡可能晚間口服奧氮平,利用嗜睡的不良反應來改善夜間睡眠困難,可轉化不良反應為治療作用,大部分患者夜間睡眠障礙能有所改善。趙萍等[22]研究也發(fā)現(xiàn),美金剛與奧氮平聯(lián)合治療老年癡呆伴發(fā)精神行為癥狀不會明顯增加其用藥不良反應的發(fā)生率。臨床工作中也發(fā)現(xiàn),如AD 患者BPSD 穩(wěn)定后可繼續(xù)鹽酸美金剛維持量,將奧氮平逐漸減量停用或最小劑量維持,可避免長期應用導致的不良反應,但減藥時機及時間需根據(jù)BPSD 程度及患者個體情況,后需做進一步研究觀察。
綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)鹽酸美金剛聯(lián)合奧氮平在臨床上治療>90 歲的AD 伴BPSD 患者有明顯效果,并能促進認知功能和生活能力改善,不良反應少,值得在臨床上應用。本研究納入樣本量偏少,結論可能有偏頗之處。
利益沖突所有作者聲明無利益沖突
作者貢獻聲明張淑艷實施論文研究過程,進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析,撰寫論文;孫蜀寧提出研究方向及思路,參與論文修改