徐燕 邱錄貴

近年來(lái)隨著對(duì)多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）發(fā)病機(jī)制的深入研究及多種新藥的研發(fā)，MM 患者的緩解程度及生存期均獲得明顯改善。蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitors，PIs）的應(yīng)用為MM 的治療帶來(lái)突破。2003 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)首款PIs 類(lèi)藥物硼替佐米，隨后分別于2012 年和2015 年，卡非佐米和伊沙佐米也獲批用于MM 治療。以PIs 為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案已經(jīng)成為MM 臨床治療方案的重要組成，并廣泛應(yīng)用于臨床。而新一代藥物由于分子結(jié)構(gòu)改進(jìn)和作用機(jī)制優(yōu)化，為患者提供了更優(yōu)的治療選擇和更高的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比。本文將針對(duì)PIs 類(lèi)藥物在MM 的研究數(shù)據(jù)和應(yīng)用迭代進(jìn)行綜述。

1 硼替佐米

硼替佐米（bortezomib，BTZ）以二肽硼酸為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，可逆地抑制26S 蛋白酶體活性，減少細(xì)胞內(nèi)蛋白降解，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，破壞細(xì)胞周期、誘導(dǎo)凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。蛋白酶體復(fù)合物的核心顆粒20S的活性亞基中，β5 是PIs 的最主要靶點(diǎn)，具有糜蛋白酶樣活性水解疏水氨基酸殘基，是內(nèi)切蛋白酶解的限速步驟，β2 和β1 分別水解堿性和酸性氨基酸。BTZ除了與β5 蘇氨酸（T1）非共價(jià)結(jié)合之外還能一定程度地抑制β1[1]。體內(nèi)、外模型觀察到BTZ 對(duì)CatG、CatA、HtrA2/Omi 等多種蛋白酶均有顯著的抑制作用，從而抑制神經(jīng)軸突生長(zhǎng)，并且影響神經(jīng)元存活，這類(lèi)脫靶效應(yīng)可能與其神經(jīng)毒性（peripheral neuropathy，PN）相關(guān)[2]。BTZ 最初在復(fù)發(fā)難治性MM（relapsed or refractory multiple myeloma，RRMM）中進(jìn)行了相關(guān)臨床研究。APEX 研究證實(shí)在至少接受過(guò)一種或一種以上治療的復(fù)發(fā)MM 患者中，BTZ 單藥相比大劑量地塞米松治療可提高總體緩解率（overall response rate，ORR）（P＜0.001），延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）（P＜0.001）和總生存期（overall survival，OS）（P=0.001）[3]。隨后，BTZ 與地塞米松的聯(lián)合方案（Vd）逐漸成為RRMM 的優(yōu)選方案，并成為新藥臨床研究中的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照方案之一[4-5]。2015 年首個(gè)用于MM 免疫治療的單克隆抗體藥物達(dá)雷妥尤單抗獲美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市，研究者開(kāi)始嘗試將PIs 與免疫療法相結(jié)合。CASTOR 研究為一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的、隨機(jī)對(duì)照的、國(guó)際多中心研究，納入498 例RRMM 患者隨機(jī)分配接受Vd 或Vd 加達(dá)雷妥尤單抗（DVd）治療，Vd 最多8 個(gè)周期（21 天/周期），達(dá)雷妥尤單抗一直用到疾病進(jìn)展、患者撤回知情同意或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng) 。結(jié)果顯示DVd 組相比Vd 組顯著改善ORR（82.9%vs.63.2%，P＜0.001）和微小殘留病（minimal residual disease，MRD）陰性率（11.6%vs.2.4%，P＜0.001），延長(zhǎng)中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）9.6 個(gè)月（P＜0.001），證明了PIs 聯(lián)合免疫治療在RRMM 領(lǐng)域的獲益和價(jià)值[4]。對(duì)于新診斷MM（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）患者，VISTA 研究證實(shí)在不適合大劑量化療和自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem-cell transplantation，ASCT）的NDMM 患者中，BTZ 聯(lián)合美法侖和潑尼松（VMP）較MP 治療顯著延長(zhǎng)TTP（24.0 個(gè)月vs.16.6 個(gè)月，P＜0.001），從而擴(kuò)充了一線(xiàn)適應(yīng)證[6]；但VMP 總體不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高，其中總體和≥3 級(jí)PN 發(fā)生率分別為44%和14%。BTZ 皮下給藥較靜脈注射可減少PN 發(fā)生率（PN 總體分別為38%和53%，PN≥3 級(jí)分別為6%和16%），為靜脈通路較差的患者提供了另一種用藥方式。同樣，隨著免疫調(diào)節(jié)藥物的廣泛應(yīng)用，MM 治療格局進(jìn)一步發(fā)生變化，BTZ 聯(lián)合來(lái)那度胺/沙利度胺、地塞米松（VRd/VTd）逐漸成為NDMM臨床治療的常見(jiàn)一線(xiàn)誘導(dǎo)方案。在不適合移植的NDMM 患者中，VRd 誘導(dǎo)-Rd 維持治療的ORR 可達(dá)82%，mPFS 達(dá)43 個(gè)月，中位總生存期（median overall survival，mOS）長(zhǎng)達(dá)75 個(gè)月[7]。在適合移植的NDMM 患者中，VRd/VTd 誘導(dǎo)可實(shí)現(xiàn)深度緩解，60.0%～70.4% 的患者獲得至少非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）的療效，MRD 陰性率達(dá)34.9%～46.7%；聯(lián)合ASCT 及維持治療，mPFS超過(guò)50 個(gè)月[8-9]。真實(shí)世界回顧性研究對(duì)接受VRd誘導(dǎo)治療的1 000 例NDMM 患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)治療后的ORR 為97.1%，≥VGPR 為67.6%，mPFS 為65 個(gè)月，這組患者的mOS 已超過(guò)10 年。且獲得MRD 陰性的患者，R-ISS-Ⅲ期與R-ISS-Ⅰ期、R-ISS-Ⅱ期的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）相當(dāng)[10]?；赑Is 誘導(dǎo)方案帶來(lái)的緩解和生存獲益，PIs 在臨床中的應(yīng)用延續(xù)至維持治療。HOVON-65/GMMG-HD4 是一項(xiàng)評(píng)估PIs 作為誘導(dǎo)和維持治療療效與安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，研究納入的NDMM 患者分別接受長(zhǎng)春新堿、多柔比星和地塞米松（VAD）或BTZ、多柔比星和地塞米松（PAD）誘導(dǎo)治療后，繼以大劑量美法侖和ASCT，VAD 組移植后給予沙利度胺維持，PAD 組使用BTZ 1.3 mg/m2，每2 周1 次維持治療2 年。PAD/BTZ 維持組相比VAD/沙利度胺維持組顯著改善患者PFS（35 個(gè)月vs.28 個(gè)月，P=0.002）和OS（HR=0.77，P=0.049）；安全性方面，BTZ 維持組因不良反應(yīng)而中止治療的患者比例明顯低于沙利度胺維持組（P＜0.001）[11]。長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中位時(shí)間96 個(gè)月顯示，PAD/BTZ 維持組比VAD/沙利度胺維持組的PFS 仍顯著延長(zhǎng)（HR=0.76，P=0.001），總生存期（overall survival，OS）結(jié)果相似（HR=0.89，P=0.240）。以BTZ 為基礎(chǔ)的方案為MM 患者帶來(lái)明顯的生存獲益，但大多數(shù)患者仍終將復(fù)發(fā)進(jìn)展。此外，PN 等不良反應(yīng)及相關(guān)的治療中斷率對(duì)患者生存質(zhì)量和治療依從性也造成較大的影響。

2 伊沙佐米

伊沙佐米（ixazomib，IXZ）作為首個(gè)口服PIs，與BTZ 同為硼酸鹽類(lèi)結(jié)構(gòu)，通過(guò)可逆地抑制蛋白酶體β5/β1 活性亞基，發(fā)揮抗骨髓瘤作用[1]。研究顯示IXZ在1 000 nM 以上的濃度才觀察到對(duì)β5/β1 的共抑制，對(duì)蛋白酶體的抑制作用較弱且不足以轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性作用[12]。多數(shù)BTZ 耐藥PSMB5 突變細(xì)胞系對(duì)IXZ也耐藥。因此，IXZ 現(xiàn)有的大部分研究均已排除BTZ耐藥的患者。TOURMALINE-MM1 研究比較了IXZ聯(lián)合來(lái)那度胺、地塞米松（IRd）和安慰劑聯(lián)合Rd 對(duì)既往接受過(guò)1～3 線(xiàn)治療的RRMM 患者的療效，結(jié)果顯示IRd 顯著延長(zhǎng)mPFS 近半年（P=0.01）[13]。最新歐洲血液學(xué)大會(huì)（EHA）會(huì)議公布的生存數(shù)據(jù)顯示，IRd 組和Rd 組的mOS 分別為53.6 個(gè)月和51.6 個(gè)月（HR=0.939，P=0.495）[14]。主要血液學(xué)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血，非血液學(xué)不良反應(yīng)以消化道反應(yīng)和皮疹為主，包括腹瀉、便秘、惡心和嘔吐等[13]。TOURMALINE-MM1 的中國(guó)延續(xù)研究也顯示，IRd 相比Rd 顯著改善mPFS（6.7 個(gè)月vs,.4.0 個(gè)月，P=0.035）和mOS（25.8 個(gè)月vs,.15.8 個(gè)月，P=0.001）[15]。對(duì)于不適合ASCT 的NDMM 患者，TOURMALINEMM2 研究評(píng)估了IRd 組和Rd 組的療效，但該研究未達(dá)到主要終點(diǎn)，mPFS 分別為35.3 個(gè)月vs,.21.8 個(gè)月（P=0.073）。但高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者亞組分析顯示IRd 較Rd 有生存獲益，mPFS 分別為23.8 個(gè)月和18.0 個(gè)月（P=0.019）[16]。

維持治療方面，TOURMALINE-MM3[17]和TOURMALINE-MM4[18]研究，分別針對(duì)移植和非移植患者治療進(jìn)行了評(píng)估。TOURMALINE-MM3 研究納入656 例接受ASCT 的NDMM 患者隨機(jī)給予IXZ 4 mg 或安慰劑，第1、8、15天給藥，每28 天為1 個(gè)周期，共維持2 年。結(jié)果顯示，IXZ 較安慰劑延長(zhǎng)mPFS 為5.2個(gè)月（26.5個(gè)月vs.21.3個(gè)月，P=0.002 3）[17]。TOURMALINE-MM4 研究納入706 例不適合ASCT的NDMM 患者，接受標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案治療后，隨機(jī)給予IXZ（方案同前）或安慰劑維持治療，直至2 年、或疾病進(jìn)展、或不可耐受的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，IXZ和安慰劑組的PFS 分別為17.4 個(gè)月和9.4 個(gè)月（P＜0.001）[17-18]。IXZ 作為口服PIs 的總體耐受性良好，為RRMM 患者提供了更為便利的治療手段。但該藥與BTZ 結(jié)構(gòu)相近，在BTZ 耐藥患者中數(shù)據(jù)不足，在NDMM 研究中尚無(wú)陽(yáng)性結(jié)果，有待更多研究證實(shí)。

3 卡非佐米

新一代PIs 卡非佐米（carfilzomib，CFZ）為獨(dú)特的四肽環(huán)氧酮結(jié)構(gòu)，高選擇性地與蛋白酶體β5 亞基的關(guān)鍵蘇氨酸共價(jià)結(jié)合，不可逆地阻斷蛋白酶體功能，且不具有脫靶效應(yīng)[1]。此外，CFZ 的N-嗎啉帽與β5 上的Ala22、Trp25 和His98 通過(guò)van der Waals 相互作用，產(chǎn)生與肽骨架之間的扭結(jié)，進(jìn)一步增強(qiáng)結(jié)合的活性和穩(wěn)定性[19]。體外研究顯示，CFZ 在10 nM 左右的濃度即可有效抑制80% 以上的β5 亞基；較高濃度時(shí)（如300～3 000 nM）可共抑制β5/β2 亞基，這種作用相比β5/β1 共抑制具有更強(qiáng)的蛋白酶體抑制作用和細(xì)胞毒性，且基本不受β5 常見(jiàn)位點(diǎn)突變?cè)斐蒔Is 耐藥的影響[19]。上述特殊作用機(jī)制，為CFZ 克服BTZ 耐藥提供了重要基礎(chǔ)。PX-171-003-A1 研究證實(shí)即使是BTZ 耐藥患者，CFZ 單藥也能達(dá)到ORR 為23.7%，mOS 為15.6 個(gè)月[20]。

ENDEAVOR 研究首次頭對(duì)頭比較了CFZ 或BTZ 聯(lián)合地塞米松（Kdvs.Vd）治療既往接受過(guò)1～3線(xiàn)治療的RRMM 患者的療效。Kd 組CFZ 劑量為56 mg/m2，第1、2、8、9、15、16 天（第1 個(gè)周期第1、2 天為20 mg/m2），Vd 組BTZ 劑量為1.3 mg/m2，第1、4、8、11 天，每28 天為1 個(gè)周期，治療直至疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示，Kd 較Vd 顯著改善緩解深度[≥VGPR 54%vs.29%，P＜0.001；≥完全緩解（complete response，CR）13%vs.6%，P＜0.001]，并延長(zhǎng)mPFS 達(dá)9.3 個(gè)月（P＜0.001）。兩組分別有48%和36%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重AEs，最常見(jiàn)的≥3 級(jí)AEs 包括貧血、高血壓、血小板減少癥和肺炎。CFZ 組PN≥2 級(jí)的發(fā)生率僅為BTZ 的1/5（6%vs.32%），且PN 造成的治療中斷率和劑量降低率均顯著低于BTZ 組（0vs.2%；7%vs.62%）[5]。mOS 分別為47.8 個(gè)月和38.8 個(gè)月（HR=0.76，P=0.001 7）。亞組分析顯示無(wú)論患者是否為BTZ 經(jīng)治，CFZ 均可顯著獲益[5]。ASPIRE 研究評(píng)估了CFZ聯(lián)合Rd（KRd）相比Rd 治療792 例既往接受過(guò)1～3線(xiàn)治療的RRMM 患者（其中14.9%為BTZ 耐藥患者）的療效。KRd 組CFZ 劑量為27 mg/m2，第1～12 個(gè)周期為第1、2、8、9、15、16 天給藥，第13～18 個(gè)周期為第1、2、15、16 天給藥；來(lái)那度胺25 mg，第1～21 天，地塞米松40 mg，第1、8、15、22 天給藥，每28 天為1 個(gè)周期。最終生存分析顯示KRd 與Rd治療相比，顯著改善mPFS（26.3 個(gè)月vs.17.6 個(gè)月，P＜0.001）和OS（48.3 個(gè)月vs.40.4 個(gè)月，P=0.004 5）；在既往接受過(guò)一線(xiàn)治療的患者中，KRd 較Rd 延長(zhǎng)mOS 為11.4 個(gè)月，總體生存獲益比既往接受過(guò)≥二線(xiàn)治療的患者（6.5 個(gè)月）更為顯著。兩組患者≥3 級(jí)的AEs 發(fā)生率分別為83.7%和80.7%，提示AEs 包括心力衰竭（3.8%vs.1.8%）、缺血性心臟病（3.3%vs.2.1%）、高血壓（4.3%vs.1.8%）和急性腎功能衰竭（3.3%vs.3.1%）[21]。ARROW 研究顯示，Kd 方案中CFZ 70 mg/m2每周1 次較27 mg/m2每周2 次治療既往接受過(guò)二、三線(xiàn)治療的RRMM 患者，在改善患者用藥便利的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步改善mPFS（11.2 個(gè)月vs.7.6個(gè)月，P=0.002 9），且安全性總體相同[22]。

在聯(lián)合免疫治療方面，CANDOR 研究納入了既往經(jīng)過(guò)一至三線(xiàn)治療RRMM 患者，隨機(jī)分為CFZ 聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗+地塞米松（KDd）和Kd 治療組，結(jié)果顯示KDd 組≥VGPR 達(dá)69%，12 個(gè)月MRD 陰性率18%；中位隨訪(fǎng)近28 個(gè)月，KDd 較Kd 明顯延長(zhǎng)mPFS（28.6 個(gè)月vs.15.2 個(gè)月，HR=0.59，95%CI：0.45～0.78）。KDd 組患者中大部分為BTZ 經(jīng)治，1/3 為來(lái)那度胺耐藥，提示KDd 為這部分RRMM 患者實(shí)現(xiàn)深度緩解提供了新型治療選擇[23]。雖然尚無(wú)頭對(duì)頭比較，但一項(xiàng)基于CANDOR 與CASTOR 的基線(xiàn)調(diào)整匹配分析研究得出，KDd 較VDd 顯著降低RRMM 患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.61，95%CI：0.45～0.82）[24]。在一 線(xiàn)治療過(guò)程中，F(xiàn)ORTE 研究對(duì)比了“KRd 誘導(dǎo)+ASCT+KRd 鞏固”“KRd 誘導(dǎo)+鞏固12 個(gè)療程”和“KCd（CFZ+環(huán)磷酰胺+地塞米松）誘導(dǎo)+ASCT+KCd 鞏固”3 種模式治療年齡≤65 歲的NDMM 患者，結(jié)果顯示3 組患者的VGPR 率分別為89%、87%和76%，MRD 陰性率分別為58%、54% 和42%；其中KRd 誘導(dǎo)+ASCT+KRd 鞏固的治療模式可有效改善緩解深度，即使是R-ISS Ⅱ/Ⅲ期患者也可獲得50%的MRD 陰性率，并減少早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[25]。ENDURANCE 研究中，KRd 較VRd 可實(shí)現(xiàn)更深的緩解（≥VGPR 74%vs.65%，P=0.001 5），但兩組的mPFS 無(wú)顯著性差異（34.6 個(gè)月vs,.34.4 個(gè)月，P=0.74）。值得注意的是，該研究排除了細(xì)胞遺傳學(xué)高危患者，包括t（14;16）或t（14;20）、del（17p）[26]。對(duì)于中標(biāo)危患者，VRd 仍然是標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療方案，CFZ 的臨床獲益亟需精準(zhǔn)人群的進(jìn)一步研究。CFZ 具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制；無(wú)論是BTZ 經(jīng)治或耐藥患者，CFZ 均能為復(fù)發(fā)MM 患者帶來(lái)持續(xù)緩解和生存獲益，且首次復(fù)發(fā)時(shí)生存獲益更為顯著。

4 PIs 治療高危MM 人群的研究進(jìn)展

MM 的發(fā)生發(fā)展是累及多基因、多階段、多步驟的演化過(guò)程，異質(zhì)性較高，多種因素影響MM 患者的預(yù)后，包括宿主因素、腫瘤負(fù)荷、細(xì)胞遺傳學(xué)異常及環(huán)境因素等。2016 年國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）根據(jù)FISH 檢測(cè)，將t（4;14）、t（14;16）及del（17/17p）定義為細(xì)胞遺傳學(xué)高危；而2018 年更新后的梅奧mSMART 3.0 將t（14;20）、p53 突變和gain（1q）也納入細(xì)胞遺傳學(xué)高危定義，把RISS-Ⅲ期、高漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)及基因表達(dá)譜（GEP）高危和FISH 結(jié)果一起作為高危疾病的分層標(biāo)準(zhǔn)；并提出“雙打擊”和“三打擊”的概念，以更精準(zhǔn)地針對(duì)高危人群制定治療策略。高危患者一直是MM 治療的難題，早期的研究顯示即使應(yīng)用新藥，高危MM 患者的中位生存期僅2～3 年。早期VISTA研究納入26 例具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)特征的患者，包括t（4;14）、t（14;16）和17p-，發(fā)現(xiàn)VMP 治療高危組和標(biāo)危組的CR 率相同（均為28%），中位TTP 分別為19.8 個(gè)月vs.23.1 個(gè)月（P=0.55），長(zhǎng)期隨訪(fǎng)顯示兩組的mOS 無(wú)顯著性差異（40 個(gè)月vs.未達(dá)到，HR=1.346，P=0.399）[6]。另一項(xiàng)針對(duì)NDMM 患者ASCT前后的誘導(dǎo)、鞏固治療的Ⅲ期研究顯示，在預(yù)后不良的亞組[t（4;14）伴或不伴17p-]中，經(jīng)VTd 聯(lián)合治療的患者PFS 長(zhǎng)于不含BTZ 的方案組（HR=0.51，P=0.017 4）[27]。上述數(shù)據(jù)奠定了PIs 類(lèi)藥物在高危患者治療中的地位。TOURMALINE-MM1 研究亞組分析同樣顯示IRd 較Rd 能夠顯著延長(zhǎng)高危RRMM 患者的中位PFS（21.4 個(gè)月vs.9.7 個(gè)月，HR=0.543，95%CI：0.321～0.918），但尚無(wú)伊沙佐米在初治高?；颊咧械淖C據(jù)[13]。ENDEAVOR 研究亞組分析顯示，Kd 較Vd進(jìn)一步顯著改善高危[t（4;14）/t（14;16）≥10%或17p-≥20%]RRMM 患者的mPFS（8.8 個(gè)月vs.6 個(gè)月，P=0.007 5）[5]。在NDMM 患者中，KRd 或VRd 誘導(dǎo)治療序貫ASCT 及維持治療均為高危MM 帶來(lái)了尤為明顯的生存獲益[10，28-29]。KRd 誘導(dǎo)+ASCT+KRd 鞏固治療總體人群和高?；颊撸↖MWG 標(biāo)準(zhǔn)）獲得的嚴(yán)格意義的CR 無(wú)顯著性差異（81%vs.73%，P=0.58），高危和標(biāo)?；颊叩腗RD 陰性率分別為72%和68%；高危患者的5 年P(guān)FS 和OS分別為57% 和72%[28]。目前，仍在開(kāi)展的FORTE 試驗(yàn)的初步分析結(jié)果表明，KRd 誘導(dǎo)+ASCT 治療可消除1q+帶來(lái)的PFS 不利影響（具有1q+的患者與1q 正常的患者相比，HR=1.25，P=0.565）[29]。來(lái)自Emory 大學(xué)的真實(shí)世界研究顯示，細(xì)胞遺傳學(xué)高危的NDMM 患者在中位接受4 個(gè)周期VRd 誘導(dǎo)治療和ASCT 鞏固治療后，以VRd 維持治療可顯著延長(zhǎng)此類(lèi)患者的mPFS（維持組vs,.不維持組分別為42.1 個(gè)月vs,.16.2 個(gè)月，P=0.007）及OS（維持組vs,.不維持組分別為91.3 個(gè)月vs,.23.6 個(gè)月，P＜0.001）[10]。PIs 在高危MM 患者中具有明顯的優(yōu)勢(shì)。以PIs 類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的治療方案被梅奧mSMART 3.0 推薦為高危患者的誘導(dǎo)及鞏固維持治療選擇。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

隨著PIs 類(lèi)藥物的更新迭代，以BTZ、IXZ 或CFZ 為基礎(chǔ)的方案用于治療MM 患者的研究證據(jù)不斷積累和更新。PIs 在MM 治療中獲益明確，已然成為該領(lǐng)域的治療基石，尤其對(duì)高危MM 患者能帶來(lái)生存獲益?？诜┬偷腎XZ 用藥更便捷，但無(wú)法克服BTZ 耐藥后的不良反應(yīng)。新一代PIs 具有高選擇、不可逆的作用特點(diǎn)，可能克服BTZ 耐藥，在高質(zhì)量緩解和生存獲益方面更具優(yōu)勢(shì)，無(wú)脫靶效應(yīng)，周?chē)窠?jīng)不良反應(yīng)更低，且與其他作用機(jī)制的藥物聯(lián)合的方案多樣化，可能為患者個(gè)體化治療策略提供更多優(yōu)化的選擇。未來(lái)在PIs 治療領(lǐng)域仍需深入探索耐藥機(jī)制和及時(shí)精準(zhǔn)地進(jìn)行疾病危險(xiǎn)分層，也期待更大樣本人群循證證據(jù)的積累和醫(yī)療政策的完善，從而使患者獲益。