王椿清，焦文成，杜麗娜

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，濟(jì)南 250355；2.軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院輻射醫(yī)學(xué)研究所， 北京 100850)

人類生命約1/3時間是在睡眠中度過的。睡眠有利于體力、腦力恢復(fù)，而睡眠障礙則可引起感知功能障礙、日間作業(yè)能力減退，導(dǎo)致焦慮癥、抑郁癥等不良影響[1-2]。高原具有低氧、低溫、干燥、強(qiáng)紫外線照射等特殊地理環(huán)境和氣候因素，尤其是低氧惡劣環(huán)境對睡眠產(chǎn)生嚴(yán)重影響[3]，具體表現(xiàn)為睡眠節(jié)律紊亂、淺睡眠增多、深睡眠減少[4]。

對于急進(jìn)高原人群而言，睡眠障礙會加劇高原反應(yīng)，進(jìn)而影響工作。對長時間生存于中高海拔區(qū)域的人群而言，長時間睡眠質(zhì)量低下可導(dǎo)致感知功能、記憶、學(xué)習(xí)、警覺能力減退，從而產(chǎn)生精神恍惚，工作效率降低，判斷力、指揮、決策等能力下降，自殺等嚴(yán)重后果，甚至還會出現(xiàn)共病風(fēng)險[5]。目前，除了采用針灸和顱微脈沖等物理方法外，尋找有效的高原睡眠障礙干預(yù)措施意義重大。

本文概括了高原睡眠障礙發(fā)生機(jī)制、預(yù)防與治療藥物，希望為建立高原睡眠障礙有效防治措施提供參考。

1 睡眠障礙分類

按照國際分類標(biāo)準(zhǔn)，睡眠障礙可分為失眠、睡眠相關(guān)呼吸障礙、嗜睡性中樞性障礙等不同種類。對于高原環(huán)境而言，睡眠障礙主要指失眠、生理節(jié)律睡眠-覺醒紊亂、異態(tài)睡眠(表1)[6]。

表1 睡眠障礙國際分類標(biāo)準(zhǔn) Tab.1 International classification criteria for sleep disorders

2 高原睡眠障礙發(fā)生機(jī)制

低氧環(huán)境是引起高原睡眠障礙最主要、最直接的因素之一[7]。高原環(huán)境氧分壓降低，導(dǎo)致肺泡內(nèi)氧分壓和血管內(nèi)氧分壓下降。動、靜脈血缺氧，血紅蛋白代償性升高。低氧環(huán)境觸發(fā)外周和中樞化學(xué)感受器，促使通氣增加肺泡氧分壓升高，隨后二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)下降。CO2是一種強(qiáng)大的呼吸興奮劑，這會抑制通風(fēng)呼吸頻率降低和呼吸深度減弱，某些情況下還會導(dǎo)致呼吸暫停進(jìn)而產(chǎn)生睡眠障礙、食欲下降等一系列高原反應(yīng)[8-9]。

一氧化氮 (nitric oxide，NO) 是一種內(nèi)源性生物活性物質(zhì)，在機(jī)體睡眠覺醒機(jī)制中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。當(dāng)睡眠覺醒過程發(fā)生紊亂時，腦內(nèi)NO水平明顯改變[10]。當(dāng)出現(xiàn)睡眠剝奪時，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxides ynthase，iNOS)被激活，引起γ-氨基丁酸增多，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮，進(jìn)而引起睡眠行為的改變[11]。若敲除iNOS，則會引起睡眠時間縮短；急性低氧時，一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)活性降低，使NO分泌減少，可引發(fā)睡眠障礙；低氧習(xí)服后，NO水平及NOS活力可明顯改善[12]。

大腦神經(jīng)遞質(zhì)是睡眠的重要影響因素，是睡眠-覺醒的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，如抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸支配促睡眠核團(tuán)，具有促眠作用[13]；腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元促進(jìn)睡眠向覺醒轉(zhuǎn)換，是腦內(nèi)重要的促覺醒系統(tǒng)[14]。在高原低壓低氧條件下，腎上腺素、多巴胺水平明顯升高；藍(lán)斑中酪氨酸羥化酶水平顯著升高，而側(cè)位被蓋和足跖被蓋中的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和谷氨酸脫羧酶水平顯著降低，睡眠穩(wěn)態(tài)被打亂[15-16]。

食欲素(orexin)是一種興奮性神經(jīng)肽，其主要功能是調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期和多種其他關(guān)鍵身體功能的調(diào)節(jié)，如進(jìn)食行為、能量平衡、壓力反應(yīng)、獎賞處理、情緒和認(rèn)知等[17]。當(dāng)呼吸暫停引起的間歇性缺氧和高碳酸血癥時可以激活食欲素神經(jīng)元導(dǎo)致覺醒和睡眠片段。但長時間間歇性缺氧可能會損傷食欲素神經(jīng)元，造成食欲素神經(jīng)元的不可逆損傷[18]。

腺苷也稱為腺嘌呤核苷，是人體的一種內(nèi)源性核苷物質(zhì)，它不僅是能量代謝的中間產(chǎn)物，還是一種重要的神經(jīng)調(diào)制。在體內(nèi)可發(fā)揮擴(kuò)張血管，調(diào)節(jié)腦內(nèi)能量平衡，減少腎素分泌，降低肺動脈高壓和肺血管阻力等作用[19]。腺苷有4種亞型(A1、A2A、A2B和A3)，其中A1、A2a具有促眠作用。

腦電圖檢測發(fā)現(xiàn)，慢波睡眠中的慢波活動是睡眠穩(wěn)態(tài)的最佳指標(biāo)。而慢波活動是由細(xì)胞外腺苷的積累和衰變引起的，細(xì)胞外腺苷作用于神經(jīng)元腺苷A1受體，以促進(jìn)慢波活動，并由膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的腺苷激酶代謝[20]。

晝夜節(jié)律控制睡眠-覺醒周期，晝夜節(jié)律由一系列生物鐘基因控制，暴露在缺氧條件下可以改變晝夜節(jié)律基因表達(dá)和相關(guān)的生物過程，但具體機(jī)制尚不清楚[21]。皮質(zhì)醇是一種具有晝夜節(jié)律的激素，參與血壓調(diào)節(jié)、免疫反應(yīng)和新陳代謝。睡眠中斷會影響下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)的活動，并增加皮質(zhì)醇的分泌[22]。褪黑素(melatonin，MT)是松果體分泌的一種時間生物學(xué)激素，內(nèi)源性褪黑素的合成維持著機(jī)體的晝夜節(jié)律穩(wěn)定[23]，可改善睡眠的開始、持續(xù)時間和質(zhì)量。在體內(nèi)發(fā)揮抗氧化、晝夜節(jié)律維持、睡眠調(diào)節(jié)和神經(jīng)元存活等作用[24]。但高原低壓低氧環(huán)境是否會對皮質(zhì)醇及褪黑素的分泌產(chǎn)生影響，還需進(jìn)一步驗證。

同時心理因素也是重要誘因。進(jìn)入高原后，人們往往因為對高原的畏懼、緊張和壓抑心理而導(dǎo)致睡眠質(zhì)量降低，繼而引發(fā)呼吸急促、心跳加速、心慌、頭痛等高原反應(yīng)癥狀，進(jìn)一步加重焦慮和失眠[25-26](圖1)，互為因果，形成惡性循環(huán)。

圖1 高原睡眠障礙發(fā)生機(jī)制及主要影響 Fig.1 Mechanism and main effects of altitude sleep disorder

3 高原睡眠障礙的防治藥物

3.1預(yù)防用藥

3.1.1紅景天苷 紅景天苷具有抗氧化、抗輻射、抗缺氧、免疫調(diào)節(jié)、抗疲勞等藥理作用[27]。紅景天苷可明顯降低海馬DG區(qū)神經(jīng)元凋亡，提高Ras同源分子家族成員A(rashomolog family member A)的蛋白表達(dá)，并升高細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases)的磷酸化水平，防治低壓低氧腦損傷[28]。紅景天苷可進(jìn)一步通過調(diào)節(jié)紅細(xì)胞膜脂質(zhì)成分，恢復(fù)紅細(xì)胞膜正常功能并促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝，改善高原紅細(xì)胞增多癥的相關(guān)表現(xiàn)[29]。

3.1.2人參皂苷 人參皂苷具有抗氧化、抗炎等特性，可用于治療多種神經(jīng)退行性疾病和代謝性疾病[30]，并能緩解學(xué)習(xí)記憶障礙、逆轉(zhuǎn)應(yīng)激和衰老引起的病理和生理變化[31]。

高原環(huán)境下，大腦首先發(fā)生炎癥反應(yīng)，繼而損傷腦神經(jīng)細(xì)胞，并過度釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)、產(chǎn)生自由基、減少蛋白質(zhì)合成、導(dǎo)致基因異常表達(dá)、激活免疫反應(yīng)等[32]。缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1α)是缺氧重要標(biāo)志，只在缺氧狀態(tài)下穩(wěn)定表達(dá)。人參皂苷通過抑制HIF-1α而發(fā)揮抗缺氧保護(hù)作用，具有保護(hù)腦皮層神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)免受缺氧損傷的潛在作用。肺纖維化導(dǎo)致機(jī)體廣泛缺氧，人參皂苷Rg3通過抑制HIF-1α核定位減緩肺纖維化進(jìn)程[33]。人參皂苷Re定位于HIF-1a和Von Hippel-Lindau(VHL)蛋白之間的結(jié)合界面，能阻止VHL與HIF-1a結(jié)合，從而抑制HIF-1a泛素化，防治心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷[34]。

3.1.3葛根素 葛根素是中藥葛根中提取的異黃酮化合物，具有擴(kuò)張血管、抗氧化、抗腫瘤、抗炎等作用[35]，能潛在性地預(yù)防高原缺氧睡眠障礙。

缺氧環(huán)境嚴(yán)重?fù)p害腦神經(jīng)，刺激細(xì)胞中microRNA-214(miR-214)大量增加而導(dǎo)致細(xì)胞缺氧性損傷[36]。葛根素能改善神經(jīng)干細(xì)胞缺氧引起的損傷，其機(jī)制可能與miR-214有關(guān)[37-38]。缺氧還可引發(fā)炎性反應(yīng)，葛根素通過抑制TNF-α釋放和NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases)途徑的磷酸化而防止水通道蛋白4升高，發(fā)揮預(yù)防缺氧損傷作用。因此，葛根素可用于急性高原病(acute mountain sickness，AMS)和高原紅細(xì)胞增多癥[39]。

3.1.4丹參酮ⅡA 丹參酮ⅡA是丹參中主要脂溶性有效成分，具有抗氧化、抑制血小板聚集、擴(kuò)血管、抗感染、抗腫瘤等多種作用[40]。丹參酮ⅡA降低血漿中氧化低密度脂蛋白濃度，減少血管中超氧陰離子和丙二醛的產(chǎn)生，對動脈粥樣硬化鼠模型具有較好療效。且丹參酮ⅡA抑制氧化低密度脂蛋白的產(chǎn)生不依賴于血漿中脂類、鈣離子和活性維生素D 的濃度[41]。丹參酮ⅡA對高原睡眠障礙的預(yù)防作用可能主要依賴于擴(kuò)張血管和抗氧化。

3.1.5乙酰唑胺 乙酰唑胺作為碳酸酐酶抑制劑，通過提高副交感神經(jīng)興奮作用加快機(jī)體適應(yīng)高原環(huán)境，可防治輕度AMS[42]。它通過抑制腎碳酸酐酶促進(jìn)腎中碳酸氫鹽釋放，從而提高超臨界CO2滯留量，有效對抗因通氣增加所致的低碳酸血癥，進(jìn)而維持通氣平衡，提高睡眠質(zhì)量[43]。

3.2治療藥物

3.2.1硝苯地平 硝苯地平作為鈣離子拮抗劑，通過競爭性與心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞表面鈣離子通道受體結(jié)合，阻止鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞，阻斷心肌細(xì)胞興奮，擴(kuò)張外周血管，通過抑制壓力負(fù)荷和容量負(fù)荷起到雙重降壓效果[44]，通過下調(diào)核因子κB(NF-κB)減輕炎癥進(jìn)展，治療高原肺水腫[45]。其用于高原睡眠障礙可能主要基于其擴(kuò)張血管提高供氧量。

3.2.2苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥 苯二氮類藥物可通過減少覺醒次數(shù)降低周期性呼吸。睡眠期間呼吸暫?？赡馨殡S著嚴(yán)重缺氧；缺氧和呼吸暫停引發(fā)的睡眠障礙相互影響，進(jìn)一步加劇臨床癥狀。但大多數(shù)苯二氮類藥物僅適用于低海拔地區(qū)失眠癥，但只有替馬西泮適用于高原睡眠障礙[46](圖2)。替馬西泮能減少高海拔地區(qū)睡眠期間的周期性呼吸，對次日清醒或認(rèn)知沒有負(fù)面影響[47]。

3.2.3非苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥 非苯二氮類藥物比苯二氮類和碳酸酐酶抑制劑更適用于治療高原睡眠障礙，如唑吡坦和扎來普隆[48-49]。二者能改變睡眠結(jié)構(gòu)，延長睡眠總時間，縮短入睡時間，減少喚醒次數(shù)，提高主觀和客觀睡眠質(zhì)量，且不加重缺氧，不影響通氣，對夜間呼吸參數(shù)無影響[50](圖2)。

圖2 主要鎮(zhèn)靜催眠藥化學(xué)結(jié)構(gòu) Fig.2 The chemical structure of the main sedative hypnotic

3.2.4褪黑素 褪黑素是公認(rèn)的鎮(zhèn)靜催眠藥物。缺氧情況下，海馬神經(jīng)元中一氧化氮合酶、硝基酪氨酸和Caspase 3增加，給予褪黑素后，上述蛋白的表達(dá)明顯受到抑制。因此，給予褪黑素可以有效預(yù)防和(或)治療睡眠障礙[51]。

3.3輔助治療藥物

3.3.1地塞米松 地塞米松作為一種高效的合成糖皮質(zhì)激素，具有很強(qiáng)的抗炎作用，是一個高效AMS防治用藥。地塞米松可用于治療高原肺水腫[52]，能改善高原肺水腫患者的肺部炎癥和缺氧狀態(tài)下離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能[53]。對無法承受或有乙酰唑胺使用禁忌的人群，地塞米松可作為乙酰唑胺替代品。乙酰唑胺和地塞米松聯(lián)用能更有效防治AMS和高原急性腦水腫。

3.3.2納洛酮 納洛酮可抑制內(nèi)源性β-內(nèi)啡呔合成，加快外周循環(huán)血中β-內(nèi)啡呔分解，從而降低顱內(nèi)β-內(nèi)啡呔含量，減輕肺動脈壓對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響[54]。納洛酮能拮抗大量內(nèi)源性阿片肽釋放導(dǎo)致的效應(yīng)，如改善微循環(huán)、穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制花生四稀酸代謝、阻止脂質(zhì)過氧化、提高 Na+-K+-ATP酶活性等。此外，納洛酮通過保護(hù)組織細(xì)胞溶酶體膜的穩(wěn)定性、抑制炎癥反應(yīng)、減少氧自由基釋放而減輕高原腦水腫的嚴(yán)重程度，促進(jìn)腦細(xì)胞正常功能恢復(fù)[55]。

此外，丁苯酞軟膠囊縮短高原睡眠障礙患者的睡眠潛伏期，睡眠中平均血氧飽和度(SaO2)、覺醒時平均SaO2提高睡眠質(zhì)量[56]。高原環(huán)境容易導(dǎo)致認(rèn)知功能受損，丁苯酞提高線粒體自噬并降低Bax、Caspase-3等凋亡蛋白表達(dá)，提高機(jī)體抗氧化物酶的活性，改善低氧造成的認(rèn)知[57-58]。

中藥消痰解郁方可降低睡眠障礙患者的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)總分、提高睡眠質(zhì)量、縮短入睡時間、延長睡眠時間，改善急進(jìn)高原人群睡眠質(zhì)量[59]。

3.4高原睡眠障礙常用給藥方式 口服給藥是防治高原睡眠障礙的最常用給藥方式，如乙酰唑胺片、硝苯地平緩釋片、硝苯地平控釋片等。但不適用于口服生物利用度低、起效慢的藥物，通過改變給藥途徑解決上述問題。如將納洛酮制成鼻噴霧劑經(jīng)鼻腔給藥，增加其生物利用度，實(shí)現(xiàn)快速地全身吸收[60]；將唑吡坦制成唑吡坦舌下制劑，提高了唑吡坦的睡眠誘導(dǎo)作用，且在睡眠維持或副作用方面與口服制劑沒有區(qū)別[61]。也可通過新劑型實(shí)現(xiàn)快速、有效給藥。如：制成鼻用原位凝膠，藥物可通過嗅神經(jīng)和三叉神經(jīng)繞過血腦屏障直接進(jìn)入腦內(nèi)，實(shí)現(xiàn)鼻腔腦靶向；微針經(jīng)皮給藥后，所載藥物可通過腦脊液進(jìn)入腦內(nèi)，通過擴(kuò)張腦部血管等機(jī)制改善缺氧性睡眠障礙。納米粒、脂質(zhì)體等劑型通過注射、黏膜等給藥方式，也可實(shí)現(xiàn)增加溶解度、增加藥物生物利用度的目的。

4 結(jié)束語

高原缺氧是引發(fā)高原睡眠障礙的主要誘因，表現(xiàn)為失眠、睡眠-覺醒周期紊亂等，正引起廣泛關(guān)注。今后研究可重點(diǎn)聚焦于以下方面：①充分利用我國中醫(yī)藥寶庫，積極挖掘中醫(yī)藥資源，尤其是藥食兩用的食品，從復(fù)方、單味藥、有效部位、有效成分、單體等多層次進(jìn)行研究；②針對目前高原睡眠障礙防治用藥多為口服固體制劑的現(xiàn)狀，積極拓展給藥途徑，研發(fā)新劑型，從口服拓展到鼻腔、經(jīng)皮、肺部給藥等多種途徑，從單一片劑過渡到納米遞送系統(tǒng)、微針、凝膠、液晶等新劑型，以適應(yīng)不同場景、不同環(huán)境下應(yīng)用。希望未來有更多安全、有效的藥物制劑可用于防治高原睡眠障礙。