楊榷 黃花榮

可變性呼氣氣流受限和氣道反應性增加是哮喘患兒氣道功能改變的重要病理生理特征。支氣管舒張試驗是檢測這種氣道可逆性的手段之一。由于支氣管舒張劑能迅速緩解支氣管痙攣從而改善氣流受限，因此可以通過比較舒張前后FEV1的改善率來評價氣道痙攣的可逆程度，幫助診斷哮喘以及調(diào)整治療方案。兒童支氣管舒張試驗的陽性標準為FEV1較用藥前增加 ≥12%，但這一界值還存在爭議。另外，給予支氣管舒張劑后除可見到FEV1明顯改善外，部分患兒還可見肺容量、氣道阻力等顯著改善，因此亟需更可靠的舒張試驗標準協(xié)助臨床進行兒童哮喘診斷、控制水平及治療方案的調(diào)整決策。現(xiàn)將近年有關(guān)支氣管舒張試驗相關(guān)研究進展報道如下。

一、支氣管舒張試驗診斷兒童哮喘的陽性界值

評價哮喘患兒的肺呼吸功能需要借助肺功能檢測儀實現(xiàn)，肺功能檢測儀包括肺量計、脈沖振蕩儀、體積描記儀等多種儀器，多種肺功能檢測方法的舒張試驗陽性界值也不盡相同。

1. 常規(guī)通氣方法

1.1 FEV1改善率

成人支氣管舒張試驗的陽性標準為吸入速效β2 受體激動劑后FEV1較前增加 ≥12%且絕對值增加200 mL［1］。但成人標準并不適用于兒童。2012 年兒童哮喘的國際共識（ICON）也指出，兒童支氣管舒張試驗的陽性界值需要進行再評估。目前兒童支氣管舒張試驗陽性標準為FEV1改善率≥12%，但采用這一標準時可能會增加漏診率［2］。Jong 等［3］為評估病史及輔助檢查對哮喘診斷的價值，對6～16 歲的111 例疑診哮喘的兒童進行肺功能檢查及舒張試驗，比較了以FEV1改善率 ≥10%和 ≥12%作為陽性標準的診斷準確度，發(fā)現(xiàn)以10%為界值時約登指數(shù)更高。一項中國兒童舒張試驗陽性界值的研究也表明，F(xiàn)EV1改善率≥7.5%時其綜合靈敏度和特異度更優(yōu)［4］。需注意的是，上述研究的對象以學齡期兒童為主，若對于學齡前兒童這一界值可能更低。Shin 等（2012 年）分析了30 例年齡（4.6 ± 0.4）歲的哮喘患兒肺功能數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)FEV1改善率陽性界值為5.3%時靈敏度為80%、特異度為72%；而陽性界值為9%時靈敏度為53%、特異度為93%。不難發(fā)現(xiàn)學齡前兒童若以FEV1改善率≥5.3%作為支氣管舒張試驗陽性標準可獲得較高的診斷靈敏度。

1.2 用力呼氣0.5 s 的呼氣量（FEV0.5）和用力呼氣0.75 s 的呼氣量（FEV0.75）改善率學齡前兒童的呼氣時間較短，有的甚至無法達到1 s 或者FEV1/FVC 接近1，此時的FEV1/FVC包含了更多小氣道功能的信息，舒張前后 FEV1的變化不能完全體現(xiàn)大氣道呼氣氣流受限的改善情況。因此，有學者提出采用FEV0.5或FEV0.75代替FEV1，以FEV0.5或FEV0.75在舒張前后的改善率作為支氣管舒張試驗評價指標進行哮喘的診斷，能獲得較高的診斷準確率［5］。Busi 等［5］對學齡前兒童支氣管舒張試驗FEV1、FEV0.5和FEV0.75改善率的診斷準確度進行比較，發(fā)現(xiàn)以FEV0.75改善率≥11%為陽性界值時診斷靈敏度為51.2%、特異度為88.4%、受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）為0.70，診斷準確率高于FEV0.5及FEV1。但臨床常用的肺量計中并未安裝測定FEV0.5和FEV0.75的程序，因此二者的實際應用受到一定限制。

1.3 最大呼氣中期流量（MMEF）

除了大氣道指標，小氣道指標中MMEF［又稱用力呼氣中期流量（FEF25%～75%）］改善率的舒張試驗改善情況也逐漸受到關(guān)注。FEF25%～75%改善率對于哮喘患兒氣流受限可逆程度的判斷具有更高的靈敏度。Borrego 等（2013 年）對3～6 歲兒童的氣道可逆性進行研究，發(fā)現(xiàn)采用FEV1≥14%作為支氣管舒張試驗陽性標準，可識別32%的哮喘患兒，而采用FEF25%～75%改善≥33%作為陽性標準可以識別47%的哮喘患兒。

1.4 FVC 改善率

存在氣流受限的患兒進行舒張試驗時除可見到流量指標的改變，亦可見到容量指標的改善。Pan 等［6］對成人支氣管舒張試驗的研究結(jié)果顯示，在重度氣道阻塞時，相比于通過FEV1改善情況評價氣流受限可逆性，F(xiàn)VC 的改善率是更有價值的評價指標。因為重度氣道阻塞時，存在氣道陷閉、氣體潴留甚至肺過度充氣，應用支氣管舒張劑可以改善氣道陷閉和氣體潴留，表現(xiàn)為舒張后FVC 的顯著增加［7］。這一觀點在兒童哮喘中也被證實。Sorkness 等［8］在對哮喘患兒疾病嚴重程度及氣道不穩(wěn)定性的預測因素研究中發(fā)現(xiàn)，存在FVC 減低或舒張試驗FVC 改善率≥10%的79 例哮喘患兒中，F(xiàn)VC 的平均改善率為（14.9 ±7.7）%，并認為FVC 降低或改善與氣體潴留有關(guān)，提示哮喘病情難以控制。Feng 等［9］在對66例FVC 減低而FEV1/FVC 正常的哮喘患兒研究中也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)VC 減低的患兒其FEF25%～75%也較低，舒張后FVC 改善率與慢肺活量（SVC）/FVC 明顯相關(guān)。但舒張試驗中FVC 的改善率是否可以用于兒童哮喘的診斷還不清楚，也未見相關(guān)陽性界值的報道。此外，當FVC 明顯改善時尤其對于舒張前無氣流受限的患兒而言，需要注意是否為舒張前配合欠佳、吸氣或呼氣不足而出現(xiàn)的“假陽性”結(jié)果。

2. 脈沖振蕩法（IOS）

大多學齡前兒童無法很好地配合常規(guī)通氣檢查，容易遺漏診斷或過度診斷。因此需要IOS 舒張試驗幫助判斷氣道阻力改善情況。成人相關(guān)研究比較了電抗參數(shù)的改善率，發(fā)現(xiàn)結(jié)果相對于常規(guī)通氣FEV1的改善情況而言，電抗參數(shù)的改善率能更敏感地識別出哮喘控制不佳［10］。兒童相關(guān)研究中也有學者對IOS 和常規(guī)通氣肺功能法的舒張試驗進行比較，前者測定舒張前后呼吸阻抗及電抗的改善情況，后者測定FEV1改善情況，發(fā)現(xiàn)兩者的一致性較低［11］。因此建議同時進行IOS及常規(guī)通氣的舒張試驗以增加診斷準確度。徐俊梅等［12］對采用IOS 時的舒張試驗陽性界值進行探索，對納入的130 例支氣管哮喘患兒進行IOS 和常規(guī)通氣檢測，并完成舒張試驗，以FEV1改善率≥12%作為陽性標準，發(fā)現(xiàn)呼吸總阻抗（Zrs）、阻抗（R5）下降≥20%， 電抗（X5）下降≥30%作為陽性界值有較高的靈敏度和特異度。Shin等（2012 年）對學齡前兒童的研究也指出采用R5 下降15.6%為界值時的靈敏度和特異度分別為87%和62%。此外，IOS 的其他參數(shù)如低頻電阻抗面積（Alx）的改善倍數(shù)可能在兒童哮喘診斷中具有一定意義，但反映小氣道功能的低頻時R5 與高頻時阻抗（R20）的差值即R5-R20 的舒張前后變化目前被認為并不能反映小氣道功能改善情況［13］。因此IOS 的其他參數(shù)對兒童哮喘的診斷價值還需進一步探討。

3. 潮氣呼吸法

潮氣呼吸法主要用于檢測嬰幼兒肺功能。達峰時間比（TPTEF/TE）和達峰容積比（VPTEF/VE）的減低可以反映氣道阻塞的程度，因此給予支氣管舒張劑后TPTEF/TE 和VPTEF/VE 的改善率反映氣流受限的可逆性，可用于嬰幼兒哮喘的鑒別診斷。但該方法的陽性界值尚無統(tǒng)一標準。張醒［14］對130 例疑似哮喘兒童進行潮氣呼吸法及舒張試驗檢查，發(fā)現(xiàn)以TPTEF/TE 改善率28.025%、VPTEF/VE 改善率28.765% 作為陽性界值時可獲得較高的診斷準確度。陳偉民（2015年）對比了0～3 歲哮喘患兒和肺炎患兒各40 例的舒張試驗數(shù)據(jù)，以TPTEF/TE 或VPTEF/VE 改善率≥15%為陽性標準，發(fā)現(xiàn)哮喘組的陽性率明顯高于肺炎組，并且試驗的靈敏度隨年齡增長而增加，認為兒童隨著年齡增長，肺也不斷發(fā)育，肺部β2 受體逐漸增多、對支氣管舒張劑的靈敏度逐漸增加，因此舒張試驗靈敏度逐漸升高。但直至目前，有關(guān)這2 項指標的相關(guān)研究并不多，且王彩姣等（2012 年）報道舒張后TPTEF/TE 和VPTEF/VE 大幅度減低，這可能與嬰幼兒氣道β2受體數(shù)量或功能不足以致對舒張藥反應不良、氣道直徑小并且痰多以致舒張藥不能到達小氣道發(fā)揮作用，或舒張后痰液稀釋進一步阻塞氣道等有關(guān)。上述情況均會干擾舒張試驗結(jié)果，因此潮氣呼吸法舒張試驗的診斷價值還需進一步探討。

4. 體積描記法

體積描記法可以測量患兒的功能殘氣量（FRC）、肺總量（TLC）及殘氣量（RV）。配合良好的年長患兒可以使用成人體積描記儀，嬰幼兒可以鎮(zhèn)靜后采用嬰幼兒體積描記箱，體積描記法可以獲取全年齡段患兒的肺容量信息。存在肺過度充氣的哮喘患兒中可見到FRC 和RV 的升高，給予舒張劑后可見到部分患兒FRC 和RV 的明顯下降。Mahut 等（2010 年）對160 例年齡（10.8 ±2.7）歲的哮喘患兒進行肺過度充氣研究，并進行支氣管舒張前后肺容量的測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸入沙丁胺醇后，RV 較基線水平下降了12%，F(xiàn)RC較基線水平下降了11%。但RV 與FRC 的改善是否有益于哮喘的鑒別診斷還不清楚，目前對容量改善率的評估主要應用于哮喘控制評價中，并且主要為年長兒及成人的研究，嬰幼兒相關(guān)研究較少。

體積描記法除了可以獲取容量信息，也可以獲取氣道阻力信息。舒張前后阻力的改善情況對于識別氣道阻塞的可逆性可能有更高的準確率。Nielsen 等（2001 年）比較了氣道阻力與IOS 方法識別2～5 歲哮喘患兒的能力，發(fā)現(xiàn)呼吸道總阻力（sRtot）改善率≥25%時呼吸道功能明顯改善，診斷靈敏度為66%、特異度為81%，并且認為sRtot 的診斷準確率高于通過IOS 測得的R5 和X5。

二、體位對支氣管舒張試驗結(jié)果的影響

在舒張試驗中需要注意吸入支氣管舒張劑時患兒的體位對舒張結(jié)果的影響。有研究認為前傾體位時FEV1改善率可能更高。Visser 等（2015年）進行了體位對舒張試驗結(jié)果影響的研究。研究對象為41 例哮喘患兒，分為2 組，一組采用標準霧化體位，另一組采用前傾體位，支氣管舒張劑為200 μg 沙丁胺醇。結(jié)果顯示，前傾體位組患兒FEV1和用力呼出25%肺活量時的瞬間流量（MEF75%）均高于標準體位組患兒。其原因可能是咽喉和氣管之間的銳角引起舒張藥物在上氣道沉積從而造成一定的舒張藥物損耗，而前傾體位消除了這一銳角，使舒張藥物更多地沉積于肺部而發(fā)揮作用。因此進行支氣管舒張試驗時需注意排除患兒體位的影響。

三、支氣管舒張試驗在哮喘監(jiān)測中的應用

全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）建議根據(jù)哮喘控制情況調(diào)整治療方案。良好的控制水平可以提高氣道穩(wěn)定性并降低未來哮喘急性發(fā)作的風險。評估哮喘控制情況的工具包括多種：一種是調(diào)查問卷，例如哮喘控制測試（ACT）或哮喘控制問卷（ACQ）；另一種是根據(jù)GINA 的建議，評估近期癥狀和肺功能［15］。肺功能的異常可在癥狀上表現(xiàn)出來，但肺功能與癥狀間并不總是平行，癥狀控制并不等于疾病控制［16］。因此有必要探討舒張試驗與疾病控制間的關(guān)系。Ferrer 等［17］將407例哮喘患者根據(jù)ACT 評分分為哮喘控制組和未控制組，對比2 組間舒張試驗FEV1改善率，繪制ROC 曲線，發(fā)現(xiàn)FEV1改善率≥10%預測哮喘未控制的靈敏度為65.8%，特異度為48.4%，AUC最大，為0.619。他們還對FEV1改善率≥10%的患者進行長達1 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)這部分患者舒張后FEV1和FEV1/FVC 均明顯下降，提示肺功能的可逆性預示著未來風險。因此舒張試驗在哮喘的控制及未來風險預測中起到了重要的提示作用，即便肺功能正常的患兒也應在隨訪時進行肺功能檢測及舒張試驗，以便獲取更準確的哮喘控制信息。

四、支氣管舒張試驗在哮喘治療中的應用

哮喘的控制藥物包括吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）、β2 受體激動劑和白三烯受體拮抗劑等?；颊邔@些藥物的治療反應有著很大差異。雖然ICS 為GINA 推薦的一線控制用藥，但在成人哮喘及兒童哮喘中對ICS 治療無反應者占22%～60%。因此實際臨床工作中還需要一些有效的方法預測吸入ICS 的治療反應。Galant 等（2014年）利用舒張試驗FEV1改善率進行預測吸入ICS治療反應的研究，研究對象為基礎肺功能正常的患兒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當舒張后FEV1改善率≥10%時，預測吸入ICS 治療反應的靈敏度與特異度最高，如聯(lián)合性別、特應性體質(zhì)共同作為預測指標可進一步提高陽性預測值。但直至目前，利用支氣管舒張試驗預測哮喘患兒對控制藥物的治療反應的相關(guān)研究不多，因此其預測能力還需進一步驗證［18］。

五、支氣管舒張試驗與氣道炎癥

有學者認為，舒張試驗可以反映大氣道炎癥水平，與呼出氣一氧化氮（FeNO）有良好相關(guān)性，但這一結(jié)論存在一定爭議。Kim 等［19］在一項針對哮喘患兒的研究發(fā)現(xiàn)，舒張試驗與FeNO 之間并無相關(guān)關(guān)系，舒張試驗結(jié)果與受到氣道短期和長期炎癥以及氣道重塑的影響有關(guān)。劉欣等［20］回顧性分析了161 例5～14 歲哮喘患兒的FeNO及支氣管舒張試驗結(jié)果，該研究將患兒分為過敏組和非過敏組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)過敏組中FeNO 水平與氣道可逆性呈正相關(guān)，非過敏組中兩者無明顯相關(guān)。因此，盡管舒張試驗結(jié)果和FeNO 值在個體內(nèi)均有較大差異，但支氣管舒張試驗聯(lián)合FeNO可以更加準確地預測哮喘未來風險。此外也有研究表明，舒張試驗結(jié)果與氣道炎癥的其他標志物相關(guān)，如支氣管活組織檢查標本和血中的嗜酸性粒細胞等［21］。

六、結(jié) 語

支氣管舒張試驗是哮喘診治過程中不可缺少的手段，它不僅在哮喘的診斷和鑒別診斷中發(fā)揮著重要作用，同時亦可作為哮喘監(jiān)測、預測ICS治療反應以及未來風險評估的手段。針對兒童的特殊性，未來還需要不斷探索更加適合不同年齡段兒童的肺功能檢測方法以及相應的舒張試驗陽性界值，并對多種肺功能檢查手段聯(lián)合應用的診斷及監(jiān)測能力進行綜合研究。