高茹云 婁寧 韓曉紅 石遠凱

粘蛋白16（mucin16, MUC16），又稱癌抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）。Bast等[1]于1981年發(fā)現(xiàn)一種單克隆抗體OC125能與卵巢上皮癌細胞反應(yīng)，但是與正常組織不反應(yīng)，能與這種抗體反應(yīng)的抗原被稱為CA125。2001年，Yin等[2]鑒定CA125的克隆結(jié)構(gòu)屬于MUC家族，將其命名為MUC16。自發(fā)現(xiàn)以來，CA125一直是卵巢癌臨床診斷和監(jiān)測復發(fā)的重要血清學標志物。然而，由于生理狀態(tài)（如懷孕前3個月），非惡性疾?。ㄈ缱訉m內(nèi)膜異位癥和卵巢囊腫等婦科良性疾病）和其他非婦科惡性腫瘤也會導致血清CA125升高，CA125在卵巢癌的診斷和療效監(jiān)測中特異度較低[3]。研究發(fā)現(xiàn)，MUC16與多種腫瘤信號通路相關(guān)，在腫瘤免疫微環(huán)境中也起到重要作用，靶向MUC16的治療方式逐漸成為一個研究熱點。本文重點闡述MUC16在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，關(guān)注其在腫瘤治療中的研究現(xiàn)狀，為后續(xù)靶向MUC16的腫瘤治療研究提供參考。

1 MUC16結(jié)構(gòu)與功能概述

MUC家族是一類由上皮細胞產(chǎn)生的，大分子量、高度糖基化的蛋白家族，以串聯(lián)重復氨基酸序列為特征[4]，具有潤滑、參與細胞信號轉(zhuǎn)導及形成化學屏障的功能。人類MUC家族包含MUC1-MUC21，可以分為兩種類型：①分泌型：包括MUC2、MUC6、MUC19等；②跨膜型：具有高度糖基化的胞外域、跨膜域和短的胞質(zhì)尾端，包括MUC1、MUC4、MUC16等[4]。分泌型粘蛋白可以形成物理屏障，作為一種黏液凝膠，為呼吸道和胃腸道上皮細胞提供保護，并構(gòu)成肝臟、乳房、胰腺和腎臟等器官的導管表面；跨膜型粘蛋白通過它們胞外域的O糖基化串聯(lián)重復序列形成棒狀結(jié)構(gòu)，構(gòu)建保護性的黏液凝膠層，黏液凝膠層可以擴展到細胞表面100 nm以外，并且有大于10 nm的多糖萼[5]。

MUC16基因位于人類染色體19p13.2上，由179 kb的基因組DNA編碼。它是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最大的粘蛋白，相對分子量為2,000 kDa-5,000 kDa。MUC16是一種I型跨膜蛋白，主要包含三個部分：N端結(jié)構(gòu)域，串聯(lián)重復結(jié)構(gòu)域（tandem repeat, TR）和C端結(jié)構(gòu)域。N端結(jié)構(gòu)域長度約12,000個氨基酸；TR結(jié)構(gòu)域包含18個-60個可變數(shù)目的串聯(lián)重復序列，每個重復序列有156個氨基酸，包含56個海膽精子蛋白-腸激酶-聚集蛋白（sea urchin sperm,enterokinase and agrin, SEA）結(jié)構(gòu)域以及兩個錨蛋白域；C端結(jié)構(gòu)域由284個氨基酸組成，又可以分為細胞外部分（包含假定的裂解位點）、單次跨膜結(jié)構(gòu)域，細胞質(zhì)尾端［包含埃茲蛋白/根蛋白/膜突蛋白（ezrin/radixin/moesin,ERM）結(jié)合域和推定的核定位信號RRRKK］[3,4,6-9]。MUC16主要存在兩種糖基化形式：N-糖基化和O-糖基化，N端結(jié)構(gòu)域主要以O(shè)-糖基化為主，TR區(qū)域包含N-糖基化和O-糖基化，其豐富的絲氨酸和蘇氨酸殘基可能是糖基化的潛在位點[4,6]。MUC16常表達于眼表的角膜和結(jié)膜、呼吸道和女性生殖道黏膜上皮等部位，在水化、潤滑上皮，作為屏障保護細胞免受侵害等方面發(fā)揮重要作用[10,11]。

2 MUC16在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

MUC16在包括卵巢癌[1]、乳腺癌[12]、宮頸癌[13]、胰腺癌[14]、結(jié)直腸癌[15]在內(nèi)的多種腫瘤中表達異常升高，這種高表達與癌癥進展、轉(zhuǎn)移以及患者的不良預后相關(guān)[14,16]。MUC16可以與多種腫瘤相關(guān)信號通路相互作用，能促進腫瘤細胞增殖、腫瘤遷移侵襲，表達MUC16的腫瘤細胞還可以通過與多種免疫細胞相互作用從而發(fā)生免疫逃逸。此外，MUC16高頻突變與腫瘤新生抗原形成、免疫細胞浸潤及免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）療效相關(guān)，有望成為預測免疫治療療效的生物標志物。

2.1 MUC16相關(guān)配體 在腫瘤研究中，MUC16相關(guān)配體主要有以下幾種：①半乳糖凝集素-1/3（galectin-1/3）：MUC16的核心N-糖基化和O-糖基化位點能與galectin家族的galectin-1[17]和galectin-3[18]結(jié)合，促進腫瘤細胞增殖；②間皮素：MUC16與間皮素結(jié)合的親和力較高，可介導細胞粘附，促進腫瘤轉(zhuǎn)移，這種結(jié)合也依賴于N-糖基化位點[19,20]；③唾液酸結(jié)合的免疫球蛋白樣凝集素-9（sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins-9, Siglec-9）：MUC16可以結(jié)合表達在多種免疫細胞表面的抑制性受體Siglec-9，阻斷腫瘤細胞和免疫細胞的相互作用[21]；④選擇素：研究[22,23]發(fā)現(xiàn)MUC16是L-選擇素和E-選擇素的配體，可能與腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲相關(guān)。

2.2 MUC16與腫瘤增殖

2.2.1 JAK2/STAT3信號通路 Janus激酶2（Janus kinase 2,JAK2）/信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）信號通路是MUC16促進腫瘤生長增殖的一個重要通路。Batra的團隊[12]通過免疫共沉淀（co-immunoprecipitation, Co-IP）驗證了MUC16和JAK2之間的相互作用，并發(fā)現(xiàn)其可以通過激活STAT3和c-Jun介導乳腺癌增殖，并通過抑制腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導配體（tumour necrosis factor related apoptosis inducing ligand, TRAIL）途徑抑制乳腺癌細胞的凋亡。MUC16通過JAK2/STAT3通路促進腫瘤增殖在宮頸癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌和肺癌等腫瘤中也有報道[13,15,24,25]。

2.2.2 EGFR-PI3K-Akt信號通路 MUC16可以通過直接或間接方式激活表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）-磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B, PKB/Akt）信號通路促進腫瘤增殖。Rao等[18]運用免疫熒光定位和三重免疫沉淀的方法發(fā)現(xiàn)MUC16可以與EGFR以及整合素β1相互作用，且這一過程需要O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT）依賴的N-糖基化和MUC16的配體galectin-3參與。Stasenko等[26]進一步發(fā)現(xiàn)，在MUC16高表達的腫瘤中，靶向galectin-3的抗體可以阻斷Akt和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases, ERK）1/2磷酸化，進而抑制乳腺癌生長。Thomas等[14]在胰腺癌研究中發(fā)現(xiàn)，MUC16可以直接與EGFR相互作用激活腫瘤細胞中Akt和糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase, GSK3β）致癌信號通路，增強惡性程度，促進胰腺癌向侵襲性表型發(fā)展。

2.2.3 腫瘤代謝相關(guān)信號通路 MUC16也可以通過調(diào)節(jié)腫瘤代謝途徑促進腫瘤增殖，這可能與腫瘤細胞的瓦氏效應(yīng)（Warburg effect）相關(guān)。Shukla等[27]在胰腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，MUC16可以誘導腫瘤細胞的代謝重編程，增加糖酵解，增強腫瘤活性和侵襲性，MUC16有可能通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）及其下游靶點細胞性骨髓細胞瘤病病毒癌基因（cellular myelocytomatosis viral oncogene, c-MYC）來調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（glucose transporter 1,GLUT1）以及己糖激酶II（hexokinase II,HK II）等基因表達，進而調(diào)控代謝。Wang等[28]在卵巢癌研究中進一步驗證，MUC16可以基于對GLUT1表達的調(diào)控，來控制葡萄糖攝取，進而促進腫瘤增殖。Fan等[29]也在膽囊癌的研究中發(fā)現(xiàn)，MUC16的C末端可以與果糖二磷酸醛縮酶C（aldolase C, ALDOC）結(jié)合，破壞ALDOC對葡萄糖缺乏的感知能力，進而促進膽囊癌細胞的葡萄糖攝取和糖酵解，促進腫瘤細胞增殖。

2.3 MUC16與腫瘤遷移侵襲 腫瘤中MUC16高表達能促進遷移侵襲。Miyajima團隊[20]在卵巢癌研究中發(fā)現(xiàn)，MUC16可以通過與間皮素結(jié)合使腫瘤細胞粘附到間皮細胞上，進而促進卵巢癌的腹膜轉(zhuǎn)移。Patankar團隊[19]進一步發(fā)現(xiàn)這一過程需要N-糖基化位點的參與。之后，Chen等[30]發(fā)現(xiàn)MUC16與間皮素的相互作用，可以通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶-7（matrix metalloproteinase-7, MMP-7）來促進腫瘤細胞的遷移和侵襲。在胰腺癌的研究中，Batra團隊[31]通過Co-IP發(fā)現(xiàn)，MUC16還可以通過局部粘著斑激酶（focal adhesion kinase, FAK）介導的信號通路促進胰腺癌的轉(zhuǎn)移。Wnt/β-catenin信號通路也是MUC16促進腫瘤轉(zhuǎn)移的信號機制之一。Liu等[32]發(fā)現(xiàn)MUC16的C末端結(jié)構(gòu)域可以通過與β-catenin相互作用激活Wnt/β-catenin信號通路，促進腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。Giannakouros等[33]發(fā)現(xiàn)，MUC16的C末端可以通過抑制β-catenin的降解促進E-cadherin介導的腫瘤細胞團簇形成，在卵巢癌進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，Chen等[23]發(fā)現(xiàn)MUC16是L-選擇素和E-選擇素的配體，選擇素家族通過介導腫瘤細胞上的選擇素配體與微血管中表達選擇素的內(nèi)皮細胞相互作用促進腫瘤轉(zhuǎn)移，選擇素途徑也可能是MUC16參與腫瘤轉(zhuǎn)移的方式。

2.4 MUC16與腫瘤免疫 MUC16對腫瘤免疫具有雙重作用。一方面，MUC16可以通過與自然殺傷（natural killer,NK）細胞、巨噬細胞等免疫細胞表面的抑制性受體結(jié)合，發(fā)揮抑制腫瘤免疫的作用；另一方面，MUC16促進樹突狀細胞（dendritic cell, DC）成熟，MUC16突變產(chǎn)生的新生抗原能激活CD8+T細胞，并富集多種腫瘤浸潤免疫細胞，發(fā)揮促進腫瘤免疫的作用。

MCU16對腫瘤免疫的抑制作用主要表現(xiàn)在對固有免疫細胞的作用。Patankar團隊[34]發(fā)現(xiàn)MUC16對NK細胞有較強的抑制作用，MUC16敲除的卵巢癌細胞更容易被NK細胞裂解，在NK細胞白血病細胞系（NK cell leukemia cell line, NKL）刺激下存活下來的腫瘤細胞表達更高水平的MUC16，這表明NKL選擇性裂解了MUC16低表達的腫瘤細胞[35]。之后他們進一步發(fā)現(xiàn)，MUC16可以通過結(jié)合表達在B細胞、單核細胞及NK細胞等多種免疫細胞表面的抑制性受體Siglec-9，促進腫瘤免疫逃逸[21]。除了能抑制NK細胞的細胞毒效應(yīng)以及阻斷NK細胞與腫瘤細胞的結(jié)合外，MUC16對巨噬細胞功能也有相應(yīng)的抑制作用[36]。

MUC16突變產(chǎn)生的新生抗原在腫瘤免疫中有著重要作用，這可能預示著MUC16可以作為基于腫瘤新抗原的個體化疫苗的潛在靶點。MUC16在泛腫瘤中突變頻繁，是突變頻率位居前三的基因之一[37]，但由于其體積較大，常被排除在顯著突變基因列表之外[38]。2017年，在一項針對胰腺癌長期存活者（long-term survivor, LTS）的研究中，Balachandran等[39]發(fā)現(xiàn)MUC16突變產(chǎn)生的新生抗原是LTS長期存活的原因。他們發(fā)現(xiàn)LTS主要與高質(zhì)量新生抗原的產(chǎn)生以及腫瘤CD8+T細胞高浸潤有關(guān)，同時他們發(fā)現(xiàn)這些獨特的新抗原具有富集并激活CD8+T細胞的能力，進而鑒定出MUC16是與LTS相關(guān)的獨特新抗原優(yōu)先富集的位點，他們將其稱之為“熱點突變”。此后，MUC16高突變與免疫細胞、免疫相關(guān)通路以及ICIs療效之間的相關(guān)性漸漸在多項腫瘤的突變分析中被證實。MUC16高突變與腫瘤免疫相關(guān)性在黑色素瘤[40]、胃癌[41]、肝癌[42]、結(jié)腸癌[43]、宮頸癌[44]、子宮內(nèi)膜癌[45]等多種腫瘤的基因組突變分析中均有報道。Zhang等[46]在一項涉及30個實體瘤，涵蓋了9,850個樣本的mRNA表達譜的泛癌分析中發(fā)現(xiàn)，MUC16突變的腫瘤微環(huán)境中有更豐富的免疫細胞浸潤，GSEA富集分析也證明了MUC16突變主要富集在免疫相關(guān)通路中，且MUC16的高突變預示了一個良好的ICIs治療應(yīng)答，有望成為預測免疫治療療效的生物標志物。在另一項針對卵巢癌的研究中，Zhai等[47]發(fā)現(xiàn)MUC16可以促進T細胞向CD8+T細胞轉(zhuǎn)化，并且顯著上調(diào)了DC的成熟分子CD80、CD83和CD86，這可能為基于DC的免疫療法應(yīng)用于臨床提供依據(jù)。

3 靶向MUC16的治療方式

MUC16在多種腫瘤中高表達，并且在腫瘤相關(guān)信號通路中有著顯著作用，是一個有潛力的腫瘤治療靶點。MUC16作為跨膜粘蛋白，其細胞外結(jié)構(gòu)域可能成為抗體介導的治療方式的良好靶點，比如單克隆抗體、抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate, ADC）、嵌合抗原受體（chimeric antigen receptors, CARs）和雙特異性T細胞銜接體（bi-specific T-cell engagers, BiTEs）等。MUC16在腫瘤免疫中的作用也提示了開發(fā)基于MUC16的個體化腫瘤新抗原疫苗的可能性。下面將詳細闡述目前靶向MUC16的治療方式的相關(guān)研究。

3.1 單克隆抗體 Oregovomab（OvaRex）是MUC16第一個應(yīng)用于臨床試驗的單克隆抗體，其活性成分是鼠單克隆抗體mAb B43.13。mAb B43.13對CA125具有非常高的親和力（1.16×1010/m），雖然Oregovomab單藥治療未能顯示出顯著的臨床收益[48,49]，但Oregovomab聯(lián)合治療取得了有希望的結(jié)果。針對97例晚期卵巢癌患者的一項II期臨床試驗[50]結(jié)果顯示，一線應(yīng)用卡鉑-紫杉醇化療聯(lián)合Oregovomab（carboplatin-paclitaxel chemotherapy plus four immunizations with oregovomab, CPO）比起單純卡鉑-紫杉醇化療（carboplatin-paclitaxel chemotherapy,CP），無進展生存期（progression-free survival, PFS）有著顯著改善，分別為41.8個月（CPO）vs12.2個月（CP）（P=0.002,7, HR=0.46, 95%CI: 0.28-0.70）。另一項Oregovomab聯(lián)合卡鉑-紫杉醇化療的III期臨床試驗正在進行之中（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04498117），Oregovomab聯(lián)合化療或可為晚期卵巢癌患者提供新的治療選擇。

MUC16的糖基化位點逐漸成為癌癥中一個有潛力的生物標志物和靶向治療的位點。Olson等[51]研究發(fā)現(xiàn)，一種靶向MUC16糖基化位點的單克隆抗體mAb-AR-9.6，可以特異性結(jié)合MUC16的SEA結(jié)構(gòu)域5，抑制人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）型受體的磷酸化和下游AKT/GSK3β信號通路，進而抑制腫瘤的致瘤活性和腫瘤生長[14]，AR-9.6和MUC16的結(jié)合能力也在卵巢癌和胰腺癌細胞的體外實驗以及人源腫瘤組織來源移植瘤（patient-derived xenograft, PDX）小鼠模型體內(nèi)實驗[52]中得到了驗證，AR9.6有望成為一種新的抗MUC16單抗藥物。

3.2 ADC ADC包含單克隆抗體、連接子、細胞毒性藥物三部分，可以利用單克隆抗體的靶向特異性將細胞毒性藥物運送到表達相應(yīng)抗原的腫瘤細胞所在的位置，達到治療目的。美國基因泰克公司開展了兩項針對MUC16的ADC的I期臨床試驗，RG-7458（DMUC-5754A）（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01335958）和RG-7882（DMUC-4064A）（ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02146313）[53,54]，這兩項研究針對鉑類耐藥的卵巢癌和不可切除的胰腺癌。研究結(jié)果顯示DMUC-5754A和DMUC-4064A具有可接受的安全性。DMUC-5754A應(yīng)答率為17%（5/29），包括1例完全緩解（complete response,CR）、4例部分緩解（partial response, PR）[53]。DMUC-4064A總臨床獲益率為42%（27/65），包括CR、PR和疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）超過6個月的患者[54]。如何在保證安全性的基礎(chǔ)上提高療效是未來需要進一步解決的問題。

3.3 CARs CAR包含可以特異性識別腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen, TAA）的單鏈抗體、跨膜結(jié)構(gòu)域和T細胞受體（T cell receptor, TCR）的胞內(nèi)激活結(jié)構(gòu)域，CAR能夠在不受主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex, MHC）限制的情況下直接激活T細胞。早在2010年，Brentjens團隊[55]就通過靶向MUC16抗原的嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）療法，成功根除小鼠卵巢癌。為了解決CAR-T細胞被腫瘤微環(huán)境抑制的問題，他們進一步開發(fā)了一種能共表達白細胞介素12（interleukin 12,IL-12）的靶向MUC16表位的CAR-T，并在體內(nèi)實驗中取得了良好的抗腫瘤效果[56]。目前，這種CAR-T療法治療MUC16表位陽性的復發(fā)性實體瘤的I期臨床試驗正在進行當中（ClinicalTrials.gov identifier: NCT02498912）。此外，Li[57]在卵巢癌研究中發(fā)現(xiàn)，靶向細胞程序性死亡配體1（programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1）和MUC16抗原的雙CAR-T細胞療法，與單獨靶向PD-L1或MU16的單CAR-T細胞療法相比療效提高了2倍-4倍。但CAT-T細胞療法仍存在脫靶、安全性不高等問題，其在實體瘤中的應(yīng)用也有所限制，有待于進一步的研究。

3.4 BiTEs BiTEs是一種以T細胞作為效應(yīng)細胞的雙特異性單鏈抗體，BiTEs具有兩個抗原結(jié)合部位，可以同時和T細胞表面的TCR復合物（一般為CD3）及腫瘤細胞表面的特定TAA結(jié)合[58]，從而有效地激活效應(yīng)T細胞來達到殺傷腫瘤細胞的目的。目前靶向MUC16的BiTEs已經(jīng)取得較好的抗腫瘤療效，且毒副作用較低，是一種有潛力的聯(lián)合抗腫瘤治療方式。美國再生元制藥公司（Regeneron Pharmaceuticals）開發(fā)的靶向MUC16的BiTEs-REGN4018（MUC16/CD3 BiTE），能夠同時靶向MUC16陽性的腫瘤細胞和表達CD3的T細胞，誘導多克隆T細胞激活。REGN4018在人源化的小鼠模型和食蟹猴模型中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤能力和較小的毒性反應(yīng)，其與抗程序性死亡受體1（programmed cell death 1, PD-1）抗體聯(lián)用可以增強療效[59]，目前REGN4018單獨或聯(lián)合PD-1單抗治療復發(fā)卵巢癌患者的II期臨床試驗正在進行當中（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03564340）。該公司的另一種靶向MUC16的BiTEs-REGN-5668（MUC16/CD28）聯(lián)合REGN4018或PD-1單抗治療復發(fā)卵巢癌的研究也已經(jīng)進入II期臨床試驗（ClinicalTrials.gov Identifier:NCT04590326）。此外，Yeku等[60]的研究表明，MUC16/CD3 BiTE聯(lián)合抗PD-1或抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothlial growth factor, VEGF）均可增強療效，但聯(lián)合抗VEGF優(yōu)于聯(lián)合抗PD-1，相關(guān)結(jié)果有待于進一步臨床試驗的證實。

3.5 腫瘤疫苗 腫瘤疫苗是一種利用腫瘤抗原激活機體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)以控制或清除腫瘤的一種腫瘤免疫治療方法，主要分為：全細胞疫苗、多肽疫苗和核酸疫苗。MUC家族的MUC1是一種粘蛋白樣、糖基化的TAA，是設(shè)計和開發(fā)腫瘤疫苗的熱門靶點之一，多項MUC1為靶點的腫瘤疫苗已經(jīng)進入臨床試驗階段，但臨床試驗效果不一[61]。部分MUC1疫苗沒有產(chǎn)生臨床有效的抗腫瘤免疫效應(yīng)，可能是因為TAA特異性T細胞受中樞和/或外周耐受的限制，TAA不能有效激活T細胞[62]。近年來，基于腫瘤新抗原的個體化腫瘤疫苗，由于特異性強、安全性高，已經(jīng)成為精準醫(yī)療下的研究熱點。一項針對手術(shù)切除后的III期或IV期黑色素瘤患者的臨床試驗（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01970358）[63]顯示，在6例接種個體化腫瘤新抗原疫苗的患者中，4例患者接種后25個月沒有復發(fā)，2例復發(fā)患者在接受了抗PD-1治療后腫瘤完全消退，且觀察到患者新抗原特異性T細胞庫的擴增。另一項針對膠質(zhì)母細胞瘤的臨床試驗（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02287428）[64]顯示個體化腫瘤新抗原疫苗可以改善低突變負荷和免疫“冷腫瘤”患者的免疫微環(huán)境。MUC16在泛腫瘤中高頻突變，是與長期生存相關(guān)的高質(zhì)量新生抗原的富集位點，能促進CD8+T細胞的富集和激活[39]，且與DC的成熟密切相關(guān)[47]，MUC16有望成為基于腫瘤新抗原的個體化疫苗的新靶點。

4 總結(jié)與展望

高度糖基化的粘蛋白MUC16在多種腫瘤中高表達，越來越多的研究表明MUC16在多種腫瘤相關(guān)信號通路中起到重要作用，但MUC16參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的具體分子機制仍不明確，基于相關(guān)信號通路的藥物開發(fā)有待于進一步研究。目前靶向MUC16胞外表位的抗體介導的治療方式已經(jīng)取得一定成效，但還存在療效不佳、安全性不高等問題，聯(lián)合其他藥物可能是較好的治療策略。MUC16高突變產(chǎn)生的新生抗原在腫瘤免疫中有著重要作用，針對MUC16新生抗原的個體化腫瘤疫苗及其他免疫療法可能成為一個新的研究方向。