李瑩瑩，田思淼，沈慧，李怡珂，劉雅卓

(大連大學附屬中山醫(yī)院代謝營養(yǎng)科，遼寧 大連 116000)

近年來隨著全球肥胖率的持續(xù)上升，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)等代謝性疾病的患病率也不斷提高，2015年全球約4.15億T2DM患者，預計2040年將增至6.42億[1]?？傃舅岬膩碓窗▋?nèi)源性體內(nèi)代謝生成和外源性的飲食補充，但慢性能量攝入過多導致脂肪組織中的脂肪細胞肥大、增生和功能障礙，導致炎癥和胰島素抵抗，而T2DM患者體內(nèi)的細胞對胰島素產(chǎn)生抵抗[2]，通常由于胰島素受體功能缺陷，并不能做出適當反應[3]，由此產(chǎn)生脂質(zhì)毒性進一步造成T2DM患者的代謝紊亂。一項非靶向代謝組學病例對照研究發(fā)現(xiàn)，42個T2DM潛在生物標志物中含12個血漿脂肪酸[4]，因此研究血液中脂肪酸水平與T2DM的關系十分必要。升高的血漿非酯化脂肪酸(non-esterified fatty acids，NEFA)參與促進多種細胞膜的形成，與T2DM患者胰島素抵抗相關的代謝變化，進而導致血漿NEFA水平升高并流入細胞。NEFA與血漿分子之間存在相互作用，因其鏈長和飽和狀態(tài)不同產(chǎn)生的作用也不同，因此明確血漿中不同類型的NEFA對T2DM患者的影響尤為重要[5]?，F(xiàn)對T2DM與脂肪酸相關性的研究進展進行闡述，總結T2DM與各種不同類型脂肪酸的相關性，以及機體外源補充脂肪酸后的代謝參數(shù)指標變化，為預防和治療T2DM等代謝性疾病提供新的思路和方向。

1 NEFA的分類及其功能

根據(jù)飽和狀態(tài)不同可將血中NEFA分為飽和脂肪酸(saturated fatty acids，SFA)、不飽和脂肪酸，后者又可分為單不飽和脂肪酸(monounsaturated fatty acids，MUFA)與多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFA)；根據(jù)脂肪酸鏈的長短將脂肪酸分為短鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸及長鏈脂肪酸。

SFA是血清磷脂中的主要組成部分，其次為ω-3PUFA、ω-6PUFA。在單一脂肪酸中，棕櫚酸占比最大(31.2%)，其次是花生四烯酸(17.3%)、亞油酸(14.3%)、硬脂酸(13.6%)、油酸(9.0%)和二十二碳六烯酸(9.0%)。有研究顯示，棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸和α-亞麻酸被鑒定為區(qū)分健康對照組和T2DM患者的潛在生物標志物，可能有助于T2DM的診斷和定性[6]。目前已經(jīng)有許多國內(nèi)外學者對T2DM與脂肪酸相關性進行研究，主要集中于T2DM與脂肪酸某些健康代謝指標相關性，SFA、不飽和脂肪酸、長鏈脂肪酸等不同類型脂肪酸與T2DM的發(fā)病率或危險程度關系。現(xiàn)從以下三方面介紹當前研究現(xiàn)狀。

1.1SFA SFA包括葵酸(C10:0)、月桂酸(C12：0)、肉豆蔻酸(C14：0)、棕櫚酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生酸(C20：0)、山崳酸(C22：0)、木焦油酸(C24:0)。SFA(尤其是棕櫚酸)升高是T2DM患者在病例對照、前瞻性和橫斷面研究中最常見的總體觀察模式。關于硬脂酸的人數(shù)較少的病例對照研究表明，T2DM患者的硬脂酸水平高于健康人群[5]，但大的橫斷面研究強調(diào)了其與T2DM發(fā)生風險呈負相關，由于研究納入病例數(shù)的差異，SFA與T2DM的高風險更具可靠性。SFA又分為單鏈SFA及偶鏈SFA，有研究表明單鏈SFA對T2DM有保護作用，但偶鏈和長鏈SFA對T2DM的影響目前尚不明確，需要進一步研究[7]。研究顯示，血漿超長鏈SFA花生酸、山崳酸、木焦油酸水平越高，T2DM的患病風險越低[8]，因此超長鏈SFA也可能對T2DM具有保護作用。此外，孕10～14周妊娠糖尿病患者循環(huán)SFA水平隨脂肪酸鏈長度的變化而變化，且與妊娠糖尿病風險顯著相關，未來可進一步探索飽和脂肪酸在葡萄糖穩(wěn)態(tài)和心臟代謝結果中獨特的生物學和病理生理作用[9]。進入細胞的脂肪酸大部分轉(zhuǎn)換成脂肪儲存在細胞內(nèi)或通過線粒體β氧化成為燃料，當脂肪酸過多時(特別是SFA)，不可能完全儲存或發(fā)生β氧化，進而導致有毒脂質(zhì)產(chǎn)生，故推測細胞和組織中過多的長鏈SFA與脂肪毒性有關[10]。有毒的脂質(zhì)累積導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中活性氧類和線粒體功能障礙的產(chǎn)生，繼而產(chǎn)生炎癥、胰島素抵抗和細胞凋亡(脂肪細胞、β細胞和骨骼肌細胞)[11-12]，從而影響T2DM等代謝性疾病。

1.2MUFA MUFA主要包括肉豆蔻油酸(C14:1)、棕櫚油酸(C16:1)、油酸(C18:1)、二十碳烯酸(C20:1)、芥酸(C22:1)、神經(jīng)酸(C24:1)，目前研究主要集中在油酸(C18:1)。有研究表明，油酸提高胰島素敏感性的作用高于棕櫚酸，但是飲食中的棕櫚酸∶油酸比例卻影響人類的T2DM患病風險。油酸分別通過抗炎作用、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、防止胰島素信號通路衰減、提高細胞存活力對胰島素抵抗[13]和T2DM產(chǎn)生積極的效應機制，因此了解油酸的抗糖尿病作用分子機制可能有助于了解油酸在預防或延遲T2DM中的益處[14]。此外，油酸[15]、神經(jīng)酸等MUFA已被證明可抵消SFA誘導的脂肪毒性。

1.3PUFA PUFA的研究主要集中在ω-3PUFA、ω-6PUFA[6]。關于ω-3PUFA的研究主要包括亞麻酸(C18:3)、二十碳五烯酸(C20:5)、二十二碳五烯酸(C22:5)、二十二碳六烯酸(C22:6)等。長鏈ω-3PUFA[如二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic Acid，DHA)]可激活脂肪細胞、腸內(nèi)分泌L細胞和促炎巨噬細胞中的G蛋白偶聯(lián)受體120，以減少慢性炎癥的發(fā)生[16]，從而改善T2DM患者的預后。針對T2DM患者的性別差異，可進一步探討長鏈ω-3PUFA與T2DM之間的因果關系[3]，尋找性別差異對ω-3PUFA分布及功能的不同作用。

關于ω-6PUFA的研究主要包括亞油酸(C18:2)、二十碳二稀酸(C20:2)、花生四烯酸(C20:4)、二十碳三烯酸(C20:3)、腎上腺酸(C22:4)等?？崭寡鞘軗p患者的長鏈ω-6PUFA腎上腺酸和花生四烯酸水平升高，而中/短鏈脂肪酸壬酸(C9:0)、庚酸(C7:0)等水平降低，上述血漿脂肪酸水平變化對機體血糖的潛在影響仍需進一步研究[5]。妊娠糖尿病患者體內(nèi)及其胎兒臍帶血清中的大部分脂肪酸水平呈下降趨勢，這可能與妊娠群體脂肪酸消耗量增大有關，同時，胎兒對母體的花生四烯酸和DHA的依賴性很高，但這兩種長鏈PUFA并不能夠發(fā)揮胎兒生物強化作用[17]。內(nèi)源性代謝的血漿磷脂ω-6PUFA(包括亞油酸、二十碳三烯酸和腎上腺酸)在妊娠早中期的妊娠糖尿病發(fā)展中起一定的潛在作用，PUFA在個體循環(huán)中的重要性促使學者進一步研究其在妊娠期葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的獨特病理生理作用[18]，而其與T2DM的葡萄糖穩(wěn)態(tài)的關系仍需進一步研究。

ω-6/ω-3的比例在T2DM的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[19]，主要來源于動物研究假設，其臨床驗證還需要更多的隊列研究。其次，ω-6PUFA可能促進炎癥，并可能引起胰島素抵抗，并對T2DM等代謝性疾病產(chǎn)生不利影響。此外，二十碳二烯酸與T2DM的發(fā)病率呈負相關，而與花生四烯酸無關，說明某些ω-6PUFA也可能存在抗炎作用，能夠保護T2DM患者。研究證實，血漿亞麻酸、二十二碳四烯酸和二十二碳五烯酸水平也與T2DM的發(fā)病率有關[20]。在一些高危T2DM合并動脈粥樣硬化性心血管疾病患者中，患者血糖水平以及血清ω-6PUFA/ω-3PUFA比例與全身炎癥的嚴重程度顯著相關，但在低危人群以及其他代謝性疾病患者中關于ω-6PUFA/ω-3PUFA比例下降與健康代謝參數(shù)間關系的研究目前國內(nèi)報道較少[21]。國內(nèi)外關于PUFA的國內(nèi)外研究結論可能存在矛盾，越來越多關于ω-6PUFA/ω-3PUFA比例的臨床研究為未來T2DM等代謝性疾病的研究提供了新的方向。

與T2DM相關的健康代謝指標有體質(zhì)指數(shù)、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇、尿酸、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、空腹血糖、穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR)等。研究顯示，T2DM組和急性心肌梗死組血清HDL水平均升高，脂肪酸水平與急性心肌梗死組天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶呈正相關[22]，隨著天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的升高，脂肪酸水平逐漸升高，提示脂肪酸的脂毒性可能引發(fā)應激反應，從而影響肝臟代謝，而其與T2DM并沒有發(fā)現(xiàn)相關性。在健康人群的調(diào)查中，女性EPA和DHA水平高于男性，且女性長鏈PUFA水平明顯增加，然而，不同性別T2DM患者血漿磷脂EPA和DHA水平比較差異無統(tǒng)計學意義，說明T2DM患者EPA和DHA水平可能與性別無關。但是超重T2DM女性的DHA水平明顯低于非T2DM女性，但兩者EPA比較差異無統(tǒng)計學意義，推測健康非超重人群DHA水平偏高；超重女性長鏈ω-3PUFA與T2DM風險呈負相關，且長鏈ω-3PUFA與HOMA-IR呈負相關[3]，而男性ω-3PUFA與T2DM風險、HOMA-IR無關，提示超重女性ω-3PUFA水平越高，T2DM發(fā)生風險越低。此外，尿酸水平較低受試者的DHA明顯降低[23]，循環(huán)DHA與尿酸相互作用調(diào)節(jié)血糖代謝，T2DM組血漿DHA水平明顯低于健康對照組，DHA與空腹血糖呈負相關，較高血漿DHA水平與較低T2DM患病風險相關，而T2DM組尿酸水平明顯低于健康對照組，可見，尿酸水平與健康受試者的空腹血糖水平呈正相關，而與T2DM患者的空腹血糖水平呈負相關。綜上所述，大部分國內(nèi)外研究中，T2DM風險與ω-3PUFA呈負相關，而ω-6PUFA不僅具有促炎作用，還在某些病例對照研究中具有抗炎作用。因此，未來需要更多研究驗證ω-6PUFA水平對T2DM患者的影響。

2 補充脂肪酸對T2DM的作用

近年來，國內(nèi)外眾多研究通過補充外源性脂肪酸研究預防和治療T2DM的新方向，其中主要補充物為ω-3PUFA、ω-6PUFA或總PUFA，而關于補充乳制品、堅果中不同鏈長SFA的研究較少。飲食PUFA對T2DM血糖調(diào)節(jié)作用的隨機對照干預的薈萃分析研究顯示，約半數(shù)研究調(diào)查了魚、魚油、植物油或堅果對T2DM患者血糖控制的影響。一些研究將SFA作為對照，但大多數(shù)納入的研究比較了不同質(zhì)量PUFA。海產(chǎn)油和植物油中的PUFA含量較高，其可能影響血糖的調(diào)節(jié)[24]。

2.1ω-3PUFA的攝入對T2DM的作用 除飲食外，ω-3PUFA的攝入方式還包括外源性脂肪酸補充劑。海洋飲食中ω-3PUFA攝入水平與較高的T2DM發(fā)生風險相關，但目前魚類(少量和適量的魚尤其是油炸魚)和海洋ω-3PUFA攝入水平并不能預防中國人的T2DM發(fā)病[25]。在另一項研究中，海洋來源ω-3PUFA(DPA和EPA)作為海洋飲食ω-3PUFA的生物標志物，其與中國人群T2DM發(fā)病率呈負相關[26]，因此關于亞洲T2DM人群與海洋飲食ω-3PUFA之間的前瞻調(diào)查研究是未來的研究重點。補充ω-3PUFA對調(diào)節(jié)健康人群以及T2DM患者的腰圍、血糖、糖化血紅蛋白、瘦素、瘦素/脂聯(lián)素比值和血脂均有積極作用，但脂聯(lián)素水平無顯著變化，而抵抗素、胰島素和HOMA-IR水平均升高[27]。補充ω-3PUFA的妊娠糖尿病患者的空腹血糖、HOMA-IR和高敏C反應蛋白均顯著降低[28]。ω-3PUFA補充劑以EPA、DHA為主，盡管EPA和DHA與胰島素抵抗標志物呈負相關，但其可能對葡萄糖-胰島素穩(wěn)態(tài)有潛在益處，目前尚無強有力的證據(jù)證明大部分飲食來源的EPA和DHA能預防妊娠糖尿病[18]。因此，攝入ω-3PUFA對普遍人群均有益處，特別是T2DM人群，但其對T2DM的預防作用仍缺乏證據(jù)。

在沒有心血管疾病證據(jù)的T2DM患者中，服用ω-3PUFA補充劑與服用安慰劑的T2DM患者發(fā)生嚴重血管事件的風險比較差異無統(tǒng)計學意義[29]，可見補充ω-3PUFA對心血管疾病無明顯改善作用。另有研究顯示，安慰劑組、補充ω-3PUFA以及維生素D3的T2DM患者5年后腎小球濾過率變化比較差異無統(tǒng)計學意義，故尚未證實維生素D3或ω-3PUFA補充劑可以保護T2DM患者的腎功能[30]。但是每天補充2 g的EPA可以起到保護動脈粥樣硬化的作用[31]。對于白蛋白/肌酐比值<30 mg/g和白蛋白/肌酐比值>30 mg/g的早期T2DM患者，EPA和DHA有助于控制白蛋白尿甚至可能逆轉(zhuǎn)白蛋白尿[32]。補充ω-3PUFA可改善亞洲T2DM患者的胰島素敏感性[30]，但對于歐美T2DM人群卻沒有顯示任何益處[33-34]，表明種族可能是影響ω-3PUFA對胰島素敏感性的有利因素。因此，補充ω-3PUFA可能降低T2DM的患病風險，但其對T2DM心血管疾病或腎臟功能的保護作用不顯著，且由于存在種族差異，補充ω-3PUFA對亞洲人群的作用還需要更多臨床數(shù)據(jù)予以驗證。

2.2ω-6PUFA、ω-9PUFA、SFA的攝入對T2DM的作用 目前有關膳食中ω-6PUFA、ω-9PUFA、SFA的研究尚少。當ω-6PUFA亞油酸替換SFA、反式脂肪或碳水化合物時，亞油酸攝入量與T2DM的患病風險成反比[35]。而主要來源于乳制品的SFA(如肉豆蔻酸、月桂酸)以及單鏈SFA與較低的T2DM患病風險相關[36]。循環(huán)中的極長鏈SFA(花生四烯酸、山崳酸和木焦油酸)均與T2DM患病風險降低有關[7]。由于SFA通常與脂毒性相關，補充SFA后T2DM患病風險降低可能與脂肪酸鏈的長度以及來源有關。膳食中高水平中鏈脂肪酸的攝入對防治T2DM患者的心肌病有一定價值。ω-6PUFA常被認為是促炎因子的前兆，ω-6PUFA中亞油酸和花生四烯酸也是抗炎劑的前體，但尚無證據(jù)表明增加亞油酸或花生四烯酸的攝入會促進炎癥[37]。同時關于富含ω-9MUFA中油酸的地中海飲食與T2DM發(fā)生發(fā)展機制及其患病風險的關系尚無充分研究[38-39]。因此，補充MUFA后T2DM的變化以及不同種族不同人群的獲益仍有爭議。

2.3外源性脂肪酸對T2DM的作用 由于不同飲食中的脂肪酸種類不同，而不同種類脂肪酸對T2DM[40]的作用較復雜，因此眾多隊列研究的結果往往相互矛盾，目前尚無可靠證據(jù)支持低脂肪飲食有助于避免代謝綜合征和T2DM的觀點[41]。目前一項被認為最廣泛的PUFA對新診斷T2DM和葡萄糖代謝影響的薈萃分析仍未顯示改變長鏈ω-3PUFA、ω-6PUFA或總PUFA的攝入量能夠改變葡萄糖代謝或降低T2DM發(fā)生風險。因此，不鼓勵通過補充長鏈ω-3PUFA預防或治療T2DM。雖然大劑量補充ω-3PUFA、ω-6PUFA或總PUFA對預防和治療T2DM幾乎沒有作用，但補充長鏈ω-3PUFA可降低三酰甘油水平，因此T2DM患者或存在T2DM患病風險人群可選擇補充長鏈ω-3PUFA，補充劑量低于4.4 g/d[42]。由于存在人群種族、食物脂肪酸含量的差異，且干擾因素較多，故多數(shù)關于補充PUFA對T2DM作用的研究結果相互矛盾，因此不同類型脂肪酸的補充仍需要多種族嚴格限制飲食的隊列研究的驗證。

3 小 結

T2DM中NEFA的變化較復雜，脂肪酸影響多種病理生理過程，飲食中的脂肪酸攝入量與人類健康的聯(lián)系復雜且密切。機體攝入的脂肪和碳水化合物可改變NEFA水平，引起胰島素抵抗和T2DM，與許多有害的下游效應等慢性炎癥、胰島β細胞、動脈粥樣硬化和心臟病相關。T2DM常伴有血脂異常，許多降脂藥物對總血漿NEFA有積極影響，由于血漿NEFA升高可影響主要器官和組織，故其對T2DM患者的影響需要進一步研究。

以MUFA或PUFA取代飲食中SFA對機體有益，目前對于長鏈ω-3PUFA的研究較多，而對MUFA和ω-6PUFA的研究相對較少。油酸和ω-3PUFA對炎癥和胰島素敏感性有積極影響，對機體具有保護作用。由于不同種族、飲食類型、食物來源的差異性，補充ω-3PUFA對T2DM的預防以及治療獲益尚有爭議。T2DM與血漿NEFA水平升高密切相關，目前T2DM患者血漿NEFA變化的確切機制尚不清楚，其中膳食脂肪和脂質(zhì)代謝的變化可能起重要作用。因此，從代謝相關性和膳食脂肪酸補充的角度探究T2DM的預防以及治療尤為必要。