田文國，劉 毅，蓋曉紅，王春芳，任 濤，陳金鵬*，田成旺*

地黃治療2型糖尿病作用機制的研究進展

田文國1, 2，劉 毅2, 3, 4，蓋曉紅2, 3, 4，王春芳1, 2，任 濤2, 3, 4，陳金鵬2, 3, 4*，田成旺2, 3, 4*

1. 天津中醫(yī)藥大學，天津 301617 2. 天津藥物研究院，天津 300462 3. 天津市中藥質量標志物重點實驗室，天津 300462 4. 釋藥技術與藥代動力學國家重點實驗室，天津 300462

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種常見的由多因素共同導致的慢性代謝紊亂疾病。隨著我國老齡化的加劇以及不健康的生活方式，T2DM發(fā)病率持續(xù)升高并趨于年輕化。地黃是傳統(tǒng)的常用大宗藥材之一，近年來發(fā)現地黃在治療T2DM及其并發(fā)癥方面療效顯著。通過查閱近年來國內外有關地黃治療T2DM作用機制的相關文獻，對地黃單味藥材及其有效成分和含地黃的中藥復方通過改善胰島素抵抗、胰島β細胞功能受損、基因、氧化應激、炎癥反應以及腸道菌群失衡等方式治療T2DM的研究進展進行綜述，以期為地黃治療T2DM的臨床應用提供實驗依據與理論參考。

2型糖尿?。坏攸S；藥效成分；復方；作用機制

糖尿病是以慢性高血糖為特征，由遺傳和環(huán)境因素相互作用導致的糖、蛋白和脂質代謝紊亂的慢性代謝性疾病[1]。隨著人們生活水平的提高，糖尿病的患病人數呈逐年增加趨勢，已經被列為繼腫瘤、心血管疾病之后的第3大致死性疾病[2]。據國際糖尿病聯(lián)盟（international diabetes federation，IDF）2021年統(tǒng)計，全球成年糖尿病患者數為5.37億，并且預計到2045年，全球糖尿病患者人數預計將達到7.84億[3]。根據世界衛(wèi)生組織及IDF專家組建議，糖尿病可以分為1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）、T2DM、妊娠糖尿病及其他特殊類型糖尿病4類，其中T2DM占糖尿病患者人數90%以上[4]。T2DM患者血糖如果控制不佳，會誘發(fā)多種并發(fā)癥，如大血管病變（腦血管、外周血管）[5]、微血管病變（腎臟、視網膜）、神經病變[6]及銀屑病[7]等，嚴重危及了患者健康和生命安全。T2DM病因復雜，其機制主要涉及胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、胰島β細胞功能受損、基因、氧化應激、炎癥反應以及腸道菌群失衡等。

目前治療T2DM主要有注射胰島素和口服降糖藥物等方式，口服降糖藥物包括雙胍類（二甲雙胍等）、磺脲類（格列吡嗪等）、α-糖苷酶抑制劑（阿卡波糖等）、格列奈類（瑞格列奈等）、噻唑烷二酮類（羅格列酮等）等。雖然化學藥治療T2DM見效快，但藥物作用靶點單一，長期服用易引發(fā)酮酸中毒、出現繼發(fā)性失效、肝腎慢性損傷及胃腸道消化不良等不良反應，因此迫切需要尋找更加合適的降糖藥物。中醫(yī)傳承發(fā)展幾千年，論治疾病能夠從整體出發(fā)，綜合調理人體氣血陰陽，可有效防治疾病，在治療糖尿病方面具有獨到的見解。糖尿病在中醫(yī)中屬“消渴”的范疇，中醫(yī)認為情志不暢、飲食不節(jié)為其主要病機，歷代中醫(yī)名家在“消渴癥”的治療過程中積累了大量的寶貴經驗，主張以滋補肝腎、益氣養(yǎng)陰為治療原則。中藥復雜多樣的成分可發(fā)揮協(xié)同作用，代表傳統(tǒng)的聯(lián)合治療模式[8-10]。從中藥中開發(fā)T2DM治療藥物，具有療效確切、成本低等優(yōu)點。

地黃為玄參科植物地黃Libosch.的新鮮或干燥塊根，地黃性寒，味甘、苦，歸心、肝、腎經，具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津的功效，適用于舌絳煩渴等[11]，其始載于《神農本草經》，被列為上品，是我國常用的大宗藥材之一，因其不良反應小、能顯著改善T2DM臨床癥狀等優(yōu)點而得到了廣泛的應用，與人參、栝樓、葛根共稱為中藥治療“消渴癥”之四大圣藥[12]，已有上千年的用藥歷史。地黃根據其炮制方法的不同，可分為鮮地黃、生地黃、熟地黃和地黃炭，而地黃中含量較高的環(huán)烯醚萜單糖苷梓醇、地黃低聚糖和地黃多糖抗T2DM藥理作用已成為研究熱點。本文從地黃單味藥材、有效成分和地黃復方等層面闡述其治療T2DM的作用機制，以期為地黃治療T2DM臨床應用提供實驗依據與理論參考。

1 單味藥材

地黃為傳統(tǒng)的大宗藥材，現代研究表明，地黃對心血管疾病[13]、骨質疏松[14]和白細胞減少癥[15]等疾病有顯著療效。孟祥龍等[16]建立高脂飲食并鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導T2DM小鼠模型，研究發(fā)現小鼠ig生地黃低、高（5、15 g/kg）、熟地黃低、高（5、15 g/kg）劑量4周后，Western blotting測定顯示，與模型組相比，小鼠胰腺、腎臟、肝臟中核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、Nod樣受體蛋白3（Nod-like receptor protein 3，NLRP3）水平顯著降低，腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）、磷酸化AMPK（phosphorylation AMPK，p-AMPK）的表達水平明顯升高，由此推測其改善T2DM的機制可能為生、熟地黃通過升高p-AMPK/AMPK的表達水平以減少NF-κB的活化，進而控制NLRP3炎癥小體活化介導的炎癥反應。核因子-E2相關因子（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是一種重要的轉錄因子，參與胰島素信號系統(tǒng)和炎癥信號調節(jié)，當氧化應激激活時，Nrf2系統(tǒng)可以從細胞質轉移到細胞核，并開始調控抗氧化酶的表達，與IR密切相關，是人體中一種重要的保護機制[17]。Ren等[18]研究地黃水提物對百草枯誘導的IR型糖尿病大鼠抗氧化系統(tǒng)Nrf2的影響，研究表明，對小鼠ig地黃水提液（1.2 g/kg）連續(xù)1周，能有效改善百草枯誘導的小鼠糖代謝紊亂，其機制可能為激活Nrf2水平，增強胰島素信號系統(tǒng)傳導，進而改善IR。糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是T2DM的一種常見的并發(fā)癥，長期糖代謝紊亂可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，增加腎小球濾過率和腎體積，造成腎組織微血管病變，嚴重影響糖尿病患者的生存質量[19]。此外，還有研究表明地黃還可通過抗氧化作用減輕DN大鼠腎組織病變[20]。

2 有效成分

迄今為止，從鮮地黃、生地黃、熟地黃、地黃葉及地黃愈傷組織中，共分離鑒定出化合物200余種，主要包括環(huán)烯醚萜類、紫羅蘭酮類、苯乙醇類及糖類等[21]?，F代藥理學研究證明地黃中環(huán)烯醚萜苷類的代表性成分梓醇、低聚糖、多糖是地黃治療T2DM的主要有效成分。

2.1 梓醇

梓醇是一種不穩(wěn)定的環(huán)烯醚萜單糖苷，在鮮地黃中含量最多，經加工炮制后含量大幅下降。梓醇作為地黃的主要活性成分之一，體內外藥理研究表明其具有抗炎[22]、抗腫瘤[23]、抗氧化[24]等多種藥理作用。Bhattamisra等[25]使用PubMed和Science Direct等多種搜索引擎檢索包含梓醇、T1DM、T2DM和糖尿病并發(fā)癥等關鍵詞的相關文獻，檢索結果表明梓醇可通過抗氧化、改善線粒體功能、抗炎、抗凋亡和抗纖維化等途徑改善糖尿病及其并發(fā)癥。磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路在胰島素信號通路中起重要作用，被認為是糖異生和糖原合成的關鍵調控因子[26-27]，并且IR常與PI3K/Akt通路抑制有關[28]。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase type 4，NOX4）可介導氧化應激，AMPK可激活PI3K/Akt信號通路。Yan等[29]采用高脂飲食聯(lián)合ip STZ誘導C57BL/6J小鼠建立T2DM模型，研究梓醇（0.1、0.2 g/kg）對T2DM IR的治療作用，結果表明，與模型組相比，給藥組可顯著改善小鼠肝臟NOX4介導的氧化應激，激活AMPK和PI3K/Akt通路，綜上表明梓醇可通過AMPK/NOX4/PI3K/Akt通路改善T2DM小鼠的IR。Zhou等[30]通過研究梓醇對高脂飲食誘導小鼠IR和脂肪組織炎癥的影響，實驗表明，ig梓醇（0.1 g/kg）連續(xù)4周，小鼠脂肪組織中c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）和NF-κB下降，巨噬細胞對脂肪組織的浸潤顯著減少，而且小鼠空腹血糖、糖耐量和胰島素耐受性明顯改善，而JNK和NF-κB信號通路是參與脂肪組織炎癥和IR的關鍵信號通路，提示梓醇可能通過抑制JNK和NF-κB信號通路，減輕炎癥反應，從而改善T2DM病癥。此外，還有研究表明梓醇可通過抑制活性氧的產生和NF-κB活性來抑制晚期糖基化終末產物介導的炎癥反應進而影響T2DM病情發(fā)展[31]，并且還有研究報道梓醇可通過抗氧化作用改善DN病癥[32]。

2.2 地黃低聚糖

低聚糖又稱寡糖，一般由2～10個單糖分子以糖苷鍵連接而成的糖。大量實驗表明，地黃低聚糖具有保護神經元[33]、改善高血脂及保護肝臟組織[34]等作用。王曉莉等[35]觀察地黃低聚糖對四氧嘧啶糖尿病大鼠的降糖作用和對腸道菌群的影響，與模型組相比，給藥組ig地黃低聚糖（0.2 g/kg）連續(xù)給藥2周后，結果表明給藥組大鼠血糖降低，肝糖原含量增加，腸道菌群中雙歧桿菌類桿菌、乳桿菌等優(yōu)勢菌群的數量明顯增多，提示地黃低聚糖可能通過調節(jié)機體整體功能，改善菌群失調狀況，進而改善糖T2DM。Chiu等[36]研究發(fā)現ig熟地黃低聚糖（0.1 g/kg）可降低雄性正常ICR小鼠腸道α-葡萄糖苷酶活及db/db T2DM小鼠糖耐量，并且體外研究發(fā)現熟地黃低聚糖還可抑制大鼠肝癌H4IIE細胞磷酸烯醇式丙酮酸碳羧化酶基因表達從而抑制糖異生，提示熟地黃低聚糖可開發(fā)為α-葡萄糖苷酶抑制藥物。劉景龍[37]通過實驗研究地黃低聚糖（0.1、0.2 g/kg）對高脂飲食加小劑量STZ聯(lián)合誘導的T2DM模型大鼠的降血糖作用，實驗表明，連續(xù)給予地黃低聚糖4周后，可增加T2DM大鼠體質量、葡萄糖激酶（glucokinase，GK）活性及基因表達量，降低其空腹血糖值、葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G-6-pase）活性及基因表達量[37-38]。GK可介導葡萄糖誘導胰島素釋放反應的幅度，控制肝細胞對葡萄糖的攝取利用，G-6-pase是催化葡萄糖-6-磷酸水解為葡萄糖的關鍵酶。由此提示地黃低聚糖改善T2DM機制可能為其通過提高T2DM大鼠GK活性及基因表達，降低G-6-pase活性及基因表達，進而發(fā)揮IR。此外，還有研究表明，地黃低聚糖還可通過多靶點重建神經內分泌免疫，進而穩(wěn)定T2DM患者血糖[39]。

2.3 地黃多糖

多糖一般指超過10個單糖分子以糖苷鍵連接而成的聚合糖高分子碳水化合物。研究表明地黃多糖具有改善骨質疏松[40]、抗焦慮[41]、增強免疫[42]等作用。蔡春沉等[43]研究表明，采用ip STZ聯(lián)合高脂高糖喂養(yǎng)誘導肥胖型T2DM大鼠模型，連續(xù)ip地黃多糖低、中、高（10、20、30 mg/kg）劑量4周，結果表明，各給藥組血清中的胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽（glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP）水平有所升高，GLP-1及GIP可促進胰島β細胞分泌胰島素，提示地黃多糖可通過改善胰島β細胞功能，促進胰島素分泌，進而發(fā)揮治療T2DM的作用。趙平鴿等[44]探討地黃多糖對四氧嘧啶誘導的導致胰島β細胞功能障礙小鼠的降血糖作用，實驗表明，ig地黃多糖（0.3 g/kg）連續(xù)4周，能夠降低糖尿病小鼠血糖水平，改善血脂紊亂，提示其作用機制可能為地黃多糖對糖尿病小鼠胰島β細胞具有一定的修復作用。Wnt信號通路是糖尿病、骨質疏松發(fā)病的共同因素，有研究表明地黃多糖可改善T2DM大鼠骨代謝，發(fā)揮抗骨質疏松作用，其機制可能與Wnt通路激活有關[45]。過氧化物酶增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR）是一類配體激活的核轉錄因子，其亞型之一PPAR-γ在降低血糖過程中發(fā)揮重要作用，研究發(fā)現地黃多糖還可通過激活PPAR-γ信號通路治療DN病癥[46]。

2.4 地黃總苷

Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路在細胞分化、黏附、存活、凋亡等方面發(fā)揮重要作用，參與腎小球細胞增殖和腎纖維化，影響DN的發(fā)生發(fā)展，而轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）也可調節(jié)細胞的生長和分化。Dai等[47]利用ip小劑量STZ和高脂飲食加上5%葡萄糖飲用水建立DN大鼠模型，結果表明，ig地黃總苷低、高（4.3、7.2 g/kg）劑量組可有效降低Wnt、β-catenin、TGF-β1蛋白表達，進而改善DN大鼠腎組織病變，提示地黃總苷可通過抑制TGF-β1和Wnt/β-catenin信號通路治療DN。

綜上，地黃及其有效成分治療T2DM的作用機制見圖1。

圖1 地黃及其有效成分治療T2DM的作用機制

3 含地黃的中藥復方

含地黃的中藥復方已在T2DM長期治療中取得不錯的臨床療效，因此從含地黃的中藥復方中找尋T2DM的治療藥物，已成為T2DM藥物研發(fā)的熱點。

3.1 六味地黃湯/丸

六味地黃湯/丸是治療腎陰不足消渴癥的基本方，藥物組成為熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓。目前對六味地黃湯/丸藥理作用取得了諸多研究進展，發(fā)現其具有降血壓、調血脂、降血糖等藥理作用。宋志龍等[48]利用網絡藥理學篩選出六味地黃丸環(huán)烯醚萜類、有機酸類化合物37個與T2DM作用靶點相關，這些靶點通路包括IR、炎癥、氧化應激等，提示六味地黃丸可能是通過改善IR、抗炎、抑制氧化應激通路來實現治療T2DM作用。Dai等[49]通過高糖高脂飲食結合小劑量STZ建立T2DM大鼠模型，探討六味地黃湯對T2DM大鼠IR PI3K/Akt信號通路的影響及IR在T2DM中作用的潛在分子機制，ig六味地黃湯（6.75 g/kg）30 d后，蘇木精-伊紅染色法染色顯示給藥組T2DM大鼠肝細胞腫脹、脂肪變性、壞死等癥狀減輕。Western blotting檢測PI3K、Akt蛋白表達水平升高，提示六味地黃湯可通過提高胰島素敏感性，減輕肝組織病變，起到恢復T2DM IR所致的肝損傷。有研究表明，六味地黃湯可通過促進抗氧化防御系統(tǒng)的功能，抑制神經元凋亡，增加神經營養(yǎng)因子，改善T2DM病癥及其腦性病變[50]。此外，還有研究發(fā)現，六味地黃丸還可通過降低血清炎癥因子白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），進而調節(jié)T2DM患者血糖水平[51]。

3.2 腎氣丸

腎氣丸包括干地黃、山藥、山茱萸、澤瀉、茯苓、牡丹皮、桂枝和附子共8味中藥，是中醫(yī)治療糖尿病陰陽兩虛證型的首選方劑。吳治諺等[52]研究腎氣丸治療糖尿病及其并發(fā)癥療效的Meta分析發(fā)現，以腎氣丸為主方治療糖尿病及其并發(fā)癥時，在一定程度上，較常規(guī)化學藥更加有效。徐鋒等[53]基于網絡藥理學研究篩選得到腎氣丸中包括熊果酸、槲皮素、地黃苷A、β-谷甾醇及梓醇等100個活性成分可通過調節(jié)IR、T2DM信號通路、胰島素信號通路等通路來發(fā)揮其抗糖尿病作用，其機制涉及到調控基因的轉錄、抗細胞凋亡、抑制炎癥等。此外，還有研究表明，腎氣丸可通過上調PI3K、Akt及p-Akt蛋白表達，進而發(fā)揮治療T2DM作用[54]。

3.3 當歸六黃湯

當歸六黃湯由當歸、生地黃、熟地黃、黃芩、黃連、黃柏、黃芪組成，可應用于糖尿病和一些自身免疫性疾病的治療。彭修娟等[55]利用網絡藥理預測了當歸六黃湯治療糖尿病的潛在作用機制，共篩選出揮發(fā)油、黃酮類、皂苷類成分潛在活性成分70個，可作用于內分泌系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、核苷酸代謝等與糖尿病相關的富集通路。而且有研究表明，當歸六黃湯可以通過抑制PI3K/Akt通路的活化，上調過氧化物酶體增殖物激活受體-γ蛋白和基因的表達，發(fā)揮抗IR作用，從而起到治療T2DM的效果[56]。此外，還有研究發(fā)現當歸六黃湯具有保護和修復胰島β細胞的作用[57]。

3.4 千金黃連方

千金黃連方首載于孫思邈的中醫(yī)名著《備急千金要方》，由黃連和生地黃組成。該方是治療消渴病的名方，2藥合用具有滋陰清熱之功效。藥理實驗表明，其主要成分小檗堿、梓醇及其配伍均能增加葡萄糖消耗和轉運，改善IR[58]。侯衍豹等[59]采用T2DM模型動物db/db小鼠觀察千金黃連方對其血糖的影響，研究結果表明千金黃連方臨床等效劑量（13 g/kg）ig給藥，連續(xù)給藥84 d，能顯著降低db/db小鼠空腹血糖，改善糖耐量異常及增強胰島素敏感性，顯著減少腹部脂肪系數，并且實驗還表明千金黃連方改善IR、增加胰島素敏感性的作用強于二甲雙胍和金芪降糖片。另有研究表明，千金黃連丸能顯著改善T2DM大鼠“三多一少”癥狀，改善IR[60]，增加超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活力，降低丙二醛含量，提高T2DM大鼠抗氧化應激能力及減少T2DM大鼠胰島β細胞的損傷[61]。此外，還有研究發(fā)現千金黃連丸提取物能通過促進肝糖原的合成，抑制糖尿病大鼠腸道二糖酶活性來治療T2DM[62]。以上報道表明千金黃連方有極大的研究開發(fā)價值，對于開發(fā)治療T2DM中藥具有重大意義。

3.5 知柏地黃湯

知柏地黃湯含知母、黃柏、熟地黃、山萸肉、山藥、澤瀉、丹皮、茯苓8味藥材，具有益氣養(yǎng)陰等功效。臨床研究表明知柏地黃湯可用于治療陰虛火旺密切相關的T2DM，能起到緩解葡萄糖毒性，改善機體IR狀態(tài)[63]。伍啟華[64]探討知柏地黃湯對T2DM大鼠糖脂代謝紊亂的調節(jié)作用及可能機制，利用高脂高糖飲食喂養(yǎng)聯(lián)合ip STZ方法建立T2DM大鼠模型，結果表明，與模型組相比，連續(xù)ig知柏地黃湯（3.8 g/kg）8周，生化檢測血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）降低，高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）升高，ELISA檢測表明血清TNF-α、單核細胞趨化因子-1、IL-6、丙二醛降低，谷胱甘肽過氧化物酶、SOD的水平升高，提示知柏地黃湯可改善T2DM大鼠的糖脂代謝紊亂，其機制可能與抗炎和抑制氧化應激有關。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）主要分布在腎臟的近曲小管，抑制SGLT2可阻斷重吸收葡萄糖，發(fā)揮降血糖的作用。有研究顯示知柏地黃湯還可通過下調SGLT2蛋白的表達，從而改善T2DM患者糖脂代謝及腎臟功能[65]。

3.6 玉泉丸

玉泉丸是由葛根、麥冬、地黃、五味子、天花粉和甘草組成的現代制劑濃縮丸，在臨床上主要用于治療氣陰兩虛型T2DM，具有低不良反應、作用效果緩和持久[66]、安全性高[67]等特點。王大慶[68]利用雄性Wistar大鼠飼以高糖高脂飼料聯(lián)合STZ建立T2DM模型，ig玉泉丸（4、8、12 g/kg）連續(xù)給藥8周，生化指標檢測顯示，各給藥組均能不同程度地降低T2DM大鼠血清總膽固醇、三酰甘油、LDL-C，升高血清胰島素及HDL-C，表明其可改善T2DM血脂紊亂。此外，還有研究發(fā)現，玉泉丸還可通過降低T2DM患者TNF-α、IL-6等細胞炎癥因子，進而改善T2DM患者病癥[69]。

3.7 消渴丸

消渴丸是由“玉泉散”和“消渴方”化裁，含地黃、五味子、黃芪、山藥、葛根、天花粉、玉米須7味中藥，再加入格列本脲而制成的中西復方制劑，因其治療效果確切、經濟實惠、不良反應少，已經成為氣陰兩虛的T2DM患者常用的藥物之一[70]。研究表明，消渴丸臨床應用于T2DM患者中，有助于降低患者血糖，減低血脂及炎癥因子水平及改善患者糖脂代謝水平，可獲得較高的近期療效[71]。耿春賢等[72]研究發(fā)現連續(xù)ig消渴丸（2.8 g/kg）24周，可降低Goto-Kakizaki大鼠LDL-C、升高HDL-C的含量，表明消渴丸對調節(jié)脂代謝紊亂、保護胰島功能具有積極作用。此外，還有研究發(fā)現消渴丸中藥成分對大鼠小腸黏膜α-葡萄糖苷酶具有一定抑制作用，提示其具有開發(fā)為α-葡萄糖苷酶抑制劑藥物的潛力[73]。除上述復方外，近年來還有其他含地黃的中藥復方對T2DM也具有較好的療效，詳見表1。

4 結語

T2DM是一種常見的由多因素共同導致的慢性代謝紊亂性疾病，其病理改變是由胰島素分泌相對不足而導致的糖、脂肪、蛋白質、維生素、電解質等代謝紊亂引起的。隨著中國老齡化的發(fā)展，以及不健康生活方式的增多，T2DM發(fā)病率持續(xù)升高并趨于年輕化。T2DM及其并發(fā)癥DN、糖尿病腦病、糖尿病足等嚴重影響著患者的生存和生活質量，如何有效防治T2DM，延緩其發(fā)生發(fā)展，改善預后和減少致殘率及病死率，提供更有效更安全的治療方案已經成為亟待解決的難題。但由于T2DM發(fā)病機制復雜，其發(fā)病機制尚未被完全闡明，目前機制主要指向IR、胰島β細胞功能受損、基因、氧化應激、炎癥反應以及腸道菌群失衡等方面，T2DM發(fā)病機制的絕對復雜性意味著用任何統(tǒng)一、簡潔、直接的機制來理解T2DM都可能是不全面的?；请孱愃幬?、雙胍類藥物、α-糖苷酶抑制藥物等多為化學合成藥，具有療效迅速、服用方便等優(yōu)勢，但因其作用靶點單一，易產生耐藥性，患者在使用一段時間后必須更換藥物品種，才能維持療效，最終導致患者只能依賴注射胰島素進行治療。中醫(yī)藥治療疾病是在辨證論治的基礎上利用中藥通過多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點作用于全身各個臟器系統(tǒng)發(fā)揮作用的，與T2DM復雜機制參與的發(fā)病病理機制相吻合，因此，中醫(yī)藥在T2DM的防治中具有獨特的優(yōu)勢。T2DM在中醫(yī)屬“消渴”范疇，我國自古就有應用中藥進行T2DM治療的報道，我國地理位置和氣候條件得天獨厚，藥物資源豐富，傳統(tǒng)中藥治療T2DM具有療效確切、不良反應小及經濟實惠等優(yōu)勢，已成為國內外學者研究的熱點。近年來從信號通路、基因、細胞、動物實驗、臨床試驗等多維度的研究充分展示了中藥防治T2DM的優(yōu)勢。

表1 含地黃的中藥復方及其治療T2DM的作用機制

“↑”表示顯著升高，“↓”表示顯著降低

“↑” indicates the significant increase, “↓” indicates the significant decrease

地黃從中醫(yī)角度上講具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津等功效，地黃及其配伍應用具有悠久的應用歷史，大量的臨床試驗數據證明其具有優(yōu)異的抗氧化、抗炎癥和抗腫瘤等藥理活性，其在防治T2DM及其慢性并發(fā)癥中有著數千年的實踐寶貴經驗，隨著現代醫(yī)藥學的發(fā)展，地黃在防治的T2DM理論和實踐上都有了發(fā)展和創(chuàng)新。本文綜述了地黃和地黃有效成分及其復方治療T2DM的作用機制，包括地黃提取物（醇提物、水提物）、地黃環(huán)烯醚萜單糖苷梓醇、地黃低聚糖、地黃多糖以及千金黃連、六味地黃湯/丸、腎氣丸等復方，數據顯示其主要是通過調節(jié)多條信號通路進而發(fā)揮抗炎、抗氧化等機制發(fā)揮治療T2DM的作用。

雖然地黃治療T2DM的臨床及實驗研究取得了一定的成果，但地黃治療T2DM的藥效和機制研究還存在著一些問題。首先地黃治療T2DM研究頗多，但重復性的研究偏多，目前臨床應用地黃成型藥物治療T2DM較少，實際應用中通常其作為化學藥治療的輔助用藥以加強療效。其次，地黃成分的多樣性導致了復雜的潛在作用機制，為明確其作用機制帶來了困難，今后需加強對地黃單味中藥、活性成分和復方的比較研究，選擇好的給藥方式。最后含地黃的復方發(fā)揮作用的分子機制錯綜復雜，其安全性評價仍有待進一步深化研究?？傊?，中醫(yī)藥以其獨特的整體性和模式識別與治療的特點，在T2DM防治過程中發(fā)揮重要作用，充分發(fā)揮中醫(yī)藥防治疾病的特色優(yōu)勢，積極開展中醫(yī)藥機制研究，對推動中醫(yī)藥現代化、國際化進程具有重要戰(zhàn)略意義。而地黃作為傳統(tǒng)中藥，具有廣闊的應用前景。隨著T2DM在分子、基因等水平發(fā)病機制的研究不斷深入，地黃在治療T2DM的通路和靶點研究也在不斷的深化并得到發(fā)掘。相信隨著我國科學技術水平的不斷進步，應用地黃等中藥對T2DM及其并發(fā)癥的防治率將大大提高，防治T2DM以提高全民公共健康水平也將取得重大進展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanism ofin treatment of type 2 diabetes mellitus

TIAN Wen-guo1, 2, LIU Yi2, 3, 4, GAI Xiao-hong2, 3, 4, WANG Chun-fang1, 2, REN Tao2, 3, 4, CHEN Jin-peng2, 3, 4, TIAN Cheng-wang2, 3 4

1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 3. Tianjin Key Laboratory of Quality Marker of Traditional Medicine, Tianjin 300462, China 4. State Key Laboratory of Drug Delivery and Pharmacokinetics, Tianjin 300462, China

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a common chronic metabolic disorder caused by multiple factors. With the increasing aging in China and unhealthy lifestyle, the morbidity of T2DM continues to increase and tends to be younger. Dihuang () is one of the traditional bulk Chinese medicines. In recent years, it has been found thathas remarkable efficacy in the treatment of T2DM and its complications. In this paper, by reviewing the relevant literatures on the mechanism ofin treatment of T2DM at home and abroad in recent years, research progress on treatment of T2DM byand its effective ingredients and prescription containingthrough improving insulin resistance, impairing islet β cell function, genetic, oxidative stress, inflammatory response and imbalance of intestinal flora were reviewed, which can provide experimental basis and theoretical reference for the clinical application ofin the treatment of T2DM.

type 2 diabetes mellitus;; effective ingredients; compound; mechanism

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)23 - 7575 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.23.029

2022-07-01

國家自然科學基金青年科學基金資助項目（82003936）；中醫(yī)藥國際合作專項（0610-2140NF020630）；釋藥技術與藥代動力學國家重點實驗室（天津藥物研究院）開放課題資助項目（010161003）

田文國，碩士研究生，研究方向為藥物分析與質量標志物。E-mail: tian_wen_guo@163.com

通信作者：陳金鵬，博士，助理研究員，主要從事中藥新藥研發(fā)及中藥質量標準、藥效物質基礎研究。E-mail: chenjp@tjipr.com

田成旺，博士，研究員，主要從事中藥新藥研發(fā)及中藥質量標準、藥效物質基礎研究。E-mail: tiancw@tjipr.com

[責任編輯 崔艷麗]