鄭澤豪，胡琪駿，馮達

(華中科技大學1.藥學院；2.醫(yī)藥衛(wèi)生管理學院，武漢 430030)

藥品作為一種特殊的商品，關系到民眾的身體健康和生命質量，藥品出現供應短缺不僅影響患者的就醫(yī)體驗，更會帶來醫(yī)療質量的嚴重下滑。2020年4月頒發(fā)的《關于印發(fā)國家短缺藥品清單管理辦法(試行)的通知》中指出，短缺藥品是指經我國藥品監(jiān)督管理部門批準上市，臨床必需且不可替代或者不可完全替代，在一定時間或一定區(qū)域內供應不足或不穩(wěn)定的藥品[1]。近年來，藥品短缺成為日益嚴峻的公共衛(wèi)生問題，給各個國家的衛(wèi)生系統(tǒng)都造成了嚴重的后果。猶他大學藥物信息服務中心的最新數據顯示，2020年美國出現了129次藥品短缺[2]，每年與藥品短缺管理相關的人工成本投入高達2.59 億美元[3]。我國的藥品供應情況也不容樂觀，截至2020年12月，我國臨床必需易短缺藥品重點監(jiān)測清單上的藥品仍有57種之多[4]，藥品短缺問題的研究仍需持續(xù)進行。文獻計量分析是一種以文獻數據特征為分析對象的研究手段，可以準確有效地識別學科的研究現狀，把握學科的發(fā)展動態(tài)。本研究采用CiteSpace軟件對國內外藥品短缺相關的研究成果進行統(tǒng)計分析，運用可視化手段呈現藥品短缺問題的研究現狀，歸納國內外的研究熱點與前沿，旨在為后續(xù)的深入研究提供參考和借鑒。

1 材料與方法

1.1數據來源 以中國知網(CNKI)、萬方數據庫和維普數據庫3個中文期刊數據庫作為中文文獻檢索源，“主題”為檢索項，“短缺藥品”O(jiān)R“藥品短缺”O(jiān)R“藥品缺貨”O(jiān)R“缺貨藥品”O(jiān)R“藥品供應不足”為檢索詞，文獻發(fā)布時間不限，文獻類型選擇學術期刊，共得到中文文獻1681篇；以Web of Science(WOS)數據庫核心合集作為英文文獻檢索源，檢索策略設定為(“drug shortage”) OR (“shortage of medicine”)OR(“out-of-stock drug”)OR(“Inadequate supply of medicine”)，文獻類型選擇“Acticle”O(jiān)R“Review”，語種選擇“English”，共得到英文文獻296篇。人工篩選后將下列情況的文獻排除：①新聞、稿約、會議通知、勘誤等非研究性文獻；②與藥品短缺主題明顯不相關的文獻；③重復文獻。最終納入文獻共計561篇，文獻具體的篩選流程及結果如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程 Fig.1 Literature screening process

1.2研究方法 利用Excel軟件對最終納入文獻的發(fā)表年份、被引次數等信息進行描述性統(tǒng)計，并將納入的文獻以Refworks的格式導入CiteSpace5.8.R1 軟件中，分別繪制作者合作圖譜、國家合作圖譜、機構合作圖譜、關鍵詞突現圖譜、關鍵詞聚類圖譜、文獻共被引圖譜，可視化分析國內外藥品短缺問題的研究現狀與熱點前沿。

2 結果及分析

2.1發(fā)文趨勢 經檢索篩選得到與藥品短缺相關的中文文獻403篇和英文文獻158篇，其年度分布變化情況見圖2。從圖中可以看出，國內外藥品短缺這一主題的發(fā)文數量整體呈上升趨勢，中文文獻的增長勢頭略強于英文文獻。受新型冠狀病毒肺炎疫情的影響，大量學者發(fā)表了疫情期間藥品供應的研究成果，因此該主題的國內外發(fā)文量均在2020—2021年間達到峰值。

圖2 國內外藥品短缺主題發(fā)文數量分布情況 Fig.2 Distribution of the number of literatures published on drug shortages at home and abroad

2.2作者分析

2.2.1作者發(fā)文量統(tǒng)計 發(fā)文量一定程度上反映了作者對于該主題研究的貢獻程度。表1中列出了發(fā)文數量≥4篇的國內外作者，并依據中國知網和Web of Science的數據對每位作者最高被引文獻及被引頻次進行了統(tǒng)計。中文文獻發(fā)文數量達到5篇及以上的有8人，其中，方宇、李璠、陳吉生是該主題最高產的國內作者，發(fā)文量均達到6篇；國外發(fā)文量最多的學者是猶他大學的Fox，發(fā)文數達到14篇。

表1 作者及發(fā)文量統(tǒng)計 Tab.1 Statistical table of authors and publications

2.2.2作者合作網絡可視化 對作者合作網絡進行分析可以幫助發(fā)掘領域內的權威作者，厘清作者間的學術聯系。使用CiteSpace5.8.R1軟件對藥品短缺領域內的作者合作關系進行探究，作者合作網絡關系圖譜中的節(jié)點大小反映了作者發(fā)文的數量，節(jié)點越大的作者發(fā)文數量越多；節(jié)點之間的連線則表示作者間存在合作關系，連線的粗細反映了合作的密切程度。國內作者合作圖譜見圖3，可以看出國內藥品短缺研究的作者合作聯系較為稀疏。結合作者發(fā)文量統(tǒng)計結果，國內形成了以方宇和馬愛霞為代表的兩大核心作者群，而其他高產作者如史錄文、傅鴻鵬等較少與其他作者建立合作聯系，該主題內的作者合作仍有待加強。國外的作者合作也表現出類似的特征，共現關系多集中于團隊內部，同時國外作者合作圖譜也顯示出我國學者在國際期刊上發(fā)文量較少的問題，所示節(jié)點不夠突出，國外作者合作圖譜見圖4。

圖3 國內藥品短缺研究作者合作圖譜 Fig 3 Cooperation map of domestic authors on drug shortage research

圖4 國外藥品短缺研究作者合作圖譜 Fig 4 Cooperation map of foreign authors on drug shortage research

2.3國家分析與機構分析

2.3.1國家(地區(qū))分析 以英文文獻為數據源，使用CiteSpace5.8.R1軟件對文獻來源的國家(地區(qū))間的合作情況進行共現分析，得到圖5所示的國家(地區(qū))合作圖譜?？梢钥闯觯绹谒幤范倘眴栴}的研究中處于絕對領先地位，并且有著很好的中介中心性，與其他國家(地區(qū))間形成了穩(wěn)定良好的合作網絡。加拿大、法國、比利時、英格蘭都擁有較好的發(fā)文數量和中介中心性，是藥品短缺研究的中堅力量。中國雖然發(fā)文數量也排在國際前列，但中介中心性有待提升，仍需要高質量的研究產出。

圖5 藥品短缺研究國家(地區(qū))合作圖譜 Fig.5 National(regional) cooperati on map on drug shortage research

2.3.2機構分析 繪制機構合作網絡關系圖譜，可以探測研究機構的學術影響力，呈現不同機構間的結構關系，并為其建立合作聯系提供指導。使用 CiteSpace5.8.R1軟件分析國內外藥品短缺研究的機構合作網絡關系，國內外發(fā)文量排名前十的高產機構見表2。醫(yī)科院校的管理學院和大型三甲醫(yī)院的藥學部為國內藥品短缺研究的主要發(fā)文單位，國外則集中于綜合型大學和醫(yī)療機構。其中，中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院在國內期刊發(fā)文數量方面具有絕對優(yōu)勢，為國內藥品短缺問題的研究做出了卓越貢獻；猶他大學是國外發(fā)文量最多的機構，并且產出了大量高被引文獻。

表2 機構發(fā)文量統(tǒng)計 Tab.2 Statistical table of the amount of literatures issued by institutions

圖6展示了國內機構合作網絡關系圖譜，可以看出圖譜中的節(jié)點離散程度較高，各機構多以獨立點的形式分布。少數出現聚類現象的合作網絡多以同一機構下屬的不同二級單位間的合作為主，不同機構間的有效合作尚未完全建立，僅中國藥科大學與南京中醫(yī)藥大學、昆明醫(yī)科大學之間，沈陽藥科大學與北京大學之間形成了穩(wěn)定的合作聯系。未來應鼓勵研究人員進行跨機構、跨區(qū)域的學術合作，為我國藥品短缺研究提供更有力的支持。

圖6 國內藥品短缺研究發(fā)文機構共現圖譜 Fig.6 Cooperation map of domestic institutions on drug shortage research

2.4來源期刊及被引次數分析 利用Excel軟件統(tǒng)計文獻的來源期刊，中文文獻共有403篇文章被發(fā)表在170種期刊。其中《中國衛(wèi)生》收錄文獻最多，達到42篇。包含《中國藥房》《衛(wèi)生經濟研究》《中國藥事》《中醫(yī)藥管理雜志》《中國醫(yī)院藥學雜志》在內的共6種期刊發(fā)文篇數達到了10篇以上。以知網數據庫提供的被引頻次為依據，2016年由武麗娜、方宇等作者發(fā)表在《中國藥事》的，《我國藥品短缺問題研究進展評述》的文章被引次數最多，達38次。英文文文獻共有158篇文章被發(fā)表在106種期刊上面，其中收錄相關文獻最多的期刊是《American Journal of Health-System Pharmacy》，達到16篇。以Web of Science提供的被引頻次為依據，Fox和Sweet等學者在2014年發(fā)表在《Mayo Clinic Proceedings》期刊上的論文《藥品短缺：一場復雜的醫(yī)療危機》(Drug Shortages：A Complex Health Care Crisis)被引次數最多，達125次。

2.5Burst分析 CiteSpace軟件可以綜合分析關鍵詞出現的頻次和時間信息，探測出某段時間內頻次變化率較高的關鍵詞，從而反映領域內研究興趣驟增的突變詞，這些信息不僅反映了學術研究的發(fā)展動態(tài)及趨勢，也代表該領域的研究前沿[5]。本研究利用CiteSpace5.8.R1軟件的突變檢測算法，識別得出國內外藥品短缺研究領域的突變詞列表，見圖7、圖8。結果顯示，該領域中文文獻的研究前沿為ABC分類法、基本藥物制度、藥庫管理；英文文獻的研究前沿為COVID-19、safety、pandemic、pharmacy service。

圖7 國內研究Burst前20排序 Fig.7 Top 20 bursting keywords list on domestic research

圖8 國外研究Burst前20排序 Fig.8 Top 20 bursting keywords list on foreign research

2.6關鍵詞聚類分析

2.6.1國內研究關鍵詞聚類分析 聚類分析可以有效地識別知識圖譜網絡中的內容，幫助清晰地提取研究領域內的熱點主題。利用CiteSpace5.8.R1軟件對關鍵詞進行聚類，生成聚類分析圖譜，結果見圖9。成像后的聚類模塊值(Q)為0.6177，一般認為Q值>0.3表示聚類結構顯著；聚類平均輪廓值(S)為0.8471，一般S值>0.5表示聚類可信度合理[8]，因此可以說明本次聚類效果良好，同質性較好。關鍵詞聚類群標簽及其所包含的關鍵詞見表3。

表3 關鍵詞聚類群統(tǒng)計 Tab.3 Statistical table of keyword clustering groups

圖9 國內藥品短缺研究關鍵詞聚類圖譜 Fig.9 Clustering graph of keywords of drug shortage on domestic research

綜合考慮關鍵詞聚類分析和突現分析的結果，將高頻次、高中心性的關鍵詞分類，結合聚類分析所得的標簽和突變詞列表，可以推測國內藥品短缺主題的研究熱點為突發(fā)公共衛(wèi)生事件下的藥品短缺現象、藥庫管理策略、基本藥物供應保障、藥品采購中的短缺問題。

2.6.2國外研究關鍵詞聚類分析 利用CiteSpace5.8.R1軟件對納入的英文文獻進行聚類分析，得到聚類分析圖譜，見圖10。成像后的聚類模塊值(Q)為0.631 3，聚類平均輪廓值(S)為0.895 2，滿足聚類分析的閾值要求，結果可信度較高。由圖10可看出，共形成了依次為#0社區(qū)藥房(community pharmacy)、#1影響(impact)、#2道德規(guī)范(ethics)、#3新冠病毒(COVID-19)、#4連續(xù)性生產(continuous manufacturing)、#5產生原因(causes)、#6可能性規(guī)劃(possibilistic programming)、#7自然災害(natural disasters)、#8成本規(guī)避(cost avoidance)等9個關鍵詞聚類。

圖10 國外藥品短缺研究關鍵詞聚類圖譜 Fig.10 Clustering graph of keywords of drug shortage on foreign research

2.7文獻共被引分析 文獻共被引是指2篇文獻同時被其他文獻所引證，從一定程度上反映了這2篇文獻的主題和內容的相似性，是測度文獻間相關關系的一種研究方法。共被引網絡可以為學科結構的揭示、研究前沿的識別、交流模式的分析提供依據[9]。使用CiteSpace 5.8.R1軟件對英文文獻進行共被引分析，得到如圖11所示的文獻共被引圖譜。表4列出了共被引頻次排名前10位的文獻及其中心度。共被引頻次最高的文獻是Kaakeh R.等學者發(fā)表的關于藥品短缺對美國衛(wèi)生系統(tǒng)影響的研究；文獻共被引中心度最高的文獻是McBride A.等學者發(fā)表的關于腫瘤藥物短缺對癌癥治療影響的研究。由文獻共被引的結果可以推斷出，藥品短缺的不良影響、腫瘤藥物短缺、藥品短缺產生的經濟機制等內容在研究發(fā)展的過程中受到學者們的重點關注。

表4 國外藥品短缺研究共被引頻次排名前10位的文獻統(tǒng)計 Tab.4 Top 10 literatures in the list of co-citation frequency of drug shortage on foreign research

圖11 國外藥品短缺研究文獻共被引網絡圖譜 Fig.11 Co-citation network map of drug shortages on foreign research

以關鍵詞聚類分析、突現分析和文獻共被引分析的結果為依據，綜合考察高頻次、高中心性的關鍵詞和共被引文獻，以及聚類所得標簽，可以推測國外藥品短缺主題的研究熱點為突發(fā)公共衛(wèi)生事件下的藥品短缺現象、藥品短缺的不良影響、腫瘤藥品短缺、藥品短缺的應對管理。

3 討論

3.1國內外研究熱點探討 本研究根據可視化分析的結果，歸納得到了國內藥品短缺的研究熱點包括突發(fā)公共衛(wèi)生事件下的藥品短缺現象、藥庫管理策略、基本藥物供應保障、藥品采購中的短缺問題，國外藥品短缺的研究熱點包括突發(fā)公共衛(wèi)生事件下的藥品短缺現象、藥品短缺的不良影響、腫瘤藥品短缺、藥品短缺的應對管理。

①突發(fā)公共衛(wèi)生事件下的藥品短缺現象。2020年以來，新冠病毒肺炎疫情席卷全球，給各國衛(wèi)生系統(tǒng)都帶來了沉重打擊。在全球抗疫的時代背景下，藥品短缺現象在醫(yī)療救治體系中的影響被進一步放大，疫情封控所導致的生產水平下降、供應鏈斷裂、購買渠道受阻進一步加劇了藥品短缺問題?；诖硕M行的藥品短缺問題研究層出不窮，在中英文文獻中都表現出了高強度的突現性。研究的發(fā)展過程也經歷了從短缺藥品列表的梳理[10]，到專業(yè)人員應對措施的探究[11-12]，再到整個應對機制的構建[13]等幾個階段。國內外的藥品供應體系在本次疫情中均暴露出了不足之處，未來的研究應集中于突發(fā)公共衛(wèi)生事件乃至所有應急狀況下藥品供應體系的應對機制構建。

②藥庫管理策略。以科學的方法進行藥品庫存管理，是防止醫(yī)療機構出現藥品短缺問題的重要手段。ABC分類法(activity based classification)由經濟學家帕累托提出，是經典的庫存分析法，由國內研究的關鍵詞聚類圖譜可以看到，ABC分類法受到國內藥庫管理研究者的熱捧。該方法根據一定標準將藥品分為ABC三類，并對不同類別的藥品實行不同的管理措施，從而有效提高庫房工作的效率，為藥品短缺問題的及時發(fā)現與應對提供了條件[14]。隨后提出的排序分析法、關鍵性因素分類法也運用到了藥庫管理實踐當中，不同方法間的效果比較研究也隨之出現[15-16]。在信息技術的驅動下，如何構建更有效的預警醫(yī)療機構藥品短缺問題的藥庫管理模式，將成為藥品短缺研究的下一個熱點話題。

③藥品采購中的短缺問題。自2019年“4+7”帶量采購試點以來，我國藥品集中帶量采購工作向著常態(tài)化制度化的方向邁進。盡管藥品價格得到有效控制，但其中供應鏈方面存在的問題也暴露出來，藥品短缺事件頻頻發(fā)生，部分集采藥品陷入“有價無市”的困局[17]。一方面，由于中標藥品種類不足，“貨源單一”的供應狀況易受到廠家自身能力或意外情況的影響，加劇了藥品短缺出現的風險[18]；另一方面，當下配送機制存在弊端，對于配送企業(yè)來說偏遠的基層醫(yī)療衛(wèi)生機構由于“價低量少”，幾乎沒有利潤空間，企業(yè)配送積極性大大下降，致使藥品短缺現象嚴重[19]；第三方面，由于原料藥市場存在“壟斷或哄抬價格”的現象，原料藥的成本變動會給中標企業(yè)的生產計劃帶來巨大沖擊，企業(yè)產能與市場需求不匹配導致集采藥品供應受限的現象愈發(fā)明顯[19-20]。另外，分銷過程中施行的“兩票制”政策在遏制藥價虛高的同時，會加大生產企業(yè)的稅務負擔，進一步擠壓藥品的生存空間而導致藥品退市，從而誘發(fā)藥品短缺現象[21]。這類因藥品減價政策而帶來的供應保障問題，引發(fā)了學者們的強烈關注，“帶量采購”“兩票制”“廉價藥品”等關鍵詞在中文文獻的聚類分析中都占據重要的位置，未來研究將會在這方面繼續(xù)深入挖掘。

④藥品短缺的應對管理。藥品短缺已經成為了影響全球的公共衛(wèi)生問題，各國都采取了積極的戰(zhàn)略措施來應對藥品短缺。美國自2011年以來，出臺了一系列的政策法令來應對藥品短缺危機，其中包括《食品藥品監(jiān)督管理局安全與創(chuàng)新法令》《藥物短缺：根本原因和潛在解決方案》《FD&C法案506C規(guī)定的向FDA報告永久停產和生產中斷指導原則》等，推動建立了藥物短缺停產報告制度，完善了短缺藥品清單，制訂了預防藥品短缺的戰(zhàn)略計劃，行之有效地緩解了藥品短缺現狀[22-23]。美國醫(yī)院藥劑師協會(ASHP)也出臺了具體的實施指南來管理藥品短缺問題[24]。歐洲發(fā)達國家同美國一樣，建立起了有針對性的預警機制，來降低藥品短缺的不良影響[25]。然而對于發(fā)展水平欠佳的亞非國家，藥品短缺問題的應對管理還相對落后[2]。

近年來，我國高度重視藥品供應保障工作，各省份已確立至少15家醫(yī)療機構作為國家級監(jiān)測哨點，九個政府部門形成了會商聯動機制，覆蓋國家、省、地市、縣四級的短缺藥品監(jiān)測預警體系已逐漸形成[26]。對于醫(yī)療機構的藥品短缺問題，《公立醫(yī)療衛(wèi)生機構短缺藥品管理指南(2018年版)》《醫(yī)療機構短缺藥品分類分級與替代使用技術指南(2018年版)》等指南性的文件相繼出臺，緩解了臨床用藥緊張的壓力。在此基礎上，應繼續(xù)從生產、流通、儲備等環(huán)節(jié)完善相關管理措施，來應對仍然嚴峻的藥品短缺形勢。生產方面，監(jiān)管部門應狠抓原料藥市場秩序，鼓勵下游制劑企業(yè)原料藥自產或與多家原料藥廠商合作[19]；同時，繼續(xù)擴大定點生產的品種范圍，保證企業(yè)產能[17，27]。流通方面，由政府主導公開招標藥品配送企業(yè)，優(yōu)化配送商的遴選標準；對于偏遠地區(qū)的藥品配送，適當放寬“兩票制”的要求，提高企業(yè)配送的積極性[28]。儲備方面，建議從短缺藥品管理清單出發(fā)，制定科學合理的儲備品種目錄，建立以政府儲備為基礎、企業(yè)與醫(yī)院儲備為補充的多元化藥品戰(zhàn)略儲備體系，以應對突發(fā)公共衛(wèi)生事件等特殊情況下的藥品短缺問題[29]。

3.2國內外研究熱點對比分析 通過對研究熱點的對比分析，本研究梳理得到了國內外藥品短缺研究的異同點。國內外研究均對藥品短缺的產生原因和應對機制進行了大量探討，并在新冠病毒疫情的背景下做出了及時的應急研究。國內外研究的差異體現在：整體研究視角不同，國外學者發(fā)表了很多關于藥品短缺所帶來不良后果的研究，而中文文獻在這方面相對匱乏[30]，多以現狀分析的形式呈現；聚焦點不同，英文文獻多聚焦于具體的藥物，如腫瘤藥物、兒科用藥、抗菌藥物等具體藥品具有很高的研究熱度，中文文獻多側重于與相關制度政策結合，大量研究致力于探討藥品集中采購、藥品零加成改革、“兩票制”等制度背景下的藥品短缺問題；解讀思路不同，針對藥品短缺產生的原因，國外研究偏好于從市場、成本等經濟學理論的角度出發(fā)進行剖析[31-32]，而國內則集中于探討不同政策導致藥品短缺的內在機制，這也從一定程度上反映了國內外藥品供應和分銷體系存在的經濟模式上的差異。同時，國內研究多局限于定性研究或案例分析，對策研究也不夠深入[30]，因此國內進一步的研究應在結合我國自身國情的基礎上，運用量化分析的手段，評估藥品短缺對整個衛(wèi)生體系帶來的不良后果，并結合經濟學理論提出更加完善具體的應對策略，切實解決我國的藥品短缺問題。