張姣，黃雅群，白嘎力，曹明雪，于芝穎，文睿婷，封宇飛

(1.北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044；2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 100191)

早產(chǎn)指妊娠滿28周至不足37周間分娩，是圍生兒死亡和各種疾病高發(fā)的主要原因之一，延長妊娠對降低圍生兒的傷殘率和死亡率具有重要意義[1]。利托君作為高選擇性β2受體激動劑，是目前美國食品藥品管理局(FDA)唯一批準用于抗早產(chǎn)治療的宮縮抑制劑，但在抑制宮縮的同時，可導(dǎo)致母體心血管副作用，其中以肺水腫最為嚴重，不僅影響母體呼吸，還可引起胎兒宮內(nèi)窒息[2]。本文通過報道北京大學(xué)人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)1例利托君致急性肺水腫病例，并結(jié)合國內(nèi)外已報道的文獻進行綜合分析，為利托君的安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1病例資料與轉(zhuǎn)歸 患者，女，35歲，因“孕29+1周，發(fā)現(xiàn)血糖升高4周，陰道流液2 h”于2020年12月17日入院。既往多囊卵巢病史12年，無食物藥物過敏史。入院診斷：孕29+1周(G1P0，頭位)、胎膜早破、妊娠期糖尿病，給予地塞米松磷酸鈉注射液(國藥集團容生制藥有限公司，批號：2005203)5 mg，q12h，肌內(nèi)注射促進胎兒肺成熟，硫酸鎂注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批號：FB200407)靜脈滴注(負荷劑量4 g后，1 g·h-1維持劑量持續(xù)給藥)進行胎兒腦保護，克林霉素(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，批號：03N04031C2)0.9 g，q8h+氨曲南(山西仟源制藥有限公司，批號：20190102)1 g，q12h，靜脈滴注控制感染。12月18日20：00患者宮縮3～5 min一次，每次十余秒，有痛感，心率(heart rate，HR)72次·min-1，胎心146次·min-1。為延長保胎時間，在無明顯禁忌情況下，給予利托君注射液(信東生技股份有限公司，批號：2PR1620)持續(xù)靜脈滴注(100 mg溶于0.9%氯化鈉注射液500 mL)抑制宮縮，起始量15 mL·h-1，逐漸加量至45 mL·h-1，同時停用硫酸鎂。用藥后，患者腹部發(fā)緊感較前緩解。22：00患者自覺心慌，HR 115～120次·min-1，血氧飽和度(SpO2)97%～98%，逐漸下調(diào)利托君給藥速度至15 mL·h-1維持。2020年12月19日1：00患者訴咳嗽，無咳痰，偶有腹部發(fā)緊感，HR約110次·min-1，與患者溝通訴心悸可耐受。6：50患者心悸、咳嗽加重，HR 110次·min-1，停用利托君，予硫酸鎂注射液1 g·h-1繼續(xù)胎兒腦保護。8：00患者自訴咳嗽明顯，間斷有羊水流出。體檢：HR 93次·min-1，血壓(BP)99/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，呼吸頻率(RR)28次·min-1，SpO2(未吸氧)90%，(吸氧后，氧流量6 L·min-1)91%～94%；心肺聽診：雙肺呼吸音粗，雙肺底散在濕啰音；內(nèi)診：宮頸消平，宮口開全，胎先露頭，S+2，羊水清。胎心監(jiān)護基線160次·min-1，變異好?？紤]肺水腫可能，予以呋塞米注射液20 mg靜脈注射，決定盡快陰道分娩終止妊娠。8：45患者煩躁，呼吸困難，胸悶憋氣，出現(xiàn)端坐呼吸，HR 100～120次·min-1，BP 110～130/80～90 mmHg，RR 30～40次·min-1，SpO2(氧流量6 L·min-1)90%～94%。宮縮強度較弱，胎心162次·min-1，微小變異。動脈血氣回報：pH值7.42，氧分壓10.52 kPa，二氧化碳分壓3.09 kPa，乳酸3.7 mmol·L-1，氧合指數(shù)262.7 mmHg?？紤]患者出現(xiàn)急性肺水腫、心功能不全，立即提高氧流量至10 L·min-1，先后給予呋塞米注射液20，40 mg，去乙酰毛花苷0.2 mg靜脈注射，嗎啡5 mg皮下注射。9：04以會陰側(cè)切+產(chǎn)鉗助產(chǎn)娩出一早產(chǎn)女活嬰，重1460 g，Apgar評分：1 min評分3分(呼吸、心率、膚色各1分)，5 min評分8分(肌張力、呼吸各-1分)、10 min評分10分，臍動脈血氣pH值7.27，診斷為新生兒窒息(重度)、新生兒呼吸窘迫綜合征，轉(zhuǎn)新生兒重癥監(jiān)護室(neonatal intensive care unit，NICU)進一步治療。胎兒娩出后予產(chǎn)婦氣管插管正壓通氣，轉(zhuǎn)至ICU予呼吸機輔助通氣、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、維持循環(huán)及水電解質(zhì)平衡等對癥支持治療，此后患者情況逐漸好轉(zhuǎn)，HR和RR逐漸降低，血壓趨于穩(wěn)定，血管活性藥物逐漸減停。2020年12月22日患者一般情況可，HR 64次·min-1，BP 149/78 mmHg，RR 12次·min-1，SpO299%，動脈血氣分析：pH值7.46，氧分壓16.81 kPa，二氧化碳分壓4.68 kPa，乳酸0.8 mmol·L-1，氧合指數(shù)42.0 kPa，給予脫機拔管，鼻導(dǎo)管吸氧；2020年12月23日轉(zhuǎn)回產(chǎn)科病房繼續(xù)治療，于2020年12月31日出院。新生兒于NICU經(jīng)予無創(chuàng)呼吸機輔助通氣、抗感染、靜脈營養(yǎng)支持等治療后恢復(fù)良好，體質(zhì)量穩(wěn)步增長，2021年1月13日轉(zhuǎn)為鼻導(dǎo)管吸氧，2021年1月24日撤離呼吸支持，2021年1月28日出院。

1.2藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系 根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價方法，該患者肺水腫的發(fā)生與利托君關(guān)聯(lián)性評價如下：①時間關(guān)聯(lián)性：患者使用利托君2 h后出現(xiàn)心率加快，12.5 h后出現(xiàn)肺水腫體征，用藥與不良反應(yīng)出現(xiàn)存在密切時間關(guān)系；②是否符合該藥已知不良反應(yīng)類型：肺水腫符合該藥說明書中已知的嚴重不良反應(yīng)類型，且國內(nèi)外文獻均有類似報道；③停藥或減量后不良反應(yīng)是否消失或減輕：患者停藥經(jīng)緊急分娩和對癥治療后肺水腫癥狀明顯好轉(zhuǎn)；④再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)：患者癥狀緩解后未再次使用該藥；⑤反應(yīng)是否可用合并用藥、病情進展或其他治療措施解釋：患者既往無心肺疾病史，不能以原發(fā)疾病解釋。因此，判定該病例利托君致肺水腫關(guān)聯(lián)性等級為“很可能”，同時采用諾氏評估量表進行評分為5分，結(jié)果為“很可能”。

1.3文獻檢索 以“ritodrine”或“β adrenergic agonist”“pulmonary edema”“adverse drug reaction”為英文檢索詞，以“利托君”或“安寶”“肺水腫”“不良反應(yīng)”為中文檢索詞，檢索PubMed、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫自建庫至2021年12月發(fā)表的利托君致肺水腫相關(guān)文獻。文獻納入標準：①病例報告；②數(shù)據(jù)資料完整；③不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價為“可能”相關(guān)以上。排除標準：①學(xué)位論文等非公開發(fā)表文獻；②綜述、重復(fù)發(fā)表的文獻；③無法明確肺水腫與利托君相關(guān)性。采用回顧性研究方法，詳細閱讀病例資料，提取相關(guān)信息進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1文獻收集及患者一般資料 共得到符合納入條件的文獻19篇，其中英文文獻13篇，中文文獻6篇；涉及病例24例，加上本院報告的1例合計25例。年齡18～46歲[3-4]；入院時孕周23～35周；單胎妊娠16例，多胎妊娠6例(雙胎4例，三胎1例[5]，五胎1例[6])，其余3例胎數(shù)不詳。患者具體資料見表1。

表1 患者一般資料 Tab.1 Clinical characteristics of patients

2.2既往史 25例患者中，除1例有急性重度哮喘和發(fā)作性血管性水腫病史，并于孕期規(guī)律使用抗哮喘藥物治療[7]，1例有漏斗胸、蛋白尿外，其余孕前均無心肺基礎(chǔ)疾病、高血壓、糖尿病等。

2.3給藥方案與合并用藥 利托君給藥方式包括持續(xù)靜脈滴注(18例)，口服(2例)及持續(xù)靜脈滴注聯(lián)合口服(4例)，1例給藥方式不詳。靜脈給藥的22例患者中，利托君劑量多從0.05 mg·min-1開始，逐步調(diào)整直至宮縮被有效抑制，維持劑量多為0.2 mg·min-1[8-10]，最大為0.333 mg·min-1[7]，未超出說明書規(guī)定范圍(0.15～0.35 mg·min-1)。利托君輸注溶媒包括0.9%氯化鈉注射液(4例)，5%葡萄糖注射液(1例)及葡萄糖氯化鈉注射液(1例)，其余不詳。單純口服給藥的2例患者中，1例為10 mg，q2h，規(guī)律給藥[11]；另1例按5 mg，tid，服用5個月后，因?qū)m縮加劇加量至10 mg，q6h、10 mg，q3h，但均在說明書推薦的日劑量范圍(80～120 mg·d-1)[5]。具體給藥方式和劑量見表2。

表2 利托君給藥方式及劑量分布 Tab.2 Route of administration and dosing reginen of ritodrine

共9例(36.00%)患者使用利托君單藥抗早產(chǎn)治療；9例聯(lián)用硫酸鎂抗宮縮或胎兒腦保護，其中6例為兩藥同時靜脈滴注，3例為非同時使用；13例聯(lián)用糖皮質(zhì)激素促進胎兒肺成熟(倍他米松7例，地塞米松6例)。

2.4肺水腫發(fā)生時間 20例患者肺水腫發(fā)生在產(chǎn)前，5例發(fā)生在產(chǎn)后(4例剖宮產(chǎn)術(shù)后、1例陰道分娩后)，具體時間因利托君給藥方式和劑量不同而有所差異：22例靜脈給藥者(含靜脈+口服聯(lián)合給藥)肺水腫均發(fā)生在開始給藥后96 h內(nèi)，最早為給藥后2 h；單純口服給藥者，1例于服藥后約3 h出現(xiàn)肺水腫癥狀[11]，另1例長期服藥者，在利托君末次調(diào)量后約36 h出現(xiàn)呼吸窘迫等癥狀[5]。肺水腫發(fā)生的時間見表3。

表3 利托君所致肺水腫的發(fā)生時間 Tab.3 Occurrence time of ritodrine-induced pulmonary edema例

2.5治療措施及轉(zhuǎn)歸情況 發(fā)生肺水腫后，所有患者均立即減量或停用利托君，并視情況進行呼吸支持、抗心力衰竭等搶救治療。1例孕婦經(jīng)積極治療后因心臟驟停死亡[12]，其余24例均癥狀緩解。肺水腫發(fā)生在產(chǎn)前的20例患者中，除上述1例死亡，12例行剖宮產(chǎn)術(shù)，4例緊急陰道分娩，3例經(jīng)治療成功后，繼續(xù)保胎；肺水腫發(fā)生在產(chǎn)后的5例患者，經(jīng)治療后均順利出院。

治療與轉(zhuǎn)歸明確的29例圍生兒中，3例死亡，其中1例因母親心臟驟停而胎死宮內(nèi)[12]，1例因暴露胎糞污染羊水宮內(nèi)死亡[7]，1例為雙胞胎之一，出生后1周死亡[9]。存活的26例新生兒中，5例出生時存在不同程度的窒息，其中4例1 min Apgar評分<5分，1例為7分，經(jīng)呼吸支持及對癥治療后順利出院。

3 討論

3.1利托君致肺水腫的臨床特點 本研究統(tǒng)計顯示，利托君所致肺水腫在18～46歲不同年齡段、單胎和多胎妊娠的孕產(chǎn)婦中均可出現(xiàn)，多數(shù)患者既往無心肺基礎(chǔ)疾病。肺水腫的發(fā)生多見于利托君靜脈給藥，在常規(guī)劑量時即可發(fā)生，癥狀多出現(xiàn)在給藥后96 h內(nèi)。利托君所致肺水腫進展迅速，危險程度高，對母體和胎兒均構(gòu)成生命威脅，亟需警惕。

3.2利托君致肺水腫的發(fā)生機制 利托君通過選擇性激動子宮平滑肌細胞膜上的β2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平升高，抑制鈣離子釋放，從而抑制子宮收縮。研究顯示，利托君治療早產(chǎn)的病例中有3%～9%可出現(xiàn)肺水腫[13]，其機制尚未完全明確，可能是多因素綜合作用的結(jié)果，其中液體負荷過量最為重要[9]。在利托君使用前2 h內(nèi)，尿液和電解質(zhì)排泄減少，尿滲透壓升高，同時抗利尿激素和腎素水平升高，腎小球濾過率下降，導(dǎo)致水鈉潴留。這些變化在2 d后達到高峰，表現(xiàn)為血紅蛋白和紅細胞比容的降低及體質(zhì)量增加，恢復(fù)到基線值至少需要5 d[14-15]。因此，大多數(shù)病例肺水腫發(fā)生在抗宮縮治療早期。靜脈滴注較口服給藥更易加重液體負荷，且利托君片劑口服生物利用度低，靜脈給藥血藥濃度升高更快，故本文調(diào)研病例以靜脈給藥居多(88.00%)。另由于利托君對心臟β1受體有輕微激動作用[16]，孕婦心率長時間加快，舒張期充盈時間減少，也可能造成心功能不全，誘發(fā)心源性肺水腫[15]。此外，利托君致肺水腫存在多方面協(xié)同因素，如多胎妊娠，靜脈輸注溶媒的選擇、聯(lián)合藥物治療等。

妊娠時循環(huán)血量增加35%～40%，多胎妊娠更為顯著[3]。同時，多胎妊娠者早產(chǎn)更為常見，故使用利托君等宮縮抑制劑的概率更高[6]。另一方面，多胎妊娠時膈肌壓迫較單胎妊娠嚴重，更易發(fā)生呼吸窘迫。本文病例統(tǒng)計中多胎妊娠者占24.00%，顯著高于我國總?cè)巳褐卸嗵ト焉锉壤?為1.9%[17])。因此，多胎妊娠很可能是導(dǎo)致利托君相關(guān)肺水腫的重要危險因素。

國外研究顯示，當利托君分別與0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液配伍時，孕婦肺水腫癥狀只在氯化鈉注射液組出現(xiàn)[18]。其原因可能是，妊娠晚期0.9%氯化鈉注射液相對體內(nèi)仍然高滲，導(dǎo)致血漿容量進一步增大，且由于利托君阻礙作用，無法通過水鈉排泄代償，液體平衡進一步被破壞，肺水腫風險增加。而葡萄糖進入機體后，部分參與有氧代謝，部分以糖元形式貯存在肝臟及肌肉中，對血漿滲透壓影響較小。本文調(diào)研病例中，輸注溶媒以0.9%氯化鈉注射液居多，但由于大部分病例溶媒信息缺失，故輸注溶媒在利托君相關(guān)肺水腫中的作用仍需進一步研究闡明。

此外，硫酸鎂和糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合使用可能是利托君所致肺水腫的另一重要因素。本文調(diào)研顯示，聯(lián)合用藥誘發(fā)肺水腫的病例占64.00%，且硫酸鎂與利托君同時給藥較序貫給藥致肺水腫占比更高。目前國內(nèi)外指南已不再推薦硫酸鎂用于抗宮縮治療，而多用于胎兒腦保護和子癇的防治[19]。但硫酸鎂與利托君作用機制相似，均可導(dǎo)致肺水腫[20]，應(yīng)避免同時輸注。另一方面，由于國內(nèi)外指南推薦，早產(chǎn)風險增加者需給予糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟[21-22]。糖皮質(zhì)激素可加重水鈉潴留，與利托君合用使肺水腫發(fā)生風險升高。

3.3治療措施及轉(zhuǎn)歸 利托君致肺水腫不良反應(yīng)兇險，嚴重者可危及生命，早期預(yù)防、識別尤為重要。用藥前應(yīng)行心臟疾病篩查，既往有確診或疑似心肺疾病史的孕婦禁用[16]。靜脈給藥時，建議選擇5%葡萄糖注射液作為溶媒，從小劑量0.05 mg·min-1開始給藥，最大維持劑量為0.15～0.35 mg·min-1[2]。給藥期間嚴密監(jiān)測孕婦心率、血壓及胎心率，尤其針對多胎妊娠、聯(lián)合用藥等肺水腫發(fā)生風險較高的患者：當孕婦心率>130次·min-1時，應(yīng)減慢滴速；當孕婦心率>140次·min-1，收縮壓<90 mmHg或胎心≥180次·min-1時，應(yīng)進一步評價孕婦心肺功能并停藥[10]。同時應(yīng)每日測量孕婦體質(zhì)量同時嚴格記錄出入量，最大限制入量為2000 mL·d-1[23]。若發(fā)生肺水腫，應(yīng)立即停藥并給予呼吸支持、利尿等措施；病情嚴重時，可使用高選擇性β1受體阻斷藥(如美托洛爾)[15]。

綜上所述，利托君致急性肺水腫不良反應(yīng)危險程度高，可危及母兒生命。目前尚無有效措施預(yù)防肺水腫的發(fā)生，因此使用利托君時應(yīng)嚴格掌握用藥指征與禁忌證，做到密切監(jiān)護、早期識別肺水腫征象并提前準備搶救措施。同時，應(yīng)加強醫(yī)護人員對該不良反應(yīng)的認識，保證利托君的合理使用。