王 豐，李 莎，胡賽琴，林 楠，李曉陵，呂 靜，張 儀，王 鵬

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，黑龍江 哈爾濱 150040)

主觀認(rèn)知下降(Subjective cognitive decline,SCD)是指持續(xù)性地自我感覺記憶力下降以及其他進(jìn)行性認(rèn)知水平較前有所下降，但客觀神經(jīng)心理檢測(cè)仍在正常范圍內(nèi)的一種由正常老化向癡呆過渡的病理狀態(tài)[1],日益被認(rèn)為是發(fā)展為阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的高風(fēng)險(xiǎn)因素。盡管目前AD無(wú)法治愈，但將SCD作為潛在的前驅(qū)癥狀可作為早期檢測(cè)神經(jīng)退行性疾病的第一步，能幫助人們提前計(jì)劃未來(lái)，減緩SCD發(fā)展為輕度認(rèn)知障礙(Mild cognitive impairment，MCI)和(或)AD的進(jìn)程[2]。此進(jìn)程可由磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)技術(shù)所觀察到，據(jù)有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)白質(zhì)的損傷和認(rèn)知相關(guān)[3]，且白質(zhì)病變可能早于灰質(zhì)[4]，SCD中相對(duì)較低的白質(zhì)完整性可能是未來(lái)認(rèn)知能力下降風(fēng)險(xiǎn)的早期有用生物標(biāo)志物，彌散張量成像(Diffusion tensor imaging,DTI)能夠有效地觀察和追蹤腦白質(zhì)纖維束的形狀和病變，早期識(shí)別SCD和監(jiān)測(cè)SCD向MCI及AD轉(zhuǎn)化的病情進(jìn)展，及早地采取干預(yù)措施，具有作為檢測(cè)未來(lái)認(rèn)知能力下降的生物標(biāo)志物的潛力。

1 SCD

SCD這一觀念于1982年由Reisberg等[5]首先提出，這種病理狀態(tài)需排除其他因素的影響，如感染中毒等急性事件、焦慮抑郁等負(fù)面情緒、系統(tǒng)性疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[6]，越來(lái)越多的研究數(shù)據(jù)表明SCD與AD關(guān)系密切[7]，根據(jù)流行病學(xué)的研究，SCD患者的癡呆轉(zhuǎn)化率為2.33%，一些隨訪4年以上的研究發(fā)現(xiàn)SCD患者中有14.1%進(jìn)展為癡呆，從SCD到MCI或AD的年轉(zhuǎn)化率分別約為6.6%和2.3%[8]，且在未來(lái)某個(gè)階段轉(zhuǎn)換成MCI或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)比認(rèn)知無(wú)損害的人群增加2～3倍[9]，屬于AD臨床前的階段[1]，其特征主要為：①無(wú)AD臨床癥狀；②有淀粉樣物質(zhì)的沉積，可在腦組織中檢測(cè)到β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,aβ)、總tau蛋白(Total tau protein,T-tau)、去磷酸化tau蛋白(Phosphorylated tau protein,P-tau)等物質(zhì)的沉積[10-11]；③存在神經(jīng)變性，如神經(jīng)的脫髓鞘改變、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元壞死等，功能性磁共振檢查顳葉代謝減低，顳葉、頂葉腦血流灌注減少[12]，結(jié)構(gòu)磁共振檢查表現(xiàn)皮質(zhì)變薄、海馬萎縮等[13]；④具有主觀感覺到的記憶功能進(jìn)行性下降[1]。

近些年來(lái)，SCD根據(jù)不同的納入標(biāo)準(zhǔn)曾使用多種概念術(shù)語(yǔ)，包括主觀認(rèn)知主訴、主觀記憶主訴、主觀記憶障礙、主觀認(rèn)知障礙、主觀記憶衰退等[14-16]， 2014年主觀認(rèn)知衰退倡議(SCD-I)將多個(gè)描述統(tǒng)一為一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)語(yǔ) SCD[1]。

2 DTI

DTI是以水分子呈正態(tài)分布擴(kuò)散為前提，是彌散加權(quán)成像(Diffusion weighted imaging,DWI)技術(shù)基礎(chǔ)上的發(fā)展和延伸，可三維立體地觀察神經(jīng)纖維束的走行方向及其形狀的改變，且是當(dāng)前非侵入性地有效觀察和追蹤腦白質(zhì)纖維束的唯一檢查方法[17]。主要的測(cè)量指標(biāo)[18]為：①各向異性程度：主要反映了水分子在空間上的位移程度，與組織的方向相關(guān)，主要的定量分析參數(shù)有：相對(duì)各向異性指數(shù)(Relative anisotropy,RA)、部分各向異性分?jǐn)?shù)(Fractional anisotropy,FA)、各向異性模型(Mode of anisotropy,MO)以及容積比指數(shù)(Volume ratio,VR)等；②平均彌散率(Meandiffusivity,MD)：主要反映彌散的大小，分子整體的彌散水平和彌散所受阻力的情況；③彌散的主要方向：主要反映組織結(jié)構(gòu)的空間方向，是由彌散張量橢圓球主軸方向決定的，主要參數(shù)是徑向擴(kuò)散系數(shù)(Radial diffusivity,RD)和軸向擴(kuò)散系數(shù)(Anxial diffusivity,AXD)。其中FA及MD主要能夠反應(yīng)腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的完整性[19]，AD和RD則主要用于評(píng)估軸索和髓鞘的損傷的程度[20]。

DTI的主要圖像分析方法是：①繪制感興趣的區(qū)域(Region of interest,ROI)，是手動(dòng)繪制腦白質(zhì)區(qū)域；②纖維束示蹤空間統(tǒng)計(jì)分析方法(Tract base spatial statistics,TBSS)，其目的是為了提高組間比較的精準(zhǔn)度，先提取標(biāo)準(zhǔn)空間下FA圖像的白質(zhì)纖維骨架，再將FA數(shù)據(jù)投射到對(duì)應(yīng)的骨架上來(lái)顯示異常部位,無(wú)需平滑處理；③基于體素分析方法(Voxel based analysis,VBA),是以全腦作為一個(gè)整體為前提，分析DTI圖像的各個(gè)區(qū)域來(lái)評(píng)價(jià)水分子彌散的差異性，并對(duì)其存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)進(jìn)行計(jì)算和分析。

3 DTI在SCD患者的研究

近年來(lái)，多項(xiàng)研究表明AD患者、MCI患者及SCD患者均出現(xiàn)多個(gè)部位的大腦白質(zhì)異常信號(hào)[21]，表明大腦白質(zhì)變化與認(rèn)知功能密切相關(guān)[22]，在預(yù)測(cè)認(rèn)知功能減退時(shí)，DTI 參數(shù)比腦脊液生物標(biāo)志物更能預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展[23]，與水抑制序列(FLAIR)相比，DTI 測(cè)量可能對(duì)細(xì)微的白質(zhì)損傷更敏感[24]。DTI有可能成為檢測(cè)阿爾茨海默綜合癥的有效監(jiān)測(cè)手段。

3.1 基于腦網(wǎng)絡(luò)與全腦功能連接對(duì)SCD 患者的研究 Yan等[25]表明在外圍區(qū)SCD、MCI和AD均出現(xiàn)腦組織的破壞和結(jié)構(gòu)連通性降低，這與Shu等[26]關(guān)于SCD 患者的中心區(qū)域和非中心區(qū)域的研究類似，得出SCD患者的整體效率和局部效率均下跌，這種本地聯(lián)系和富人俱樂部系數(shù)的減弱與SCD患者的記憶力受損相關(guān)。與健康對(duì)照組相比，López-Sanz等[27]發(fā)現(xiàn)SCD組和MCI組表現(xiàn)出類似的連接改變，前部網(wǎng)絡(luò)同步，而后部網(wǎng)絡(luò)則以功能連接(Functional connectivity,FC)減少為主，SCD患者在外側(cè)頂葉、內(nèi)側(cè)顳葉、枕部區(qū)域后側(cè)斷開，首次提出alpha波段全腦的FC損傷與主觀認(rèn)知功能惡化有關(guān)。Wang等[28]則基于確定性纖維束成像發(fā)現(xiàn)SCD患者在楔前葉和殼核這兩個(gè)中樞有顯著相關(guān)性，F(xiàn)A降低介于遺忘性輕度認(rèn)知障礙(Amnestic mild cognition impairment,AMCI)和正常對(duì)照組(Normal control group,NC)之間。Yasuno等[29]利用DTI檢查了大腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)連接發(fā)現(xiàn)有主觀認(rèn)知障礙的個(gè)體壓后皮質(zhì)和前內(nèi)側(cè)皮質(zhì)結(jié)構(gòu)之間的功能連接性降低。以上研究均表明SCD患者的認(rèn)知下降與腦網(wǎng)絡(luò)及功能連接減退相關(guān)。大腦結(jié)構(gòu)連接組的拓?fù)錅y(cè)量是AD早期階段的敏感指標(biāo)，這將成為SCD潛在的影像學(xué)標(biāo)志物。

3.2 基于VBA和TBSS的研究 大量研究人員基于VBA和TBSS的研究得出SCD患者白質(zhì)廣泛受損，主要參數(shù)FA、AXD下降，MD、RD、MO上升。Ohlhauser等[30]基于TBSS 方法研究表明，SCD患者的白質(zhì)廣泛受損，表現(xiàn)為雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束、上下縱束、額枕束、胼胝體、大鉗和小鉗、海馬、丘腦前輻射和小腦等區(qū)域的FA彌漫性減少，雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束、上下縱束、丘腦前輻射和胼胝體等區(qū)域的MD彌漫性升高，推測(cè)較低的 FA和較高的MD與SCD患者的低執(zhí)行能力相關(guān)。Li等[31]研究表明SCD患者與AMCI和AD患者的白質(zhì)束受損相比，區(qū)域大致相同且均表現(xiàn)為FA降低和MD、AXD和RD增加，而相對(duì)于NC組，SCD、AMCI、AD組的平均FA值均降低，SCD組的平均FA值比AD組相對(duì)高，這表明較低的FA和較高的MD、RD和AXD與較差的認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)，脫髓鞘可能是SCD的白質(zhì)完整性下降的主要因素，但需進(jìn)一步的驗(yàn)證，根據(jù)SCD患者大腦中局部白質(zhì)束AXD增加，推測(cè)軸突損傷在SCD的形成中可能起次要作用。Brueggen等[32]基于VBA分析觀察到SCD 患者的MO和FA在前部和后部白質(zhì)區(qū)域(丘腦前輻射、上下縱束、胼胝體壓部和扣帶回)降低，在上下縱束、扣帶回和丘腦前輻射MD較高，而AD和MCI組在包括胼胝體和顳葉腦區(qū)在內(nèi)的廣泛區(qū)域也具有較高的MD和較低的FA和MO。DTI揭示了SCD患者出現(xiàn)了細(xì)微的白質(zhì)改變，這種改變介于MCI 和正常健康人對(duì)照組之間，這可能有助于檢測(cè)臨床研究中AD風(fēng)險(xiǎn)增加的個(gè)體。Dong等[33]基于VBA分析結(jié)果顯示SCD患者在顳葉、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、角回、舌回、梭狀回和部分眶額葉代謝減退，但在部分枕葉和額葉則呈現(xiàn)出亢進(jìn)。Fan等[34]利用VBA、ROI得出SCD雙側(cè)鉤狀束的平均FA降低，內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)區(qū)域顯示出顯著的皮質(zhì)相對(duì)萎縮，研究結(jié)果表明內(nèi)嗅和周圍皮質(zhì)以及鉤狀束與內(nèi)容豐富和上下文豐富的記憶密切相關(guān)，SCD階段的特定記憶內(nèi)容的上下文關(guān)聯(lián)記憶和相關(guān)的記憶結(jié)構(gòu)是非常脆弱的。

大多數(shù)學(xué)者的研究表明白質(zhì)MD的升高與認(rèn)知能力的下降密切相關(guān)，但也有學(xué)者研究與此不同，Van Norden等[35]的研究表明白質(zhì)病變(White matter lesions,WML)中的MD與記憶域和流暢性中的任何一個(gè)都沒有顯著相關(guān)性，但是WML中的FA與概念轉(zhuǎn)移和注意力相關(guān)，WML和正常出現(xiàn)的白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)完整性均與整體認(rèn)知功能、記憶和執(zhí)行功能相關(guān)。

4 結(jié) 語(yǔ)

雖然DTI技術(shù)發(fā)展迅速，但當(dāng)前DTI序列的分辨率低于傳統(tǒng)同類技術(shù)，相對(duì)不足，圖像容易失真，且具有對(duì)運(yùn)動(dòng)的特殊敏感性，掃描可能出現(xiàn)偽影而影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，解釋圖像時(shí)也須更加謹(jǐn)慎[36]。Lee等[37]的研究表明，使用 DTI掃描來(lái)推斷白質(zhì)損傷需要更復(fù)雜。關(guān)鍵原因是DTI 測(cè)量在很大程度上取決于白質(zhì)的潛在結(jié)構(gòu)組織，低FA值可能代表白質(zhì)的局部軸突纖維取向、白質(zhì)損傷或兩者的組合。白質(zhì)體素在隨訪中逐漸轉(zhuǎn)化成白質(zhì)高信號(hào)(White matter hyperintensity,WMH)的風(fēng)險(xiǎn)隨著基線白質(zhì)完整性的持續(xù)降低而不斷增加[38]。Debette等[39]的研究表明，WMH的縱向差異與血管危險(xiǎn)因素及認(rèn)知能力的下降有關(guān)。白質(zhì)損傷過程是隨時(shí)間連續(xù)的[38]。WMH對(duì)應(yīng)的組織損傷，主要包括梗塞、神經(jīng)膠質(zhì)增生和稀疏、髓鞘丟失、小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)、炎癥和淀粉樣血管病等，可能導(dǎo)致認(rèn)知功能相關(guān)的皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的斷開，研究表明來(lái)自DTI的FA和其他白質(zhì)完整性定量測(cè)量的減少和腦血管疾病相關(guān)[40-41]。隨著年齡的增長(zhǎng)，白質(zhì)相關(guān)性近乎呈線性下降，環(huán)境變化也會(huì)影響FA值水平，但受遺傳因素的影響較小[42]。WMH可能被輕微受損組織的半影包圍，可能僅代表更廣泛和更微妙的白質(zhì)損傷的焦點(diǎn)峰值[43]。而且DTI的研究對(duì)象也存在異質(zhì)性，正常老年人隨著年齡的增長(zhǎng)也可出現(xiàn)白質(zhì)改變及脫髓鞘改變。

另外，雖然SCD在AD進(jìn)展中的作用越來(lái)越得到重視，但是還有很多方面需要得到完善：①建立健全SCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②研發(fā)覆蓋多種人口，不同認(rèn)知水平的評(píng)估量表；③SCD進(jìn)展成AD的危險(xiǎn)因素及采取有效干預(yù)手段；④進(jìn)行大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪的樣本研究。

SCD和MCI均為AD前臨床階段，但是由于SCD癥狀較輕，SCD的特征性很差，這種微妙的認(rèn)知下降在標(biāo)準(zhǔn)化認(rèn)知測(cè)試中很難檢測(cè)到，人們通常忽略，又因?yàn)镸RI檢查費(fèi)用昂貴，腦脊液穿刺檢查有創(chuàng)，早期患者不知自身認(rèn)知狀態(tài)改變的嚴(yán)重性，主動(dòng)求醫(yī)及愿意耗費(fèi)金錢和精力予以干預(yù)的患者極其少，且SCD的診斷不具備特異性，對(duì)于其概念、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及研究手段均無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，難以早期診斷及干預(yù)，其臨床相關(guān)性經(jīng)常受到質(zhì)疑，因此樣本量少，難以進(jìn)行廣泛性研究，缺乏長(zhǎng)時(shí)間大樣本研究，又因以記憶力持續(xù)進(jìn)行性下降為主要癥狀的SCD患者是轉(zhuǎn)化成MCI及AD的極高危人群，但是由于SCD早期診斷極其困難及患者自我感知疾病的能力不強(qiáng)及求醫(yī)欲望不強(qiáng)，導(dǎo)致疾病惡化，難以干預(yù)，因此，需要加大研究，不斷提高對(duì)SCD的早期診斷能力，預(yù)判轉(zhuǎn)化為MCI和AD的概率，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，延緩患者的病情進(jìn)展速度，從而提高患者的生存質(zhì)量。需要不斷加強(qiáng)神經(jīng)影像學(xué)的研究，進(jìn)一步闡明SCD的特征性診斷標(biāo)準(zhǔn)。