向春林，向虹宇，邊原，陳茂蓉 ，姜濤

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)科，成都 610072；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610072；3.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072；4.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院血液科，成都 610072)

兩性霉素B是一種有效且常用的抗真菌藥物，但腎毒性和溶解度較差限制其使用。在多種制劑中，兩性霉素B脂質(zhì)體具有較小的腎毒性[1]。兩性霉素B脂質(zhì)體在組織中分布良好，與普通制劑相比，可減少腎臟的積聚。當(dāng)與脂質(zhì)結(jié)合時(shí)，兩性霉素B在吞噬細(xì)胞中濃縮并分布到炎癥部位，因此，游離兩性霉素B較少，從而減少了對(duì)機(jī)體的不良反應(yīng)[2]。

目前已有大量定性研究明確表明兩性霉素B脂質(zhì)體對(duì)患者腎功能有明顯的影響，但影響程度如何缺少相關(guān)定量研究。本文通過(guò)對(duì)兩性霉素B影響腎臟功能、鉀離子、尿酸等的定量研究，以及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析，以期為臨床藥物評(píng)價(jià)和臨床決策提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 選取2018年11月6日—2021年1月9日，四川省人民醫(yī)院所有使用過(guò)兩性霉素B脂質(zhì)體進(jìn)行抗真菌治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①使用過(guò)兩性霉素B脂質(zhì)體進(jìn)行抗真菌治療；②用藥前后48 h內(nèi)做過(guò)腎臟功能檢測(cè)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①用藥前發(fā)生急性腎損傷AKI的患者，②用藥時(shí)間<2 d的患者，③正在接受透析治療的患者。本研究經(jīng)四川省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2研究方法 按照最新國(guó)際AKI臨床指南，符合以下情況之一者即可臨床診斷AKI：①48 h內(nèi)SCr升高≥0.3 mg·d-1( 26.5 μmol·L-1) ；②確認(rèn)或推測(cè)7 d內(nèi)SCr較基礎(chǔ)值升高≥50%，③尿量減少。<0.5 mL·(kg · h)-1，持續(xù)≥6[3]。AKI的分期，1期 ：發(fā)生AKI時(shí)SCr上升為基線(xiàn)的1.5～1.9倍，或SCr上升≥26.5 μmol·L-1；2期：SCr上升為基線(xiàn)的2.0～2.9倍；3 期：SCr 上升為基線(xiàn)的為 3 倍，或SCr≥353.6 μmol·L-1，或需進(jìn)行腎臟替代治療[3]。

2 結(jié)果

2.1患者一般情況 納入206例，其中男107例(51.94%)，女99例(48.06%)。年齡15～84歲，平均(50.61±16.68)歲，年齡中位數(shù)52歲。發(fā)生AKI 62例，發(fā)生率30.10%，其中一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)AKI分別為41，16和5例，非AKI為144例。用藥前GFR基線(xiàn)水平，AKI組(105.72±32.06) mL·min-1， No-AKI組(108.80±30.10) mL·min-1，兩組GFR基線(xiàn)水平大致相當(dāng)。

表1 患者一般資料及臨床特征(n/%)

2.2患者科室分布 患者科室的分布主要以血液內(nèi)科為主，占78.64%，其次為呼吸與內(nèi)科重癥科和ICU，具體分布如下，見(jiàn)表2。

表2 使用兩性霉素B脂質(zhì)體的臨床科室分布

2.3相關(guān)生理指標(biāo)用藥前后變化 206例治療后，血清肌酐、尿素、尿酸水平均較治療前顯著升高，而eGFR和血鉀較治療前顯著降低。分析結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 用藥前后相關(guān)指標(biāo)變化

2.4單因素分析 選定性別、年齡、用藥時(shí)間、基線(xiàn)eGFR、合并使用損害腎臟的藥物、病情轉(zhuǎn)歸、是否合并高血壓和(或)糖尿病基礎(chǔ)疾病等，進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示，年齡(P=0.035)、合并高血壓和(或)糖尿病基礎(chǔ)疾病(P=0.01)、合并腎臟毒性藥物(P=0.01)等是AKI相關(guān)危險(xiǎn)因素。

2.5多因素分析 為降低混雜因素的影響，將上述單因素分析中與用藥依從性有關(guān)聯(lián)的因素進(jìn)一步進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果見(jiàn)表4?？刂屏似渌兞亢髮?duì)AKI有顯著影響的獨(dú)立危險(xiǎn)因素主要包括：合并高血壓和(或)糖尿病基礎(chǔ)疾病、合并腎臟毒性藥物。

表4 用藥后AKI發(fā)生多因素分析

3 討論

3.1一般資料及臨床特征 本研究納入的患者性別分布比較均衡，平均年齡和年齡中位數(shù)都為50歲。在科室分布上，主要在血液內(nèi)科，占到了78.64%，其次是呼吸與內(nèi)科重癥科。血液內(nèi)科長(zhǎng)期化療引起患者免疫力低下，呼吸系統(tǒng)與外界相通，以及重癥患者都是真菌的相對(duì)易感人群，兩性霉素B作為一種廣譜的抗真菌藥物，主要分布在這些科室使用。

3.2兩性霉素B的AKI毒性機(jī)制 兩性霉素B導(dǎo)致腎血管直接收縮，并引起腎血流量的嚴(yán)重減少。此外，改變腎小管細(xì)胞膜的滲透性，允許氫離子反向擴(kuò)散，從而損害酸的排泄。研究表明，鈉離子通過(guò)膜孔進(jìn)入激活絲裂原活化蛋白(MAP)激酶，并增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，最終導(dǎo)致腎小管細(xì)胞損傷。因此，兩性霉素B誘導(dǎo)的AKI是由缺血和毒性損傷共同導(dǎo)致的[4]。

3.3患者用藥前后腎臟功能指標(biāo) 結(jié)果顯示出較明顯的變化，在平均日劑量47.15 mg平均使用9.67 d的條件下，AKI的發(fā)生率30.1%，eGFR顯著降低，尿素和肌酐顯著升高，血鉀顯著下降。需要指出的是，部分指標(biāo)是低鉀患者經(jīng)過(guò)補(bǔ)鉀治療后的結(jié)果。所以藥物實(shí)際對(duì)血鉀的影響可能被低估。

既往研究發(fā)現(xiàn)兩性霉素B脂質(zhì)體對(duì)患者腎功能有不同程度影響，但患者的AKI發(fā)病率差異比較大[5-7]。可能與不同研究中患者基線(xiàn)水平、用藥劑量等有關(guān)。

3.4兩性霉素B與尿酸升高的關(guān)系 本研究中尿酸水平顯著升高，平均升高67.94 μmol·L-1(P=0.000)。尿酸升高是說(shuō)明書(shū)未載的新的不良反應(yīng)，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.5兩性霉素B導(dǎo)致AKI相關(guān)危險(xiǎn)因素 合并腎臟毒性藥物等是AKI相關(guān)危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步進(jìn)行Logistic回歸分析，降低混雜因素的影響后，發(fā)現(xiàn)合并高血壓和(或)糖尿病基礎(chǔ)疾病、合并腎臟毒性藥物，是兩性霉素B導(dǎo)致AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。除傳統(tǒng)因素外，新發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病可能是兩性霉素B導(dǎo)致AKI的危險(xiǎn)因素。

在描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)特征上，男性、基線(xiàn)eGFR偏低、疾病轉(zhuǎn)歸病情加重、用藥時(shí)間較長(zhǎng)等組別AKI的發(fā)生例數(shù)要偏多一些，但是在本研究樣本中按95%置信區(qū)間尚未構(gòu)成確切的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

由于本研究是回顧性研究，在實(shí)際用藥過(guò)程中，很多病例之所以用藥時(shí)間并不長(zhǎng)就停藥了，往往是因?yàn)槌霈F(xiàn)了不能耐受的副作用(包括但不限于AKI)，所以本研究中對(duì)用藥時(shí)間與AKI的關(guān)系的分析，應(yīng)該是低估的。也就是說(shuō)用藥時(shí)間實(shí)際上可能是AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

4 小結(jié)

兩性霉素B是一種多烯抗真菌藥，對(duì)廣泛的真菌感染具有活性通過(guò)與真菌的脂質(zhì)雙分子層的麥角甾醇結(jié)合，破壞膜的滲透性，導(dǎo)致陰離子和葡萄糖的損失來(lái)發(fā)揮其殺菌活性雖然對(duì)大多數(shù)侵襲性真菌感染有效，但它也產(chǎn)生嚴(yán)重的相關(guān)的不良反應(yīng)，最顯著的是腎臟毒性。全身用咪唑和三唑類(lèi)抗真菌藥物以及棘白菌素類(lèi)已取代兩性霉素B作為許多侵襲性真菌感染的一線(xiàn)治療藥物，因?yàn)樗鼈兊寞熜Ш桶踩远加兴纳?。然而，兩性霉素B由于其廣泛的殺菌活性，仍被用于威脅生命的侵襲性真菌感染。在臨床實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)藥物特性和患者具體情況，權(quán)衡利弊，靈活運(yùn)用，實(shí)現(xiàn)患者利益最大化。作為一項(xiàng)回顧性分析，本研究可能具有一定的局限性，有待多中心大樣本前瞻性的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。