俞赟豐 張家齊 徐思琦 韋方敏 陳玉瑩 簡維雄

(湖南中醫(yī)藥大學，長沙，410208)

慢性膽囊炎(Chronic Cholecystitis，CC)是因膽總管阻塞、細菌感染或膽汁異常改變而引起的消化系統(tǒng)的常見疾病[1]。臨床約有70%的CC患者無癥狀[2]，典型CC患者可見反復右上腹疼痛或不適、腹脹、噯氣、厭油膩，右上腹部有輕度壓痛及叩擊痛等，常伴有膽囊膽管內結石。內科治療采用溶石、促進膽汁分泌、解痙止痛、抗感染等，符合手術指征者可進行外科手術[2]。盡管常規(guī)內科治療可取得較好的療效，但仍然存在不良反應多、癥狀反復等問題，亟待新型治療方案的干預，中醫(yī)藥成為了治療全新的突破口。

中醫(yī)理論體系中CC可歸屬于脅痛、膽脹、脘痞、黃疸等疾病[3]。其病因與情志不舒、飲食不節(jié)、外邪入侵、勞傷過度等有關[4]。臨床可將其分為肝氣郁結型、肝膽濕熱型、肝郁脾虛型、肝胃陰虛型、氣滯血瘀型5型[5]，每種證型都與肝氣郁滯密切相關。情志不舒，肝失疏泄，氣機失調，以致肝氣郁結，膽汁積聚；肝膽氣逆犯胃侮脾，肝木乘脾，以致肝郁脾虛或膽胃不和；脾胃不運，氣滯無力，水谷停聚，生濕化熱，蘊于肝膽，致肝膽濕熱；肝失疏泄，橫逆犯胃，則肝胃氣滯，氣滯日久，郁久化熱，郁熱傷陰，則發(fā)為肝胃陰虛之證；肝膽互為表里，肝失疏泄，膽氣不通，則氣機郁滯，不能行血，發(fā)為氣滯血瘀之證。因此，肝氣郁滯貫穿于CC各型的始終，肝失疏泄、膽失通降是本病的主要病機，治法當尊疏肝利膽，行氣止痛，隨證輔以消導和胃，清利排石等[6]，方選柴胡疏肝散加減。

中醫(yī)藥治療CC遵循“緩則治其本”的原則[7]，循證施治，注重整體，且不良反應少，給CC的臨床治療提供了另一種選擇。因此，本研究以柴胡疏肝散加減為觀察組，以單純西藥治療為對照組，采用Meta分析的方法，對柴胡疏肝散加減應用于慢性膽囊炎的臨床療效和安全性進行評估，為本方在今后的臨床應用和推廣提供可靠的理論基礎和臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database，CSPD)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database，CCD)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine，CBM)、PubMed、The Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫。查找國內外發(fā)表的柴胡疏肝散加減治療慢性膽囊炎的臨床研究，時間為建庫至2020年8月，以柴胡疏肝散和慢性膽囊炎為中文主題詞。以Chaihu Shugan Powder和Chronic Cholecystitis為英文主題詞。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 納入文獻的研究方法為隨機對照試驗(Randomized Control Trial，RCT)。

1.2.2 研究對象 納入對象為慢性膽囊炎患者，符合慢性膽囊炎的基本診斷[2]。

1.2.3 干預措施 干預措施為觀察組予以純中藥柴胡疏肝散加減，對照組予以純西藥，2組療程相同。

1.2.4 質量評價標準 以臨床治愈率及臨床總有效率為主要療效終點，以復發(fā)率為次要療效終點，以不良反應率為安全終點。

1.3 排除標準 1)重復發(fā)表的數(shù)據(jù)；2)患其他嚴重基礎疾病者；3)兒童、孕婦等特殊人員。

1.4 診斷標準 研究對象必須符合慢性膽囊炎的基本診斷[2]，基線資料具有可比性。

1.5 資料提取 根據(jù)檢索式獲取相關文獻，依次排重、審查標題和摘要、審閱全文后，確定納入研究。采用Excel2010統(tǒng)計各項納入研究的基本信息，統(tǒng)計對象包括：第一作者及見刊年代，觀察組及對照組樣本量，觀察組及對照組干預方案、療程、結局指標。

1.6 統(tǒng)計分析 以Cochrane偏倚風險評價工具的條目為標準評估偏倚風險。運用RevMan5.3開展數(shù)據(jù)分析，以相對危險度(Relative Risk，RR)與95%置信區(qū)間(Confidence Interval，CI)為結果統(tǒng)計量。異質性檢驗以I2檢驗為標準，同時參考Q檢驗，若結果示P>0.01，I2<50%，則報告異質性較小，應用固定效應模型(Fixed Effect Model，F(xiàn)EM)分析，否則則選用隨機效應模型(Random Effect Model，REM)分析。運用TSA0.9軟件開展試驗序貫分析(Trial Sequential Analysis，TSA)，如果累計Z值超過傳統(tǒng)界值及TSA界值，則原結果具有確切結論性。運用Stata15.0軟件開展Harbord回歸，如果P>0.10，則不存在發(fā)表偏倚。采用GRADE3.6軟件評價結局指標的證據(jù)質量，涵蓋研究局限性、間接性、不一致性、不精確性、發(fā)表偏倚等因素。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索獲得相關文獻363篇，經(jīng)3輪篩選后，共納入11項研究。納入研究皆為中文文獻，樣本總量1 772例，其中觀察組1 034例，對照組738例。篩查流程見圖1。

圖1 文獻檢索篩選流程

2.2 納入研究表 共納入了11項臨床研究[8-18]，均以全文形式發(fā)表，時限跨度為2005年起至2018年?；拘畔⒁姳?。

表1 納入研究的基本特征表

2.3 偏倚評價 全部研究均報告基線資料具有可比性。4項研究明確報告了隨機方法，全部研究均未明確描述隱藏方案、實施盲法及干預盲法，全部研究均不存在顯著脫落，2項研究存在選擇性報告風險。見圖2。

圖2 偏倚風險評估

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床治愈率 共納入10項數(shù)據(jù)[8-16,18]。Q檢驗和I2檢驗報告異質性較小(P=0.60，I2=0%)，應用FEM合并分析。結果顯示，柴胡疏肝散加減治療慢性膽囊炎的臨床治愈率高于常規(guī)西藥(RR=1.35，95%CI為1.21～1.50，P<0.000 01)。見圖3。

圖3 柴胡疏肝散加減治療慢性膽囊炎的臨床治愈率Meta分析森林圖

2.4.2 臨床總有效率 共納入11項數(shù)據(jù)[8-18]。Q檢驗和I2檢驗報告異質性較小(P=0.10，I2=38%)，應用FEM合并分析。結果顯示，柴胡疏肝散加減治療慢性膽囊炎的臨床總有效率高于常規(guī)西藥(RR=1.17，95%CI為1.31～1.22，P<0.000 01)。見圖4。

圖4 柴胡疏肝散加減治療慢性膽囊炎的臨床總有效率Meta分析森林圖

2.4.3 復發(fā)率 共納入3項數(shù)據(jù)[14,17-18]，Q檢驗和I2檢驗報告異質性較小(P=0.99，I2=0%)，應用FEM合并分析。結果表明，柴胡疏肝散加減治療慢性膽囊炎的復發(fā)率低于常規(guī)西藥(RR=0.07，95%CI為0.01～0.34，P=0.001)。見圖5。

圖5 柴胡疏肝散加減治療慢性膽囊炎的復發(fā)率Meta分析森林圖

2.4.4 不良反應率 共納入3項研究[14,17-18]，Q檢驗和I2檢驗報告異質性較小(P=0.96，I2=0%)，應用FEM合并分析。結果表明，柴胡疏肝散加減治療慢性膽囊炎的不良反應率低于常規(guī)西藥(RR=0.06，95%CI為0.01～0.33，P=0.000 9)。見圖6。

圖6 柴胡疏肝散加減治療慢性膽囊炎的不良反應率Meta分析森林圖

2.5 TSA結果 運用TSA0.9軟件開展TSA，設定單側的5%的1型錯誤和20%的2型錯誤，總樣本量為期望信息值。以臨床總有效率為對象，設置對照組陽性率為78.73%，觀察組陽性率為92.17%，結果示累計Z值于第3項研究時超過傳統(tǒng)界值和TSA界值，判定臨床總有效率結果具有確切結論性。見圖7。

圖7 柴胡疏肝散加減治療慢性膽囊炎臨床總有效率的TSA圖

2.6 發(fā)表偏倚評估 以觀察組陽性率及對照組陽性率為依據(jù)，采用Harbord加權線性回歸法評估臨床總有效率的發(fā)表偏倚，結果示不存在發(fā)表偏倚(P=0.23)。

2.7 證據(jù)質量評價 運用GRADE3.6評價結局指標的證據(jù)質量，4項結局指標均存在嚴重的局限性，4項指標的不一致性和間接性均無顯著風險，復發(fā)率和不良反應率指標存在嚴重的不精確性，4項指標均無發(fā)表偏倚和其他風險。結果顯示，臨床治愈率和臨床總有效率證據(jù)質量為低，復發(fā)率和不良反應率證據(jù)質量為極低，且推薦強度均為弱推薦。

3 討論

Meta分析顯示，相對于常規(guī)西藥，柴胡疏肝散加減能提高CC的臨床治愈率及總有效率，降低復發(fā)率，TSA示臨床總有效率具有確切結論性，表明柴胡疏肝散的臨床療效優(yōu)于常規(guī)西藥；柴胡疏肝散加減能降低治療CC的不良反應率，表明柴胡疏肝散的安全性高于常規(guī)西藥。

本項研究具有以下局限性：1)納入文獻僅涵蓋中文文獻，研究中心均在中國，降低了結果的可概括性；2)僅4項研究明確提及隨機方案，11項研究均未描述隱藏方案，在選擇性偏倚上存在風險；3)11項研究均未描述測量盲法與結果盲法，在實施和測量偏倚上存在風險；4)有2項研究存在選擇性報告的高風險；5)干預措施未達成高度一致，觀察組加減多為作者經(jīng)驗，對照組所涉西藥亦非完全相同；6)不良反應率與復發(fā)率僅納入202項研究，結果可信度較低。根據(jù)本項研究的局限性分析，對今后開展的柴胡疏肝散治療慢性膽囊炎的研究提出幾點建議。1)完善研究方案：制定方案時當充分考慮隨機、隱藏及盲法對結果的影響，采取合理方案并明確描述。2)延長隨訪時間：CC作為一種慢性疾病，應當進行長期的隨訪研究，以探究藥物治療的遠期效應。3)增加研究指標：CC作為存在器質性病變的疾病，影像學指標是判斷療效的重要標準，應補充影像學指標。4)干預措施規(guī)范化：制定方藥加減細則，在盡可能個體化的前提下，做到方藥加減的統(tǒng)一標準。

慢性膽囊炎在中醫(yī)學中屬脅痛、膽脹、脘痞、黃疸等范疇[3]，雖無慢性膽囊炎之名，但對其證治已有一定認識，《靈樞·脹論》曾記載“膽脹者，脅下痛脹，口中苦，善太息”，《雜病源流犀燭·肝病源流》也有提及“氣郁，由大怒氣逆，或謀慮不決，皆令肝火動甚，以致脅肋痛”，提示情志不暢致肝膽功能失調是本病發(fā)生的關鍵因素。肝膽互為表里，肝氣郁滯、疏泄不利而影響膽，膽為中清之府，以通降下行為順，失于通降以致氣機失調則引起疼痛。故施用理氣劑柴胡疏肝散加減以疏肝行滯、理氣活血、通絡止痛以通調一身氣機，恢復肝膽的正常功能。方中柴胡表里雙解，疏郁解結；香附、川芎行氣活血止痛，解肝經(jīng)之郁；陳皮、枳殼行滯消脹，理氣寬中；芍藥、甘草緩急止痛，全方共奏疏利通滯之功，肝膽脾胃兼顧，辛散不忘養(yǎng)血。若氣郁重者加佛手、絲瓜絡、合歡花等理氣之品，化火者加黃芩、瓜蔞等；脾虛者加白術、茯苓；肝胃不和者加半夏、陳皮、生姜、旋覆花、黨參、山藥、白術；濕熱者加茵陳、金錢草。

慢性膽囊炎病情遷延、反復，纏綿難愈，故臨床多以對癥治療、改善患者癥狀、提高患者生命質量為目標。本文基于文獻研究和臨床經(jīng)驗，對柴胡疏肝散治療CC的加減提出以下建議。1)長期治療應注重固護正氣。虛者久病正氣羸弱，或苦寒清熱耗傷中陽，當加用人參、黃芪、干姜、桂枝、白蔻、焦三仙之品[19]，以溫陽補虛；加烏梅、五味子生津益氣，厚樸、半夏降逆止嘔、燥濕健脾；加雞內金、山楂、枳實運脾消食，在顧護正氣的同時兼顧脾胃、津氣[20]。2)臨證可配合消石利膽之法。CC患者常伴有膽囊膽管內結石，消石利膽亦當做為本病的重要治法，可加用雞內金、海金砂、石韋、金錢草、魚腦石利膽化石，輔以郁金、陳皮行氣通絡，共奏通絡化石之效[21]。3)急則治標緩急止痛。脅痛是本病常見的臨床表現(xiàn)，論治時當注重配以緩急止痛之法提高患者生命質量。加延胡索、川楝子、郁金理氣解郁止痛[24]；佛手、蘇梗疏肝理氣，行氣止痛[22]；牡丹皮、赤芍、當歸尾活血止痛；去川芎，加當歸、何首烏、枸杞子、山梔、菊花滋陰止痛[23]。

柴胡疏肝散在慢性膽囊炎中具有良好的療效和安全性，有望成為慢性膽囊炎患者的福音，但是由于納入研究的質量限制，上述結論還有待進一步證實。