徐嬋,李婷婷
(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430030)
近年來免疫療法憑借其獨(dú)特的抗腫瘤機(jī)制和卓越的療效逐漸成為治療腫瘤的焦點(diǎn)。臨床研究證明,程序性死亡蛋白受體/配體1(以下簡(jiǎn)稱PD-1/PD-L1)等免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immunoassay point inhibitor,ICIs)可以延緩疾病進(jìn)展,延長(zhǎng)生命周期。晚期癌癥也能得到緩解[1]。國(guó)內(nèi)外已有多種PD-1/PD-L1抑制劑獲批上市,其中帕博利珠單抗(pembrolizumab)于2018年7月在我國(guó)上市[2]。隨著其廣泛應(yīng)用,相關(guān)的免疫不良反應(yīng)不斷被報(bào)道?,F(xiàn)報(bào)道1例肺癌患者因接受帕博利珠單抗治療而引起爆發(fā)性心肌炎和2型糖尿病的案例。
患者,男性,67歲,體質(zhì)量54 kg。2021年5月17日無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽不適,咯少量白痰,6月7日因肺腺癌(EGFR和ALK基因檢測(cè)為野生型)cT4N2M1b( IVA)期,病理提示(右中間段支氣管病變)被覆呼吸上皮分化成熟,黏膜下纖維結(jié)締組織中散在核大深染異型細(xì)胞,開始在我院胸部腫瘤科就診?;颊呒韧鶡o心臟病、糖尿病、腎臟疾病、乙型肝炎、結(jié)核等病史,否認(rèn)手術(shù)外傷輸血史。2021年6月11日、7月2日、8月15日行3周期培美曲塞二鈉0.8 g+順鉑(凍干型)40 mg+帕博利珠單抗200 mg治療,過程順利。2021年9月3日、9月25日、10月21日行帕博利珠單抗(商品名:可瑞達(dá);MSD Ireland,批號(hào):U000358,規(guī)格:4 mL:100 mg)200 mg,患者另于9月4日、9月25日、10月21日行唑來膦酸注射液(商品名:蓋檸,成都天臺(tái)山制藥有限公司,批號(hào):11210501;規(guī)格:1 mL:1 mg) 4 mg治療?;颊哂?1月15日再次入住胸部腫瘤科接受相關(guān)檢查,予以18種氨基酸注射液(250 mL,qd,iv)、注射用脂溶性維生素Ⅱ(1支,qd,iv)等營(yíng)養(yǎng)支持治療。2021年11月17日23:00,患者突發(fā)強(qiáng)烈的燒心感、極度惡心干嘔,2021年11月18日8:45查血顯示高敏心肌肌鈣蛋白I、血糖異常升高,患者病危,11月19日轉(zhuǎn)到心血管內(nèi)科救治。
1.1體格檢查 2021年11月18日8:45,患者脈搏110次·min-1,呼吸20次·min-1,血壓150/86 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)。急查血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.78×109·L-1(↑),中性粒細(xì)胞9.41×109·L-1(↑),乳酸脫氫酶 233 U·L-1(↑),降鈣素原0.95 ng·mL-1(↑),超敏C反應(yīng)蛋白21.6 mg·L-1(↑)。肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶28 U·L-1,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 40 U·L-1。腎功能:肌酐221 μmol·L-1(↑),尿酸821.0 μmol·L-1(↑)。心臟標(biāo)記物:高敏心肌肌鈣蛋白I(cTnI)332.8 pg·mL-1(↑↑↑),氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)3721 pg·mL-1↑,肌紅蛋白>1200.0 ng·mL-1(↑),肌酸激酶MB型同工酶(CK-MB)17.6 ng·mL-1(↑),肌酸激酶(CK)787 U·L-1(↑)。心電監(jiān)護(hù)顯示:快心室率房顫,前壁R波遞增不良,前側(cè)壁ST段改變,肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓基線不穩(wěn)。2021年11月18日8:45餐前血糖相關(guān)指標(biāo):葡萄糖 56.46 mmol·L-1(↑↑↑),糖化血紅蛋白9.0%(↑),尿葡萄糖3+,C肽0.05 ng·mL-1(↓),尿酮體陰性,碳酸氫根5.3 mmol·L-1(↓),胰淀粉酶67 U·L-1(↑)。2021年11月19日10:25糖尿病抗體三項(xiàng):谷氨酸脫羧酶抗體3.42 U·mL-1,胰島素自身抗體0.11 COI,胰島細(xì)胞抗體0.10 COI。
1.2診療過程 診斷考慮暴發(fā)性心肌炎、2型糖尿病,予以補(bǔ)液、降血糖,維持內(nèi)環(huán)境平衡及支持治療。予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(200 mg,qd,iv)抗炎;胰島素注射液(50 U,注射泵),甘精胰島素(18 U,qn,sc)+門冬胰島素30注射液(6 U,tid,sc)降糖;注射用艾司奧美拉唑鈉(40 mg,bid,iv)護(hù)胃,異甘草酸鎂注射液(150 mg,qd,iv)護(hù)肝,靜脈注射用人免疫球蛋白(pH4)(10 g,qd,iv)調(diào)節(jié)免疫等。2021年11月20日心電監(jiān)護(hù)顯示:血壓130/80 mmHg,心率(HR)20次·min-1,血氧飽和度(SPO2)97%;2021年11月19日24 h入量2820 mL,出量2080 mL。此后患者血糖控制依然不佳,甘精胰島素200 U+門冬胰島素30注射液200 U沖擊治療,并加用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2 g,q12h,iv)抗感染。后期相應(yīng)胰島素逐漸減量,并合用伏格列波糖片(0.2 mg,tid,po)+沙格列汀片(5 mg,qd,po)。2021年11月21日注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至80 mg,繼續(xù)目前治療,觀察病情變化。2021年11月19日、11月20日餐前葡萄糖分別為15.61 mmol·L-1(↑)、15.54 mmol·L-1(↑),檢測(cè)結(jié)果基本平穩(wěn)。2021年11月23日8:50糖耐量結(jié)果:空腹血糖10.02 mmol· L-1(↑),餐后1 h血糖16.54 mmol·L-1(↑),餐后2 h血糖21.46 mmol·L-1(↑),餐后3 h血糖26.53 mmol·L-1(↑),后期未再次復(fù)查。
2021年11月20日、11月21日cTnI分別為996 pg·mL-1(↑)、374.4 pg·mL-1(↑),NT-proBNP分別為3037 pg·mL-1(↑)、3274 pg·mL-1(↑——,11月30日復(fù)查cTnI 31.4 pg·mL-1,NT-proBNP 602 pg·mL-1↑,患者生命體征平穩(wěn),病情好轉(zhuǎn),于當(dāng)日出院。此后,患者于2021年12月31日在專家門診開取口服藥卡格列凈片(100 mg,qd,po)降糖,2022年1月2日開取門冬胰島素30注射液(30 U,q12h,sc)降糖,2022年1月14日開取唑來膦酸注射液(4 mg,4周1次,iv)緩解骨痛,2022年1月28日開取伏格列波糖片(0.2 mg,tid,po)降糖,2022年2月25日、2022年3月25日至今繼續(xù)行唑來膦酸注射液,以延長(zhǎng)生命周期。
2.1不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性分析 本案例中,患者自2021年6—8月起行帕博利珠單抗+注射用培美曲塞二鈉+注射用順鉑(凍干型)化療,9—10月起行帕博利珠單抗+唑來膦酸注射液治療后出現(xiàn)心肌損害、血糖異常升高,考慮為帕博利珠單抗藥物引起的爆發(fā)性心肌炎和Ⅱ型糖尿病。據(jù)Naranjo's評(píng)估量表顯示[3-4],患者是在使用帕博利珠單抗后引起的不良反應(yīng),其檢查指標(biāo)和相關(guān)癥狀可證實(shí)。此前已有若干例文獻(xiàn)[3-5]報(bào)道,且患者在發(fā)生此次嚴(yán)重不良反應(yīng)后停止使用該藥物并治療后得到緩解。據(jù)PubMed檢索培美曲塞二鈉、唑來膦酸注射液分別報(bào)道有1例引起心肌炎[8-9],注射用順鉑無相關(guān)報(bào)道。綜上,依據(jù)用藥時(shí)間來看,注射用培美曲塞二鈉9月以后未使用,9月以后僅行帕博利珠單抗+唑來膦酸注射液,11月發(fā)生不良反應(yīng)后立即停止使用。2022年1月至今,患者因治療需要再次使用唑來膦酸注射液,未發(fā)生此不良事件。帕博利珠單抗半衰期長(zhǎng)達(dá)25 d,因此該嚴(yán)重不良反應(yīng)高度懷疑帕博利珠單抗藥物所致。
2.2不良反應(yīng)作用機(jī)制 帕博利珠單抗誘發(fā)心肌炎的作用機(jī)制并未十分明確,可能是由于PD-1/PD-L1抑制劑阻斷PD-1受體與PD-L1配體相互作用,刺激微環(huán)境中的T淋巴細(xì)胞從而增強(qiáng)免疫反應(yīng)[8]。由于機(jī)體選擇性低,被激活的T淋巴細(xì)胞除了殺死腫瘤細(xì)胞外,還能與心臟等其他非靶器官結(jié)合而產(chǎn)生相應(yīng)抗體,從而引起心肌纖維化、心肌細(xì)胞浸潤(rùn)[9]。與免疫相關(guān)的其他不良反應(yīng)還有甲減、甲亢、間質(zhì)性肺病、自身免疫性肝炎、橫紋肌溶解等。
ICIs誘發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)僅為0.2%[10],較為罕見。研究表明,ICIs可以抑制胰島內(nèi)的T細(xì)胞向輔助性T細(xì)胞移動(dòng),使得T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞相互作用增強(qiáng),從而T細(xì)胞被過度激活進(jìn)而破壞胰島β細(xì)胞的功能[11]?;颊卟颓把?6.46 mmol·L-1,糖化血紅蛋白9.0 %,C肽極低,表明不良反應(yīng)發(fā)生時(shí),胰島β細(xì)胞被部分破壞。經(jīng)檢測(cè)糖尿病抗體三項(xiàng)和相關(guān)輔助檢查,診斷患者為2型糖尿病。患者血糖異常升高,胰島中的T細(xì)胞被激活,導(dǎo)致胰島β細(xì)胞被破壞可能是該類患者被誘發(fā)糖尿病的機(jī)制[12]。
2.3藥學(xué)監(jiān)護(hù) 隨著PD-1/PD-L1抑制劑的廣泛運(yùn)用,其誘發(fā)的免疫相關(guān)性心肌炎和2型糖尿病需予以重視,雖然發(fā)生率較低,但嚴(yán)重者可致命。因此,建議正在使用帕博利珠單抗的患者需定期監(jiān)護(hù)心功能指標(biāo)和血糖。
本例發(fā)生了免疫相關(guān)的心肌炎,癥狀嚴(yán)重且情況不穩(wěn)定。若不良反應(yīng)嚴(yán)重程度為2級(jí),建議降為1級(jí)后再酌情使用。本案例不良反應(yīng)嚴(yán)重程度高達(dá)3-4級(jí),經(jīng)多學(xué)科專家充分討論,建議永久停用帕博利珠單抗,并靜脈大劑量輸注糖皮質(zhì)激素3~5 d,并給予免疫球蛋白處理[13-15]。患者出院時(shí)心臟標(biāo)記物基本正常,提示治療有效。對(duì)于病情穩(wěn)定且糖皮質(zhì)激素沖擊無效的患者,可考慮使用他克莫司、霉酚酸酯或英夫利昔單抗[16]。帕博利珠單抗半衰期長(zhǎng)且本例病情進(jìn)展較快,嚴(yán)重可造成多器官衰竭,血液透析能加速其代謝[17]。
患者此前并無糖尿病史,對(duì)于藥物引起的高血糖,首先應(yīng)檢查糖尿病抗體三項(xiàng),判斷是否為1型糖尿病。ICIs誘發(fā)的糖尿病診療基本上是參照暴發(fā)性1型糖尿病的方案,胰島素治療仍是首選。本案例糖尿病抗體三項(xiàng)陰性,尿酮體陰性,碳酸氫根較低,考慮為2型糖尿病且伴有代謝性酸中毒癥狀。該患者年紀(jì)較大、病情兇險(xiǎn),應(yīng)立即啟用胰島素進(jìn)行降血糖治療,定時(shí)監(jiān)測(cè)血糖、視病情調(diào)整用量,后期胰島素減量并合用口服降糖藥,說明胰島功能并未完全損壞。對(duì)于患者出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng),可通過檢測(cè)血糖、尿酮體和血?dú)庵?,判斷是否為藥物治療或酮癥酸中毒所引起,以防漏診[18]。對(duì)于胰淀粉酶升高的糖尿病患者,可以監(jiān)測(cè)胰高血糖素水平,以判斷免疫系統(tǒng)被破壞是否特異性的攻擊胰島β細(xì)胞[19]。ICIs誘發(fā)的糖尿病抗體陽性居多,若谷氨酸脫羧酶抗體陰性,則需監(jiān)測(cè)胰島素自身抗體和胰島細(xì)胞抗體[20]。糖皮質(zhì)激素亦可減少胰島β細(xì)胞分泌胰島素,但在化療期間因病情需要,正常使用是可行的,但需監(jiān)測(cè)血糖并給予胰島素或降糖藥物,以防發(fā)生高血糖等嚴(yán)重并發(fā)癥[21]。
ICIs近來應(yīng)用廣泛,相關(guān)不良反應(yīng)也備受關(guān)注,已有報(bào)道[4]心臟相關(guān)ADR明確且心肌肌鈣蛋白及非特異性心電圖明確,早期造影可明確診斷區(qū)別于心肌梗死和心肌缺血,心臟MRI是必要的。同時(shí),在癌癥治療期間,建議根據(jù)潛在病因來控制血糖,且許多癌癥療法是按周期進(jìn)行,需要監(jiān)測(cè)高血糖的同時(shí)可能還需要間歇性治療[21]。因此,應(yīng)盡早識(shí)別可能會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng),以降低用藥風(fēng)險(xiǎn),為患者保駕護(hù)航。