徐嬋，李婷婷

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

近年來免疫療法憑借其獨(dú)特的抗腫瘤機(jī)制和卓越的療效逐漸成為治療腫瘤的焦點(diǎn)。臨床研究證明，程序性死亡蛋白受體/配體1(以下簡(jiǎn)稱PD-1/PD-L1)等免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immunoassay point inhibitor，ICIs)可以延緩疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)生命周期。晚期癌癥也能得到緩解[1]。國(guó)內(nèi)外已有多種PD-1/PD-L1抑制劑獲批上市，其中帕博利珠單抗(pembrolizumab)于2018年7月在我國(guó)上市[2]。隨著其廣泛應(yīng)用，相關(guān)的免疫不良反應(yīng)不斷被報(bào)道?，F(xiàn)報(bào)道1例肺癌患者因接受帕博利珠單抗治療而引起爆發(fā)性心肌炎和2型糖尿病的案例。

1 病例介紹

患者，男性，67歲，體質(zhì)量54 kg。2021年5月17日無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽不適，咯少量白痰，6月7日因肺腺癌(EGFR和ALK基因檢測(cè)為野生型)cT4N2M1b( IVA)期，病理提示(右中間段支氣管病變)被覆呼吸上皮分化成熟，黏膜下纖維結(jié)締組織中散在核大深染異型細(xì)胞，開始在我院胸部腫瘤科就診?；颊呒韧鶡o心臟病、糖尿病、腎臟疾病、乙型肝炎、結(jié)核等病史，否認(rèn)手術(shù)外傷輸血史。2021年6月11日、7月2日、8月15日行3周期培美曲塞二鈉0.8 g+順鉑(凍干型)40 mg+帕博利珠單抗200 mg治療，過程順利。2021年9月3日、9月25日、10月21日行帕博利珠單抗(商品名：可瑞達(dá)；MSD Ireland，批號(hào)：U000358，規(guī)格：4 mL：100 mg)200 mg，患者另于9月4日、9月25日、10月21日行唑來膦酸注射液(商品名：蓋檸，成都天臺(tái)山制藥有限公司，批號(hào)：11210501；規(guī)格：1 mL：1 mg) 4 mg治療?；颊哂?1月15日再次入住胸部腫瘤科接受相關(guān)檢查，予以18種氨基酸注射液(250 mL，qd，iv)、注射用脂溶性維生素Ⅱ(1支，qd，iv)等營(yíng)養(yǎng)支持治療。2021年11月17日23：00，患者突發(fā)強(qiáng)烈的燒心感、極度惡心干嘔，2021年11月18日8：45查血顯示高敏心肌肌鈣蛋白I、血糖異常升高，患者病危，11月19日轉(zhuǎn)到心血管內(nèi)科救治。

1.1體格檢查 2021年11月18日8：45，患者脈搏110次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓150/86 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)。急查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.78×109·L-1(↑)，中性粒細(xì)胞9.41×109·L-1(↑)，乳酸脫氫酶 233 U·L-1(↑)，降鈣素原0.95 ng·mL-1(↑)，超敏C反應(yīng)蛋白21.6 mg·L-1(↑)。肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶28 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 40 U·L-1。腎功能：肌酐221 μmol·L-1(↑)，尿酸821.0 μmol·L-1(↑)。心臟標(biāo)記物：高敏心肌肌鈣蛋白I(cTnI)332.8 pg·mL-1(↑↑↑)，氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)3721 pg·mL-1↑，肌紅蛋白>1200.0 ng·mL-1(↑)，肌酸激酶MB型同工酶(CK-MB)17.6 ng·mL-1(↑)，肌酸激酶(CK)787 U·L-1(↑)。心電監(jiān)護(hù)顯示：快心室率房顫，前壁R波遞增不良，前側(cè)壁ST段改變，肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓基線不穩(wěn)。2021年11月18日8：45餐前血糖相關(guān)指標(biāo)：葡萄糖 56.46 mmol·L-1(↑↑↑)，糖化血紅蛋白9.0%(↑)，尿葡萄糖3+，C肽0.05 ng·mL-1(↓)，尿酮體陰性，碳酸氫根5.3 mmol·L-1(↓)，胰淀粉酶67 U·L-1(↑)。2021年11月19日10：25糖尿病抗體三項(xiàng)：谷氨酸脫羧酶抗體3.42 U·mL-1，胰島素自身抗體0.11 COI，胰島細(xì)胞抗體0.10 COI。

1.2診療過程 診斷考慮暴發(fā)性心肌炎、2型糖尿病，予以補(bǔ)液、降血糖，維持內(nèi)環(huán)境平衡及支持治療。予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(200 mg，qd，iv)抗炎；胰島素注射液(50 U，注射泵)，甘精胰島素(18 U，qn，sc)+門冬胰島素30注射液(6 U，tid，sc)降糖；注射用艾司奧美拉唑鈉(40 mg，bid，iv)護(hù)胃，異甘草酸鎂注射液(150 mg，qd，iv)護(hù)肝，靜脈注射用人免疫球蛋白(pH4)(10 g，qd，iv)調(diào)節(jié)免疫等。2021年11月20日心電監(jiān)護(hù)顯示：血壓130/80 mmHg，心率(HR)20次·min-1，血氧飽和度(SPO2)97%；2021年11月19日24 h入量2820 mL，出量2080 mL。此后患者血糖控制依然不佳，甘精胰島素200 U+門冬胰島素30注射液200 U沖擊治療，并加用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2 g，q12h，iv)抗感染。后期相應(yīng)胰島素逐漸減量，并合用伏格列波糖片(0.2 mg，tid，po)+沙格列汀片(5 mg，qd，po)。2021年11月21日注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至80 mg，繼續(xù)目前治療，觀察病情變化。2021年11月19日、11月20日餐前葡萄糖分別為15.61 mmol·L-1(↑)、15.54 mmol·L-1(↑)，檢測(cè)結(jié)果基本平穩(wěn)。2021年11月23日8：50糖耐量結(jié)果：空腹血糖10.02 mmol· L-1(↑)，餐后1 h血糖16.54 mmol·L-1(↑)，餐后2 h血糖21.46 mmol·L-1(↑)，餐后3 h血糖26.53 mmol·L-1(↑)，后期未再次復(fù)查。

2021年11月20日、11月21日cTnI分別為996 pg·mL-1(↑)、374.4 pg·mL-1(↑)，NT-proBNP分別為3037 pg·mL-1(↑)、3274 pg·mL-1(↑——，11月30日復(fù)查cTnI 31.4 pg·mL-1，NT-proBNP 602 pg·mL-1↑，患者生命體征平穩(wěn)，病情好轉(zhuǎn)，于當(dāng)日出院。此后，患者于2021年12月31日在專家門診開取口服藥卡格列凈片(100 mg，qd，po)降糖，2022年1月2日開取門冬胰島素30注射液(30 U，q12h，sc)降糖，2022年1月14日開取唑來膦酸注射液(4 mg，4周1次，iv)緩解骨痛，2022年1月28日開取伏格列波糖片(0.2 mg，tid，po)降糖，2022年2月25日、2022年3月25日至今繼續(xù)行唑來膦酸注射液，以延長(zhǎng)生命周期。

2 討論

2.1不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性分析 本案例中，患者自2021年6—8月起行帕博利珠單抗+注射用培美曲塞二鈉+注射用順鉑(凍干型)化療，9—10月起行帕博利珠單抗+唑來膦酸注射液治療后出現(xiàn)心肌損害、血糖異常升高，考慮為帕博利珠單抗藥物引起的爆發(fā)性心肌炎和Ⅱ型糖尿病。據(jù)Naranjo's評(píng)估量表顯示[3-4]，患者是在使用帕博利珠單抗后引起的不良反應(yīng)，其檢查指標(biāo)和相關(guān)癥狀可證實(shí)。此前已有若干例文獻(xiàn)[3-5]報(bào)道，且患者在發(fā)生此次嚴(yán)重不良反應(yīng)后停止使用該藥物并治療后得到緩解。據(jù)PubMed檢索培美曲塞二鈉、唑來膦酸注射液分別報(bào)道有1例引起心肌炎[8-9]，注射用順鉑無相關(guān)報(bào)道。綜上，依據(jù)用藥時(shí)間來看，注射用培美曲塞二鈉9月以后未使用，9月以后僅行帕博利珠單抗+唑來膦酸注射液，11月發(fā)生不良反應(yīng)后立即停止使用。2022年1月至今，患者因治療需要再次使用唑來膦酸注射液，未發(fā)生此不良事件。帕博利珠單抗半衰期長(zhǎng)達(dá)25 d，因此該嚴(yán)重不良反應(yīng)高度懷疑帕博利珠單抗藥物所致。

2.2不良反應(yīng)作用機(jī)制 帕博利珠單抗誘發(fā)心肌炎的作用機(jī)制并未十分明確，可能是由于PD-1/PD-L1抑制劑阻斷PD-1受體與PD-L1配體相互作用，刺激微環(huán)境中的T淋巴細(xì)胞從而增強(qiáng)免疫反應(yīng)[8]。由于機(jī)體選擇性低，被激活的T淋巴細(xì)胞除了殺死腫瘤細(xì)胞外，還能與心臟等其他非靶器官結(jié)合而產(chǎn)生相應(yīng)抗體，從而引起心肌纖維化、心肌細(xì)胞浸潤(rùn)[9]。與免疫相關(guān)的其他不良反應(yīng)還有甲減、甲亢、間質(zhì)性肺病、自身免疫性肝炎、橫紋肌溶解等。

ICIs誘發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)僅為0.2%[10]，較為罕見。研究表明，ICIs可以抑制胰島內(nèi)的T細(xì)胞向輔助性T細(xì)胞移動(dòng)，使得T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞相互作用增強(qiáng)，從而T細(xì)胞被過度激活進(jìn)而破壞胰島β細(xì)胞的功能[11]?；颊卟颓把?6.46 mmol·L-1，糖化血紅蛋白9.0 %，C肽極低，表明不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)，胰島β細(xì)胞被部分破壞。經(jīng)檢測(cè)糖尿病抗體三項(xiàng)和相關(guān)輔助檢查，診斷患者為2型糖尿病。患者血糖異常升高，胰島中的T細(xì)胞被激活，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞被破壞可能是該類患者被誘發(fā)糖尿病的機(jī)制[12]。

2.3藥學(xué)監(jiān)護(hù) 隨著PD-1/PD-L1抑制劑的廣泛運(yùn)用，其誘發(fā)的免疫相關(guān)性心肌炎和2型糖尿病需予以重視，雖然發(fā)生率較低，但嚴(yán)重者可致命。因此，建議正在使用帕博利珠單抗的患者需定期監(jiān)護(hù)心功能指標(biāo)和血糖。

本例發(fā)生了免疫相關(guān)的心肌炎，癥狀嚴(yán)重且情況不穩(wěn)定。若不良反應(yīng)嚴(yán)重程度為2級(jí)，建議降為1級(jí)后再酌情使用。本案例不良反應(yīng)嚴(yán)重程度高達(dá)3-4級(jí)，經(jīng)多學(xué)科專家充分討論，建議永久停用帕博利珠單抗，并靜脈大劑量輸注糖皮質(zhì)激素3～5 d，并給予免疫球蛋白處理[13-15]。患者出院時(shí)心臟標(biāo)記物基本正常，提示治療有效。對(duì)于病情穩(wěn)定且糖皮質(zhì)激素沖擊無效的患者，可考慮使用他克莫司、霉酚酸酯或英夫利昔單抗[16]。帕博利珠單抗半衰期長(zhǎng)且本例病情進(jìn)展較快，嚴(yán)重可造成多器官衰竭，血液透析能加速其代謝[17]。

患者此前并無糖尿病史，對(duì)于藥物引起的高血糖，首先應(yīng)檢查糖尿病抗體三項(xiàng)，判斷是否為1型糖尿病。ICIs誘發(fā)的糖尿病診療基本上是參照暴發(fā)性1型糖尿病的方案，胰島素治療仍是首選。本案例糖尿病抗體三項(xiàng)陰性，尿酮體陰性，碳酸氫根較低，考慮為2型糖尿病且伴有代謝性酸中毒癥狀。該患者年紀(jì)較大、病情兇險(xiǎn)，應(yīng)立即啟用胰島素進(jìn)行降血糖治療，定時(shí)監(jiān)測(cè)血糖、視病情調(diào)整用量，后期胰島素減量并合用口服降糖藥，說明胰島功能并未完全損壞。對(duì)于患者出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)，可通過檢測(cè)血糖、尿酮體和血?dú)庵?，判斷是否為藥物治療或酮癥酸中毒所引起，以防漏診[18]。對(duì)于胰淀粉酶升高的糖尿病患者，可以監(jiān)測(cè)胰高血糖素水平，以判斷免疫系統(tǒng)被破壞是否特異性的攻擊胰島β細(xì)胞[19]。ICIs誘發(fā)的糖尿病抗體陽性居多，若谷氨酸脫羧酶抗體陰性，則需監(jiān)測(cè)胰島素自身抗體和胰島細(xì)胞抗體[20]。糖皮質(zhì)激素亦可減少胰島β細(xì)胞分泌胰島素，但在化療期間因病情需要，正常使用是可行的，但需監(jiān)測(cè)血糖并給予胰島素或降糖藥物，以防發(fā)生高血糖等嚴(yán)重并發(fā)癥[21]。

ICIs近來應(yīng)用廣泛，相關(guān)不良反應(yīng)也備受關(guān)注，已有報(bào)道[4]心臟相關(guān)ADR明確且心肌肌鈣蛋白及非特異性心電圖明確，早期造影可明確診斷區(qū)別于心肌梗死和心肌缺血，心臟MRI是必要的。同時(shí)，在癌癥治療期間，建議根據(jù)潛在病因來控制血糖，且許多癌癥療法是按周期進(jìn)行，需要監(jiān)測(cè)高血糖的同時(shí)可能還需要間歇性治療[21]。因此，應(yīng)盡早識(shí)別可能會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，以降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，為患者保駕護(hù)航。