田文國(guó)，劉 毅，蓋曉紅，王春芳，任 濤，陳金鵬*，田成旺*

地黃治療2型糖尿病作用機(jī)制的研究進(jìn)展

田文國(guó)1, 2，劉 毅2, 3, 4，蓋曉紅2, 3, 4，王春芳1, 2，任 濤2, 3, 4，陳金鵬2, 3, 4*，田成旺2, 3, 4*

1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617 2. 天津藥物研究院，天津 300462 3. 天津市中藥質(zhì)量標(biāo)志物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462 4. 釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種常見(jiàn)的由多因素共同導(dǎo)致的慢性代謝紊亂疾病。隨著我國(guó)老齡化的加劇以及不健康的生活方式，T2DM發(fā)病率持續(xù)升高并趨于年輕化。地黃是傳統(tǒng)的常用大宗藥材之一，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)地黃在治療T2DM及其并發(fā)癥方面療效顯著。通過(guò)查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)地黃治療T2DM作用機(jī)制的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)地黃單味藥材及其有效成分和含地黃的中藥復(fù)方通過(guò)改善胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能受損、基因、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及腸道菌群失衡等方式治療T2DM的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為地黃治療T2DM的臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)與理論參考。

2型糖尿?。坏攸S；藥效成分；復(fù)方；作用機(jī)制

糖尿病是以慢性高血糖為特征，由遺傳和環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致的糖、蛋白和脂質(zhì)代謝紊亂的慢性代謝性疾病[1]。隨著人們生活水平的提高，糖尿病的患病人數(shù)呈逐年增加趨勢(shì)，已經(jīng)被列為繼腫瘤、心血管疾病之后的第3大致死性疾病[2]。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（international diabetes federation，IDF）2021年統(tǒng)計(jì)，全球成年糖尿病患者數(shù)為5.37億，并且預(yù)計(jì)到2045年，全球糖尿病患者人數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)到7.84億[3]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織及IDF專家組建議，糖尿病可以分為1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）、T2DM、妊娠糖尿病及其他特殊類型糖尿病4類，其中T2DM占糖尿病患者人數(shù)90%以上[4]。T2DM患者血糖如果控制不佳，會(huì)誘發(fā)多種并發(fā)癥，如大血管病變（腦血管、外周血管）[5]、微血管病變（腎臟、視網(wǎng)膜）、神經(jīng)病變[6]及銀屑病[7]等，嚴(yán)重危及了患者健康和生命安全。T2DM病因復(fù)雜，其機(jī)制主要涉及胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、胰島β細(xì)胞功能受損、基因、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及腸道菌群失衡等。

目前治療T2DM主要有注射胰島素和口服降糖藥物等方式，口服降糖藥物包括雙胍類（二甲雙胍等）、磺脲類（格列吡嗪等）、α-糖苷酶抑制劑（阿卡波糖等）、格列奈類（瑞格列奈等）、噻唑烷二酮類（羅格列酮等）等。雖然化學(xué)藥治療T2DM見(jiàn)效快，但藥物作用靶點(diǎn)單一，長(zhǎng)期服用易引發(fā)酮酸中毒、出現(xiàn)繼發(fā)性失效、肝腎慢性損傷及胃腸道消化不良等不良反應(yīng)，因此迫切需要尋找更加合適的降糖藥物。中醫(yī)傳承發(fā)展幾千年，論治疾病能夠從整體出發(fā)，綜合調(diào)理人體氣血陰陽(yáng)，可有效防治疾病，在治療糖尿病方面具有獨(dú)到的見(jiàn)解。糖尿病在中醫(yī)中屬“消渴”的范疇，中醫(yī)認(rèn)為情志不暢、飲食不節(jié)為其主要病機(jī)，歷代中醫(yī)名家在“消渴癥”的治療過(guò)程中積累了大量的寶貴經(jīng)驗(yàn)，主張以滋補(bǔ)肝腎、益氣養(yǎng)陰為治療原則。中藥復(fù)雜多樣的成分可發(fā)揮協(xié)同作用，代表傳統(tǒng)的聯(lián)合治療模式[8-10]。從中藥中開(kāi)發(fā)T2DM治療藥物，具有療效確切、成本低等優(yōu)點(diǎn)。

地黃為玄參科植物地黃Libosch.的新鮮或干燥塊根，地黃性寒，味甘、苦，歸心、肝、腎經(jīng)，具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津的功效，適用于舌絳煩渴等[11]，其始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品，是我國(guó)常用的大宗藥材之一，因其不良反應(yīng)小、能顯著改善T2DM臨床癥狀等優(yōu)點(diǎn)而得到了廣泛的應(yīng)用，與人參、栝樓、葛根共稱為中藥治療“消渴癥”之四大圣藥[12]，已有上千年的用藥歷史。地黃根據(jù)其炮制方法的不同，可分為鮮地黃、生地黃、熟地黃和地黃炭，而地黃中含量較高的環(huán)烯醚萜單糖苷梓醇、地黃低聚糖和地黃多糖抗T2DM藥理作用已成為研究熱點(diǎn)。本文從地黃單味藥材、有效成分和地黃復(fù)方等層面闡述其治療T2DM的作用機(jī)制，以期為地黃治療T2DM臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)與理論參考。

1 單味藥材

地黃為傳統(tǒng)的大宗藥材，現(xiàn)代研究表明，地黃對(duì)心血管疾病[13]、骨質(zhì)疏松[14]和白細(xì)胞減少癥[15]等疾病有顯著療效。孟祥龍等[16]建立高脂飲食并鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)T2DM小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)小鼠ig生地黃低、高（5、15 g/kg）、熟地黃低、高（5、15 g/kg）劑量4周后，Western blotting測(cè)定顯示，與模型組相比，小鼠胰腺、腎臟、肝臟中核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、Nod樣受體蛋白3（Nod-like receptor protein 3，NLRP3）水平顯著降低，腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）、磷酸化AMPK（phosphorylation AMPK，p-AMPK）的表達(dá)水平明顯升高，由此推測(cè)其改善T2DM的機(jī)制可能為生、熟地黃通過(guò)升高p-AMPK/AMPK的表達(dá)水平以減少NF-κB的活化，進(jìn)而控制NLRP3炎癥小體活化介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。核因子-E2相關(guān)因子（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，參與胰島素信號(hào)系統(tǒng)和炎癥信號(hào)調(diào)節(jié)，當(dāng)氧化應(yīng)激激活時(shí)，Nrf2系統(tǒng)可以從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，并開(kāi)始調(diào)控抗氧化酶的表達(dá)，與IR密切相關(guān)，是人體中一種重要的保護(hù)機(jī)制[17]。Ren等[18]研究地黃水提物對(duì)百草枯誘導(dǎo)的IR型糖尿病大鼠抗氧化系統(tǒng)Nrf2的影響，研究表明，對(duì)小鼠ig地黃水提液（1.2 g/kg）連續(xù)1周，能有效改善百草枯誘導(dǎo)的小鼠糖代謝紊亂，其機(jī)制可能為激活Nrf2水平，增強(qiáng)胰島素信號(hào)系統(tǒng)傳導(dǎo)，進(jìn)而改善IR。糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是T2DM的一種常見(jiàn)的并發(fā)癥，長(zhǎng)期糖代謝紊亂可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，增加腎小球?yàn)V過(guò)率和腎體積，造成腎組織微血管病變，嚴(yán)重影響糖尿病患者的生存質(zhì)量[19]。此外，還有研究表明地黃還可通過(guò)抗氧化作用減輕DN大鼠腎組織病變[20]。

2 有效成分

迄今為止，從鮮地黃、生地黃、熟地黃、地黃葉及地黃愈傷組織中，共分離鑒定出化合物200余種，主要包括環(huán)烯醚萜類、紫羅蘭酮類、苯乙醇類及糖類等[21]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明地黃中環(huán)烯醚萜苷類的代表性成分梓醇、低聚糖、多糖是地黃治療T2DM的主要有效成分。

2.1 梓醇

梓醇是一種不穩(wěn)定的環(huán)烯醚萜單糖苷，在鮮地黃中含量最多，經(jīng)加工炮制后含量大幅下降。梓醇作為地黃的主要活性成分之一，體內(nèi)外藥理研究表明其具有抗炎[22]、抗腫瘤[23]、抗氧化[24]等多種藥理作用。Bhattamisra等[25]使用PubMed和Science Direct等多種搜索引擎檢索包含梓醇、T1DM、T2DM和糖尿病并發(fā)癥等關(guān)鍵詞的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索結(jié)果表明梓醇可通過(guò)抗氧化、改善線粒體功能、抗炎、抗凋亡和抗纖維化等途徑改善糖尿病及其并發(fā)癥。磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路在胰島素信號(hào)通路中起重要作用，被認(rèn)為是糖異生和糖原合成的關(guān)鍵調(diào)控因子[26-27]，并且IR常與PI3K/Akt通路抑制有關(guān)[28]。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase type 4，NOX4）可介導(dǎo)氧化應(yīng)激，AMPK可激活PI3K/Akt信號(hào)通路。Yan等[29]采用高脂飲食聯(lián)合ip STZ誘導(dǎo)C57BL/6J小鼠建立T2DM模型，研究梓醇（0.1、0.2 g/kg）對(duì)T2DM IR的治療作用，結(jié)果表明，與模型組相比，給藥組可顯著改善小鼠肝臟NOX4介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，激活A(yù)MPK和PI3K/Akt通路，綜上表明梓醇可通過(guò)AMPK/NOX4/PI3K/Akt通路改善T2DM小鼠的IR。Zhou等[30]通過(guò)研究梓醇對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)小鼠IR和脂肪組織炎癥的影響，實(shí)驗(yàn)表明，ig梓醇（0.1 g/kg）連續(xù)4周，小鼠脂肪組織中c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）和NF-κB下降，巨噬細(xì)胞對(duì)脂肪組織的浸潤(rùn)顯著減少，而且小鼠空腹血糖、糖耐量和胰島素耐受性明顯改善，而JNK和NF-κB信號(hào)通路是參與脂肪組織炎癥和IR的關(guān)鍵信號(hào)通路，提示梓醇可能通過(guò)抑制JNK和NF-κB信號(hào)通路，減輕炎癥反應(yīng)，從而改善T2DM病癥。此外，還有研究表明梓醇可通過(guò)抑制活性氧的產(chǎn)生和NF-κB活性來(lái)抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)進(jìn)而影響T2DM病情發(fā)展[31]，并且還有研究報(bào)道梓醇可通過(guò)抗氧化作用改善DN病癥[32]。

2.2 地黃低聚糖

低聚糖又稱寡糖，一般由2～10個(gè)單糖分子以糖苷鍵連接而成的糖。大量實(shí)驗(yàn)表明，地黃低聚糖具有保護(hù)神經(jīng)元[33]、改善高血脂及保護(hù)肝臟組織[34]等作用。王曉莉等[35]觀察地黃低聚糖對(duì)四氧嘧啶糖尿病大鼠的降糖作用和對(duì)腸道菌群的影響，與模型組相比，給藥組ig地黃低聚糖（0.2 g/kg）連續(xù)給藥2周后，結(jié)果表明給藥組大鼠血糖降低，肝糖原含量增加，腸道菌群中雙歧桿菌類桿菌、乳桿菌等優(yōu)勢(shì)菌群的數(shù)量明顯增多，提示地黃低聚糖可能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體整體功能，改善菌群失調(diào)狀況，進(jìn)而改善糖T2DM。Chiu等[36]研究發(fā)現(xiàn)ig熟地黃低聚糖（0.1 g/kg）可降低雄性正常ICR小鼠腸道α-葡萄糖苷酶活及db/db T2DM小鼠糖耐量，并且體外研究發(fā)現(xiàn)熟地黃低聚糖還可抑制大鼠肝癌H4IIE細(xì)胞磷酸烯醇式丙酮酸碳羧化酶基因表達(dá)從而抑制糖異生，提示熟地黃低聚糖可開(kāi)發(fā)為α-葡萄糖苷酶抑制藥物。劉景龍[37]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究地黃低聚糖（0.1、0.2 g/kg）對(duì)高脂飲食加小劑量STZ聯(lián)合誘導(dǎo)的T2DM模型大鼠的降血糖作用，實(shí)驗(yàn)表明，連續(xù)給予地黃低聚糖4周后，可增加T2DM大鼠體質(zhì)量、葡萄糖激酶（glucokinase，GK）活性及基因表達(dá)量，降低其空腹血糖值、葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G-6-pase）活性及基因表達(dá)量[37-38]。GK可介導(dǎo)葡萄糖誘導(dǎo)胰島素釋放反應(yīng)的幅度，控制肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取利用，G-6-pase是催化葡萄糖-6-磷酸水解為葡萄糖的關(guān)鍵酶。由此提示地黃低聚糖改善T2DM機(jī)制可能為其通過(guò)提高T2DM大鼠GK活性及基因表達(dá)，降低G-6-pase活性及基因表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮IR。此外，還有研究表明，地黃低聚糖還可通過(guò)多靶點(diǎn)重建神經(jīng)內(nèi)分泌免疫，進(jìn)而穩(wěn)定T2DM患者血糖[39]。

2.3 地黃多糖

多糖一般指超過(guò)10個(gè)單糖分子以糖苷鍵連接而成的聚合糖高分子碳水化合物。研究表明地黃多糖具有改善骨質(zhì)疏松[40]、抗焦慮[41]、增強(qiáng)免疫[42]等作用。蔡春沉等[43]研究表明，采用ip STZ聯(lián)合高脂高糖喂養(yǎng)誘導(dǎo)肥胖型T2DM大鼠模型，連續(xù)ip地黃多糖低、中、高（10、20、30 mg/kg）劑量4周，結(jié)果表明，各給藥組血清中的胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽（glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP）水平有所升高，GLP-1及GIP可促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，提示地黃多糖可通過(guò)改善胰島β細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島素分泌，進(jìn)而發(fā)揮治療T2DM的作用。趙平鴿等[44]探討地黃多糖對(duì)四氧嘧啶誘導(dǎo)的導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙小鼠的降血糖作用，實(shí)驗(yàn)表明，ig地黃多糖（0.3 g/kg）連續(xù)4周，能夠降低糖尿病小鼠血糖水平，改善血脂紊亂，提示其作用機(jī)制可能為地黃多糖對(duì)糖尿病小鼠胰島β細(xì)胞具有一定的修復(fù)作用。Wnt信號(hào)通路是糖尿病、骨質(zhì)疏松發(fā)病的共同因素，有研究表明地黃多糖可改善T2DM大鼠骨代謝，發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用，其機(jī)制可能與Wnt通路激活有關(guān)[45]。過(guò)氧化物酶增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR）是一類配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，其亞型之一PPAR-γ在降低血糖過(guò)程中發(fā)揮重要作用，研究發(fā)現(xiàn)地黃多糖還可通過(guò)激活PPAR-γ信號(hào)通路治療DN病癥[46]。

2.4 地黃總苷

Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路在細(xì)胞分化、黏附、存活、凋亡等方面發(fā)揮重要作用，參與腎小球細(xì)胞增殖和腎纖維化，影響DN的發(fā)生發(fā)展，而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）也可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。Dai等[47]利用ip小劑量STZ和高脂飲食加上5%葡萄糖飲用水建立DN大鼠模型，結(jié)果表明，ig地黃總苷低、高（4.3、7.2 g/kg）劑量組可有效降低Wnt、β-catenin、TGF-β1蛋白表達(dá)，進(jìn)而改善DN大鼠腎組織病變，提示地黃總苷可通過(guò)抑制TGF-β1和Wnt/β-catenin信號(hào)通路治療DN。

綜上，地黃及其有效成分治療T2DM的作用機(jī)制見(jiàn)圖1。

圖1 地黃及其有效成分治療T2DM的作用機(jī)制

3 含地黃的中藥復(fù)方

含地黃的中藥復(fù)方已在T2DM長(zhǎng)期治療中取得不錯(cuò)的臨床療效，因此從含地黃的中藥復(fù)方中找尋T2DM的治療藥物，已成為T2DM藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。

3.1 六味地黃湯/丸

六味地黃湯/丸是治療腎陰不足消渴癥的基本方，藥物組成為熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓。目前對(duì)六味地黃湯/丸藥理作用取得了諸多研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)其具有降血壓、調(diào)血脂、降血糖等藥理作用。宋志龍等[48]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選出六味地黃丸環(huán)烯醚萜類、有機(jī)酸類化合物37個(gè)與T2DM作用靶點(diǎn)相關(guān)，這些靶點(diǎn)通路包括IR、炎癥、氧化應(yīng)激等，提示六味地黃丸可能是通過(guò)改善IR、抗炎、抑制氧化應(yīng)激通路來(lái)實(shí)現(xiàn)治療T2DM作用。Dai等[49]通過(guò)高糖高脂飲食結(jié)合小劑量STZ建立T2DM大鼠模型，探討六味地黃湯對(duì)T2DM大鼠IR PI3K/Akt信號(hào)通路的影響及IR在T2DM中作用的潛在分子機(jī)制，ig六味地黃湯（6.75 g/kg）30 d后，蘇木精-伊紅染色法染色顯示給藥組T2DM大鼠肝細(xì)胞腫脹、脂肪變性、壞死等癥狀減輕。Western blotting檢測(cè)PI3K、Akt蛋白表達(dá)水平升高，提示六味地黃湯可通過(guò)提高胰島素敏感性，減輕肝組織病變，起到恢復(fù)T2DM IR所致的肝損傷。有研究表明，六味地黃湯可通過(guò)促進(jìn)抗氧化防御系統(tǒng)的功能，抑制神經(jīng)元凋亡，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，改善T2DM病癥及其腦性病變[50]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸還可通過(guò)降低血清炎癥因子白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），進(jìn)而調(diào)節(jié)T2DM患者血糖水平[51]。

3.2 腎氣丸

腎氣丸包括干地黃、山藥、山茱萸、澤瀉、茯苓、牡丹皮、桂枝和附子共8味中藥，是中醫(yī)治療糖尿病陰陽(yáng)兩虛證型的首選方劑。吳治諺等[52]研究腎氣丸治療糖尿病及其并發(fā)癥療效的Meta分析發(fā)現(xiàn)，以腎氣丸為主方治療糖尿病及其并發(fā)癥時(shí)，在一定程度上，較常規(guī)化學(xué)藥更加有效。徐鋒等[53]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究篩選得到腎氣丸中包括熊果酸、槲皮素、地黃苷A、β-谷甾醇及梓醇等100個(gè)活性成分可通過(guò)調(diào)節(jié)IR、T2DM信號(hào)通路、胰島素信號(hào)通路等通路來(lái)發(fā)揮其抗糖尿病作用，其機(jī)制涉及到調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄、抗細(xì)胞凋亡、抑制炎癥等。此外，還有研究表明，腎氣丸可通過(guò)上調(diào)PI3K、Akt及p-Akt蛋白表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮治療T2DM作用[54]。

3.3 當(dāng)歸六黃湯

當(dāng)歸六黃湯由當(dāng)歸、生地黃、熟地黃、黃芩、黃連、黃柏、黃芪組成，可應(yīng)用于糖尿病和一些自身免疫性疾病的治療。彭修娟等[55]利用網(wǎng)絡(luò)藥理預(yù)測(cè)了當(dāng)歸六黃湯治療糖尿病的潛在作用機(jī)制，共篩選出揮發(fā)油、黃酮類、皂苷類成分潛在活性成分70個(gè)，可作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、核苷酸代謝等與糖尿病相關(guān)的富集通路。而且有研究表明，當(dāng)歸六黃湯可以通過(guò)抑制PI3K/Akt通路的活化，上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ蛋白和基因的表達(dá)，發(fā)揮抗IR作用，從而起到治療T2DM的效果[56]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸六黃湯具有保護(hù)和修復(fù)胰島β細(xì)胞的作用[57]。

3.4 千金黃連方

千金黃連方首載于孫思邈的中醫(yī)名著《備急千金要方》，由黃連和生地黃組成。該方是治療消渴病的名方，2藥合用具有滋陰清熱之功效。藥理實(shí)驗(yàn)表明，其主要成分小檗堿、梓醇及其配伍均能增加葡萄糖消耗和轉(zhuǎn)運(yùn)，改善IR[58]。侯衍豹等[59]采用T2DM模型動(dòng)物db/db小鼠觀察千金黃連方對(duì)其血糖的影響，研究結(jié)果表明千金黃連方臨床等效劑量（13 g/kg）ig給藥，連續(xù)給藥84 d，能顯著降低db/db小鼠空腹血糖，改善糖耐量異常及增強(qiáng)胰島素敏感性，顯著減少腹部脂肪系數(shù)，并且實(shí)驗(yàn)還表明千金黃連方改善IR、增加胰島素敏感性的作用強(qiáng)于二甲雙胍和金芪降糖片。另有研究表明，千金黃連丸能顯著改善T2DM大鼠“三多一少”癥狀，改善IR[60]，增加超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活力，降低丙二醛含量，提高T2DM大鼠抗氧化應(yīng)激能力及減少T2DM大鼠胰島β細(xì)胞的損傷[61]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)千金黃連丸提取物能通過(guò)促進(jìn)肝糖原的合成，抑制糖尿病大鼠腸道二糖酶活性來(lái)治療T2DM[62]。以上報(bào)道表明千金黃連方有極大的研究開(kāi)發(fā)價(jià)值，對(duì)于開(kāi)發(fā)治療T2DM中藥具有重大意義。

3.5 知柏地黃湯

知柏地黃湯含知母、黃柏、熟地黃、山萸肉、山藥、澤瀉、丹皮、茯苓8味藥材，具有益氣養(yǎng)陰等功效。臨床研究表明知柏地黃湯可用于治療陰虛火旺密切相關(guān)的T2DM，能起到緩解葡萄糖毒性，改善機(jī)體IR狀態(tài)[63]。伍啟華[64]探討知柏地黃湯對(duì)T2DM大鼠糖脂代謝紊亂的調(diào)節(jié)作用及可能機(jī)制，利用高脂高糖飲食喂養(yǎng)聯(lián)合ip STZ方法建立T2DM大鼠模型，結(jié)果表明，與模型組相比，連續(xù)ig知柏地黃湯（3.8 g/kg）8周，生化檢測(cè)血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）降低，高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）升高，ELISA檢測(cè)表明血清TNF-α、單核細(xì)胞趨化因子-1、IL-6、丙二醛降低，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、SOD的水平升高，提示知柏地黃湯可改善T2DM大鼠的糖脂代謝紊亂，其機(jī)制可能與抗炎和抑制氧化應(yīng)激有關(guān)。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）主要分布在腎臟的近曲小管，抑制SGLT2可阻斷重吸收葡萄糖，發(fā)揮降血糖的作用。有研究顯示知柏地黃湯還可通過(guò)下調(diào)SGLT2蛋白的表達(dá)，從而改善T2DM患者糖脂代謝及腎臟功能[65]。

3.6 玉泉丸

玉泉丸是由葛根、麥冬、地黃、五味子、天花粉和甘草組成的現(xiàn)代制劑濃縮丸，在臨床上主要用于治療氣陰兩虛型T2DM，具有低不良反應(yīng)、作用效果緩和持久[66]、安全性高[67]等特點(diǎn)。王大慶[68]利用雄性Wistar大鼠飼以高糖高脂飼料聯(lián)合STZ建立T2DM模型，ig玉泉丸（4、8、12 g/kg）連續(xù)給藥8周，生化指標(biāo)檢測(cè)顯示，各給藥組均能不同程度地降低T2DM大鼠血清總膽固醇、三酰甘油、LDL-C，升高血清胰島素及HDL-C，表明其可改善T2DM血脂紊亂。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，玉泉丸還可通過(guò)降低T2DM患者TNF-α、IL-6等細(xì)胞炎癥因子，進(jìn)而改善T2DM患者病癥[69]。

3.7 消渴丸

消渴丸是由“玉泉散”和“消渴方”化裁，含地黃、五味子、黃芪、山藥、葛根、天花粉、玉米須7味中藥，再加入格列本脲而制成的中西復(fù)方制劑，因其治療效果確切、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、不良反應(yīng)少，已經(jīng)成為氣陰兩虛的T2DM患者常用的藥物之一[70]。研究表明，消渴丸臨床應(yīng)用于T2DM患者中，有助于降低患者血糖，減低血脂及炎癥因子水平及改善患者糖脂代謝水平，可獲得較高的近期療效[71]。耿春賢等[72]研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)ig消渴丸（2.8 g/kg）24周，可降低Goto-Kakizaki大鼠LDL-C、升高HDL-C的含量，表明消渴丸對(duì)調(diào)節(jié)脂代謝紊亂、保護(hù)胰島功能具有積極作用。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)消渴丸中藥成分對(duì)大鼠小腸黏膜α-葡萄糖苷酶具有一定抑制作用，提示其具有開(kāi)發(fā)為α-葡萄糖苷酶抑制劑藥物的潛力[73]。除上述復(fù)方外，近年來(lái)還有其他含地黃的中藥復(fù)方對(duì)T2DM也具有較好的療效，詳見(jiàn)表1。

4 結(jié)語(yǔ)

T2DM是一種常見(jiàn)的由多因素共同導(dǎo)致的慢性代謝紊亂性疾病，其病理改變是由胰島素分泌相對(duì)不足而導(dǎo)致的糖、脂肪、蛋白質(zhì)、維生素、電解質(zhì)等代謝紊亂引起的。隨著中國(guó)老齡化的發(fā)展，以及不健康生活方式的增多，T2DM發(fā)病率持續(xù)升高并趨于年輕化。T2DM及其并發(fā)癥DN、糖尿病腦病、糖尿病足等嚴(yán)重影響著患者的生存和生活質(zhì)量，如何有效防治T2DM，延緩其發(fā)生發(fā)展，改善預(yù)后和減少致殘率及病死率，提供更有效更安全的治療方案已經(jīng)成為亟待解決的難題。但由于T2DM發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制尚未被完全闡明，目前機(jī)制主要指向IR、胰島β細(xì)胞功能受損、基因、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及腸道菌群失衡等方面，T2DM發(fā)病機(jī)制的絕對(duì)復(fù)雜性意味著用任何統(tǒng)一、簡(jiǎn)潔、直接的機(jī)制來(lái)理解T2DM都可能是不全面的?；请孱愃幬?、雙胍類藥物、α-糖苷酶抑制藥物等多為化學(xué)合成藥，具有療效迅速、服用方便等優(yōu)勢(shì)，但因其作用靶點(diǎn)單一，易產(chǎn)生耐藥性，患者在使用一段時(shí)間后必須更換藥物品種，才能維持療效，最終導(dǎo)致患者只能依賴注射胰島素進(jìn)行治療。中醫(yī)藥治療疾病是在辨證論治的基礎(chǔ)上利用中藥通過(guò)多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)作用于全身各個(gè)臟器系統(tǒng)發(fā)揮作用的，與T2DM復(fù)雜機(jī)制參與的發(fā)病病理機(jī)制相吻合，因此，中醫(yī)藥在T2DM的防治中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。T2DM在中醫(yī)屬“消渴”范疇，我國(guó)自古就有應(yīng)用中藥進(jìn)行T2DM治療的報(bào)道，我國(guó)地理位置和氣候條件得天獨(dú)厚，藥物資源豐富，傳統(tǒng)中藥治療T2DM具有療效確切、不良反應(yīng)小及經(jīng)濟(jì)實(shí)惠等優(yōu)勢(shì)，已成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)從信號(hào)通路、基因、細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等多維度的研究充分展示了中藥防治T2DM的優(yōu)勢(shì)。

表1 含地黃的中藥復(fù)方及其治療T2DM的作用機(jī)制

“↑”表示顯著升高，“↓”表示顯著降低

“↑” indicates the significant increase, “↓” indicates the significant decrease

地黃從中醫(yī)角度上講具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津等功效，地黃及其配伍應(yīng)用具有悠久的應(yīng)用歷史，大量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其具有優(yōu)異的抗氧化、抗炎癥和抗腫瘤等藥理活性，其在防治T2DM及其慢性并發(fā)癥中有著數(shù)千年的實(shí)踐寶貴經(jīng)驗(yàn)，隨著現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展，地黃在防治的T2DM理論和實(shí)踐上都有了發(fā)展和創(chuàng)新。本文綜述了地黃和地黃有效成分及其復(fù)方治療T2DM的作用機(jī)制，包括地黃提取物（醇提物、水提物）、地黃環(huán)烯醚萜單糖苷梓醇、地黃低聚糖、地黃多糖以及千金黃連、六味地黃湯/丸、腎氣丸等復(fù)方，數(shù)據(jù)顯示其主要是通過(guò)調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路進(jìn)而發(fā)揮抗炎、抗氧化等機(jī)制發(fā)揮治療T2DM的作用。

雖然地黃治療T2DM的臨床及實(shí)驗(yàn)研究取得了一定的成果，但地黃治療T2DM的藥效和機(jī)制研究還存在著一些問(wèn)題。首先地黃治療T2DM研究頗多，但重復(fù)性的研究偏多，目前臨床應(yīng)用地黃成型藥物治療T2DM較少，實(shí)際應(yīng)用中通常其作為化學(xué)藥治療的輔助用藥以加強(qiáng)療效。其次，地黃成分的多樣性導(dǎo)致了復(fù)雜的潛在作用機(jī)制，為明確其作用機(jī)制帶來(lái)了困難，今后需加強(qiáng)對(duì)地黃單味中藥、活性成分和復(fù)方的比較研究，選擇好的給藥方式。最后含地黃的復(fù)方發(fā)揮作用的分子機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，其安全性評(píng)價(jià)仍有待進(jìn)一步深化研究?？傊?，中醫(yī)藥以其獨(dú)特的整體性和模式識(shí)別與治療的特點(diǎn)，在T2DM防治過(guò)程中發(fā)揮重要作用，充分發(fā)揮中醫(yī)藥防治疾病的特色優(yōu)勢(shì)，積極開(kāi)展中醫(yī)藥機(jī)制研究，對(duì)推動(dòng)中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國(guó)際化進(jìn)程具有重要戰(zhàn)略意義。而地黃作為傳統(tǒng)中藥，具有廣闊的應(yīng)用前景。隨著T2DM在分子、基因等水平發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，地黃在治療T2DM的通路和靶點(diǎn)研究也在不斷的深化并得到發(fā)掘。相信隨著我國(guó)科學(xué)技術(shù)水平的不斷進(jìn)步，應(yīng)用地黃等中藥對(duì)T2DM及其并發(fā)癥的防治率將大大提高，防治T2DM以提高全民公共健康水平也將取得重大進(jìn)展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanism ofin treatment of type 2 diabetes mellitus

TIAN Wen-guo1, 2, LIU Yi2, 3, 4, GAI Xiao-hong2, 3, 4, WANG Chun-fang1, 2, REN Tao2, 3, 4, CHEN Jin-peng2, 3, 4, TIAN Cheng-wang2, 3 4

1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 3. Tianjin Key Laboratory of Quality Marker of Traditional Medicine, Tianjin 300462, China 4. State Key Laboratory of Drug Delivery and Pharmacokinetics, Tianjin 300462, China

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a common chronic metabolic disorder caused by multiple factors. With the increasing aging in China and unhealthy lifestyle, the morbidity of T2DM continues to increase and tends to be younger. Dihuang () is one of the traditional bulk Chinese medicines. In recent years, it has been found thathas remarkable efficacy in the treatment of T2DM and its complications. In this paper, by reviewing the relevant literatures on the mechanism ofin treatment of T2DM at home and abroad in recent years, research progress on treatment of T2DM byand its effective ingredients and prescription containingthrough improving insulin resistance, impairing islet β cell function, genetic, oxidative stress, inflammatory response and imbalance of intestinal flora were reviewed, which can provide experimental basis and theoretical reference for the clinical application ofin the treatment of T2DM.

type 2 diabetes mellitus;; effective ingredients; compound; mechanism

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)23 - 7575 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.23.029

2022-07-01

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82003936）；中醫(yī)藥國(guó)際合作專項(xiàng)（0610-2140NF020630）；釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津藥物研究院）開(kāi)放課題資助項(xiàng)目（010161003）

田文國(guó)，碩士研究生，研究方向?yàn)樗幬锓治雠c質(zhì)量標(biāo)志物。E-mail: tian_wen_guo@163.com

通信作者：陳金鵬，博士，助理研究員，主要從事中藥新藥研發(fā)及中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究。E-mail: chenjp@tjipr.com

田成旺，博士，研究員，主要從事中藥新藥研發(fā)及中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究。E-mail: tiancw@tjipr.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]