趙宇航，黃銳，王青婷，徐家童，張?chǎng)彆r(shí)薇

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，武漢 430030)

最近，全球首個(gè)靶向治療脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy，SMA)罕見病的“天價(jià)救命藥”——諾西那生鈉注射液，經(jīng)過國(guó)家醫(yī)療保障局藥品準(zhǔn)入談判，該藥的價(jià)格從每針70萬降至3.3萬元。2022年初，浙江、山東、廣東、湖北、安徽等多省份的首批SMA患者開始進(jìn)行接受該罕用藥的治療，極大地促進(jìn)我國(guó)SMA罕見病患者用藥的可及性和生活質(zhì)量的改善?！叭嗣窠】抵辽?，每一個(gè)小群體都不該被放棄”，從這個(gè)高價(jià)罕用藥首次納入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄》[1]，讓人們看到了我國(guó)政府為提高罕見病患者用藥保障的決心。

黨的十八大提出要把健康中國(guó)建設(shè)上升為國(guó)家戰(zhàn)略，把健康置于優(yōu)先發(fā)展的位置。黨的十九大報(bào)告正式提出“實(shí)施健康中國(guó)戰(zhàn)略”。國(guó)務(wù)院發(fā)布的《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》[2]首次明確指出要完善我國(guó)的罕見病用藥保障政策，之后發(fā)布的《十三五深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革規(guī)劃》也再次指出加快防治罕見病等臨床急需新藥的審評(píng)審批，解決好“孤兒藥”用藥的供應(yīng)問題[3]。2019年，我國(guó)新修訂的《藥品管理法》首次明確國(guó)家鼓勵(lì)治療罕見病新藥研制[4]。促進(jìn)我國(guó)罕見病患者的用藥保障已經(jīng)成為了新時(shí)代深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革重要方向之一。2022年3月5日，李克強(qiáng)總理在《政府工作報(bào)告》中再次指出提高醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)能力，加強(qiáng)罕見病研究和用藥保障[5]。本文擬通過對(duì)我國(guó)近些年采取的一系列促進(jìn)罕見病治療藥品可及性的激勵(lì)政策的影響分析，為我國(guó)罕見病事業(yè)發(fā)展提供有價(jià)值的建議。

1 資料與方法

1.1資料來源

1.1.1罕見病用藥激勵(lì)政策 促進(jìn)我國(guó)罕見病治療藥品的可及性政策來自國(guó)務(wù)院、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家醫(yī)療保障局官方網(wǎng)站。

1.1.2罕見病及其治療藥品目錄的確定 我國(guó)的121種罕見病來自2018年5月國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等五部門聯(lián)合發(fā)布了《第一批罕見病目錄》[6]。罕見病治療藥品參考《罕見病診療指南(2019版)》[7]、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的歷年《藥品審評(píng)報(bào)告》[8]、地方醫(yī)療保障局發(fā)布的罕見病藥品目錄[9]、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)[10]、歐洲國(guó)際罕見病聯(lián)盟(Orphanet)罕用藥檢索官方網(wǎng)站[11]和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[12-14]，獲取我國(guó)121種罕見病的治療藥品目錄。

1.1.3藥品價(jià)格信息的確定 藥品的價(jià)格來自藥智網(wǎng)發(fā)布的藥品中標(biāo)價(jià)格信息(中標(biāo)時(shí)間為2021年12月1—12月31日)[15]。藥品價(jià)格選擇和確定原則：選取所有企業(yè)藥品中單位劑量單價(jià)最低的藥品價(jià)格。進(jìn)口藥品劑型按國(guó)外罕用藥的商品名的企業(yè)藥品說明書中的劑型確定。

1.2研究方法 藥品的可及性依據(jù)WHO對(duì)基本藥物可及性界定，包含藥品可獲得性和可負(fù)擔(dān)性的含義。藥品的可獲得性是指患者能使用得到藥品可能性的程度，本研究中采用罕用藥在我國(guó)的上市數(shù)量來衡量。

藥品的可負(fù)擔(dān)性是患者在經(jīng)濟(jì)上能負(fù)擔(dān)得起藥品費(fèi)用的程度，本研究中藥品可負(fù)擔(dān)性的衡量結(jié)合家庭災(zāi)難性衛(wèi)生支出的含義來確定。家庭災(zāi)難性衛(wèi)生支出的判斷標(biāo)準(zhǔn)是家庭自付的衛(wèi)生支出在家庭非食品性消費(fèi)支出中占的比例超過40%[16]。中國(guó)居民的人均可支配收入是居民可用于最終消費(fèi)支出和儲(chǔ)蓄的總和，即居民人均可用于自由支配的收入。在這里將家庭非食品性消費(fèi)支出按居民的可支配收入計(jì)算。家庭自付的罕見病治療藥品的支出是患者使用罕用藥1年的花費(fèi)。如果罕用藥1年的花費(fèi)超過可支配收入的40%，即認(rèn)為不可負(fù)擔(dān)。根據(jù)《中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒》報(bào)道[17]，2019年全國(guó)居民人均可支配收入30 733元，2021年城鎮(zhèn)居民人均可支配收入35 128元。

家庭災(zāi)難性衛(wèi)生支出=(藥品年用量×單位藥品價(jià)格×患者的自付比例)÷居民年可支配收入。其中，屬于國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)甲類和乙類目錄收載的藥品分別按5%和30%的自付比例計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1我國(guó)促進(jìn)患者罕用藥可及性的激勵(lì)政策體系 截至2021年，我國(guó)至少發(fā)布了15項(xiàng)涉及促進(jìn)罕見病治療藥品可獲得性和可負(fù)擔(dān)性的激勵(lì)政策，其中包括全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)修訂并通過《藥品管理法》，國(guó)務(wù)院頒布的6項(xiàng)相關(guān)激勵(lì)政策和國(guó)務(wù)院下屬的各部委頒布的8項(xiàng)相關(guān)激勵(lì)與優(yōu)惠政策。這些政策圍繞罕用藥的研發(fā)創(chuàng)新、加快審評(píng)審批、保障及時(shí)地生產(chǎn)流通供應(yīng)和提高醫(yī)療保障水平等環(huán)節(jié)展開，力求全方位、多角度的促進(jìn)我國(guó)患者罕用藥的可及性。 我國(guó)現(xiàn)行的主要激勵(lì)政策體系目錄見表1[18-20]。

表1 我國(guó)促進(jìn)罕用藥可獲得性和可負(fù)擔(dān)性的現(xiàn)行主要激勵(lì)政策目錄 Tab.1 Catalogue of current marh incentive policies for inproving the availability and affordablity of orphan drugs in China

2.2我國(guó)罕見病治療藥品的可獲得性水平

2.2.1我國(guó)罕見病治療藥品上市的發(fā)展趨勢(shì) 2018年我國(guó)頒布的121種罕見病中，截至2018年12月，可治療的罕見病53種，我國(guó)上市83種藥品[21]；2020年5月，根據(jù)佛山市醫(yī)療保障局發(fā)布的罕見病救助藥品目錄顯示[9]，國(guó)內(nèi)可治療的罕見病已增加至61種，對(duì)應(yīng)86種治療藥品和7種特殊食品。本研究結(jié)果顯示，截至2021年末，121種罕見病中我國(guó)已經(jīng)上市針對(duì)103種罕見病的藥品150種。自2018年罕見病目錄頒布以來，我國(guó)有藥可治的罕見病比例從43.8%上升到77.7%，藥品從83個(gè)增加到150個(gè)(增長(zhǎng)率80.7%)。

2.2.2我國(guó)罕見病治療藥品的可獲得性分布 我國(guó)頒布的121種罕見病中，目前在國(guó)內(nèi)可獲得治療藥品的罕見病達(dá)到103種，可獲得的藥品數(shù)量為150種；然而仍然有18種罕見病無法獲得治療藥品，有5種罕見病國(guó)外有藥，國(guó)內(nèi)無藥。與國(guó)外相比，我國(guó)有89種罕見病可獲得與之相同的治療藥品，藥品數(shù)量為93種；有50種罕見病在國(guó)內(nèi)可獲得治療藥品，但無國(guó)外最新上市的新藥76種。值得注意的是，2021年國(guó)內(nèi)有9種藥品首次獲批上市，可治療的罕見病適應(yīng)證數(shù)量多達(dá)14種。見表2。

表2 我國(guó)罕見病的藥品可獲得性分布 Tab.2 Distribution of availability of orphan drugs in China 種

2.2.32016—2021年我國(guó)加快上市審評(píng)審批的罕見病治療藥品 2016—2021年我國(guó)共批準(zhǔn)上市罕見病治療藥品58個(gè)，從2016年5個(gè)增加到2021年18個(gè)，呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。目前我國(guó)平均每年上市10個(gè)罕用藥，其中進(jìn)口藥品平均8個(gè)?？傮w上，屬于我國(guó)自主生產(chǎn)上市的國(guó)產(chǎn)藥品有12種，占比20.7%；進(jìn)口藥品有48種，占比82.8%，其中有2種藥品既有國(guó)產(chǎn)藥品又有進(jìn)口藥品。2016年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式啟動(dòng)對(duì)罕見病治療藥品的優(yōu)先審評(píng)審批措施，之后2018年又啟動(dòng)臨床急需境外新藥審評(píng)審批的加快政策。截至2021年，納入優(yōu)先審評(píng)審批程序的罕用藥達(dá)到36個(gè)(占總數(shù)的62.1%)，納入臨床急需加快審評(píng)審批程序18個(gè)(占總數(shù)的31.0%)，其中有9種罕用藥同時(shí)獲得臨床急需加快審評(píng)審批和優(yōu)先審評(píng)審批。在這些獲得加快上市審評(píng)資格的罕見病藥品中，治療的主要罕見病為血友病、特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、黏多糖貯積癥、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、純合子家族性高膽固醇血癥等。見圖1。

圖1 2016—2021年我國(guó)上市罕用藥的審批類型與數(shù)量Fig.1 Type and number of reviews and approvals of orphan drugs marketed in China from 2016 to 2021

2.3我國(guó)上市罕見病治療藥品的供應(yīng)與保障水平

2.3.1我國(guó)上市罕見病治療藥品的集中招標(biāo)采購(gòu)和國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)納入狀況 我國(guó)上市的150個(gè)罕見病治療藥品共涉及167個(gè)相同給藥途徑不同劑型的藥品，這些藥品在省級(jí)公立醫(yī)院集中招標(biāo)采購(gòu)體系中的比例高達(dá)95.2%，被2021年國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)甲類目錄覆蓋率21.0%，乙類覆蓋率52.1%。35個(gè)罕見病治療藥品獲得進(jìn)口免稅優(yōu)惠。32個(gè)罕見病治療藥品納入2021年國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品談判目錄。

2.3.2災(zāi)難性支出罕用藥的價(jià)格和可負(fù)擔(dān)性變化 在167個(gè)罕用藥中有159個(gè)藥品通過省級(jí)公立醫(yī)院集中招標(biāo)平臺(tái)采購(gòu)，這些藥品的平均中標(biāo)單位價(jià)格為1792元，最高價(jià)格為每支63 800元(利司撲蘭口服溶液用散)，最低價(jià)格為每片0.042元(潑尼松片)。其中，單價(jià)超過1萬元的罕用藥有9個(gè)，分別為利司撲蘭口服溶液用散、諾西那生鈉注射液、注射用伊米苷酶、艾美賽珠單抗注射液、艾度硫酸酯酶β注射液、苯丁酸鈉顆粒、布羅索尤單抗以及奧法妥木單抗；單價(jià)超過一千元的罕見病治療藥品有25個(gè)。

根據(jù)周盛明等[13]研究報(bào)道和本研究數(shù)據(jù)的可得性，計(jì)算2021年相比2020年18個(gè)家庭災(zāi)難性支出的罕見病治療藥品的價(jià)格變化和災(zāi)難性支出的變化結(jié)果，具體見表3。2020年家庭災(zāi)難性支出排名前5位的罕見病治療藥品分別為伊米苷酶、阿糖苷酶α、重組凝血因子Ⅸ、重組人凝血因子Ⅷ、沙丙蝶呤，患者使用以上罕見病治療藥品1年的花費(fèi)分別為居民的可支配收入的150.9，103.1，64.2，36.4，17.0倍，排名第18位的罕見病治療藥品為利魯唑，居民災(zāi)難性支出倍數(shù)為0.50倍，平均值達(dá)到22.81倍居民平均可支配收入，2021年，這些藥品的居民災(zāi)難性支出倍數(shù)平均值降低為19.01倍居民平均可支配收入。

表3 2020—2021年間18個(gè)罕用藥的災(zāi)難性支出的變化情況 Tab.3 Changes in catastorphic expenditures of 18 orphan drugs from 2020 to 2021

2021年12月家庭災(zāi)難性支出與2020年1月相比，調(diào)整藥品價(jià)格后18種藥品居民災(zāi)難性支出倍數(shù)均有所降低，平均降低幅度達(dá)到3.8倍居民平均可支配收入。其中，15種藥品經(jīng)醫(yī)保報(bào)銷后居民災(zāi)難性支出倍數(shù)再次得到降低，其中，雷沙吉蘭在2021年藥品價(jià)格調(diào)整后已不再構(gòu)成家庭災(zāi)難性支出。對(duì)2021年國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)乙類目錄收載的罕用藥進(jìn)行報(bào)銷補(bǔ)償計(jì)算后發(fā)現(xiàn)，平均降低幅度達(dá)到8.33倍居民平均可支配收入。其中有7個(gè)藥品患者自付支出已經(jīng)不再構(gòu)成家庭災(zāi)難性支出，分別為雷沙吉蘭、安立生坦、波生坦、依洛尤單抗、屈昔多巴、恩他卡朋雙多巴、利魯唑。

3 討論

3.1我國(guó)罕用藥上市數(shù)量和速度明顯加快 1983年美國(guó)首次建立了《罕用藥法案》，被FDA認(rèn)為是改善人群健康最具影響力和效果的政策之一。有研究顯示，針對(duì)罕見病治療藥品的研發(fā)激勵(lì)制度可以有效提高藥品的可獲得性[22-23]。2013年起，我國(guó)開始實(shí)行罕見病治療藥品加快審評(píng)審批制度，之后建立罕用藥上市優(yōu)先審評(píng)審批和臨床急需的罕見病新藥綠色通道。本研究顯示，這些加快審批政策已經(jīng)快速提高了我國(guó)罕見病治療藥品的上市數(shù)量與速度。目前每年通過臨床急需加快審評(píng)審批程序上市的罕見病治療藥品平均5～6種。與此同時(shí)，在我國(guó)政府支持下罕見病治療藥品的自主研發(fā)也進(jìn)步明顯[24]。國(guó)產(chǎn)罕用藥上市數(shù)量不斷在增加，2016—2021年上市的國(guó)產(chǎn)罕見病治療藥品共有12種，占全部上市罕見病治療藥品的20.7%。2022年1月，藥品注冊(cè)管理和藥品上市后監(jiān)管工作會(huì)議指出鼓勵(lì)罕見病藥物研發(fā)是2022年藥品注冊(cè)管理重點(diǎn)工作[25]。

3.2醫(yī)保談判和保險(xiǎn)覆蓋能顯著提高患者的可負(fù)擔(dān)性 長(zhǎng)期以來，許多價(jià)格高昂的罕見病治療藥品為罕見病患者及家庭造成了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，如治療戈謝病的伊米苷酶凍干粉針劑每支達(dá)20 700元，且需要終身使用，2018—2020年上海6例戈謝病患者使用伊米苷酶費(fèi)用便達(dá)到3634.75萬元，平均每年約1200萬元[26]。在本次研究中納入的18種罕見病治療藥品中，有7種藥品在醫(yī)保報(bào)銷后不再構(gòu)成家庭災(zāi)難性支出；此外，還有8種藥品經(jīng)醫(yī)保報(bào)銷后居民災(zāi)難性支出倍數(shù)得到一定程度的降低，如治療特發(fā)性肺纖維化的乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊(維加特?)2020年湖北省藥品集中采購(gòu)中標(biāo)價(jià)格為7900余元，患者使用該藥品1年的花費(fèi)是居民的可支配收入的8.15倍，經(jīng)2021年價(jià)格調(diào)整與醫(yī)保報(bào)銷后可降低至2.24倍。國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)的藥品談判納入制度和集中帶量采購(gòu)措施已經(jīng)使得罕見病患者獲得罕用藥品的費(fèi)用大大降低，罕見病患者的用藥可負(fù)擔(dān)性得到明顯提高。

3.3高值罕見病用藥的可負(fù)擔(dān)性要考慮多層次醫(yī)療保障體系的構(gòu)建 近年來，如何使罕見病患者能夠切實(shí)獲得可負(fù)擔(dān)的藥品，真正滿足患者用藥需求，成為國(guó)際社會(huì)關(guān)注的重要議題之一[27]。我國(guó)目前已有一部分罕見病治療藥品的費(fèi)用顯著降低，但仍然有許多治療罕見病的原創(chuàng)新藥的價(jià)格居高不下且尚無可替代的仿制藥。全國(guó)已有10多個(gè)省(市)出臺(tái)政策并引入社會(huì)力量保障罕見病高值用藥[28]。2020年中共中央國(guó)務(wù)院關(guān)于深化醫(yī)療保障制度改革的意見中指出建立罕見病多層次醫(yī)療保障體系。構(gòu)建以基本醫(yī)療保險(xiǎn)為主體，醫(yī)療救助、補(bǔ)充醫(yī)療保險(xiǎn)、商業(yè)健康保險(xiǎn)、慈善捐贈(zèng)等多渠道相結(jié)合的多層次醫(yī)療保障和綜合救助體系，將是提升患者對(duì)罕用藥可負(fù)擔(dān)性的重要途經(jīng)。