王艷敏

“21世紀是生物學的世紀”，在世紀之初，就陸續(xù)有力學或物理學領(lǐng)域的研究者進入生物學領(lǐng)域。他們功底扎實，從各自的學術(shù)背景出發(fā)，為新世紀的生物學研究帶來了新穎的角度和特別的思路，不斷幫助人類更深入地理解生命過程。

顯微鏡下的細胞世界精彩程度毫不亞于人類社會。在周圍力學環(huán)境隨時間不斷改變的情況下，細胞黏附與延展、細胞遷移、細胞受損、細胞收縮……每一種過程，都值得科學家深入探索。來自香港大學（以下簡稱“港大”）機械工程系的副教授林原正是細胞力學領(lǐng)域的癡迷者。他長期從事細胞和分子生物力學、細胞機械轉(zhuǎn)導和機械表型，以及生物材料力學的理論與實驗研究，研究成果多次獲選國際著名期刊封面文章或重點推薦文章。多年來，理論研究出身的林原堅持理論與實驗研究相結(jié)合的方式追蹤細胞身影，期望早日做出實用的產(chǎn)品，造福社會。

不拘一格 交叉研究

20世紀70年代，林原出生于中國西南林城貴陽的一個大學教師家庭。父母的謙遜和博學影響著少時的林原，上學后他各科成績名列前茅，中學時尤其鐘情數(shù)學和物理。1995年，林原不負所望，考入清華大學（以下簡稱“清華”）工程力學專業(yè)，并分別于1999年和2001年獲得學士學位和碩士學位。

林原

林原碩士畢業(yè)的那個春天，恰逢清華90周年華誕，慶?；顒訉映霾桓F。時任中共中央總書記江澤民在校慶典禮上向全國的大學生提出殷切希望，希望他們成為理想遠大、熱愛祖國的人，成為追求真理、勇于創(chuàng)新的人，成為德才兼?zhèn)洹⑷姘l(fā)展的人，成為視野開闊、胸懷寬廣的人，成為知行統(tǒng)一、腳踏實地的人。多年以后，這些話猶在林原耳邊。就在那年，伴隨著隆重的儀式和殷切的囑托，林原滿懷憧憬踏上了出國留學的旅途。

在美國布朗大學，世界固體力學的重鎮(zhèn)，大師云集，林原如饑似渴地汲取知識。其間，他不僅系統(tǒng)學習了力學課程，順利推進固體力學博士學業(yè)，同時還因為修習了大量數(shù)學課程，獲得了應用數(shù)學的碩士學位。博士期間，林原師從美國國家科學院、美國國家工程學院、美國藝術(shù)與科學院三院院士L.B.佛羅伊德（L.B.Freund）教授。作為固體力學界的泰斗，L.B.佛羅伊德始終對科研保持著強烈的好奇心和進取心。幾十年中，他不斷探索著固體力學的各個新分支，從斷裂力學到薄膜材料力學，再到細胞力學，每在一個新方向獲得不朽的建樹后，又興之所至，轉(zhuǎn)移到下一個前沿領(lǐng)域中。

當林原來到布朗大學時，L.B.佛羅伊德教授的興趣正停留在剛剛興起的細胞力學上。此時，生物學研究的熱門方向依然是基因?qū)W，與數(shù)學、物理學的交叉研究依然非常少。但是許多難以理解的問題其實都指出了這種交叉研究的必要性。林原參與的第一個課題，是關(guān)于細胞黏附的過程?！拔液蛯熜枰⒁粋€理論模型來對這個過程進行描述。起初我對生物、統(tǒng)計力學所知甚少，所以花費了許多時間惡補。一邊學習一邊研究，就這樣一點點地推進課題。”功夫不負有心人，最終，林原在L.B.佛羅伊德的指導下，合作發(fā)表了細胞力學領(lǐng)域非常經(jīng)典的一篇論文，為后續(xù)研究者提供了極具價值的參考。

與L.B.佛羅伊德的合作研究，讓林原真正感受到了科研的樂趣和價值所在。L.B.佛羅伊德在科研和教學上親力親為、一絲不茍的態(tài)度，也給林原留下了深刻印象。“他在課堂上教我們的題，每一道的答案他都會算。甚至是一些新軟件的操作，他也總是比我們這些年輕人還熟練。L.B.佛羅伊德帶研究生，一般同時只帶兩三名，用心對待每個人，事無巨細地檢查我們的工作成果?！盠.B.佛羅伊德的學術(shù)風格讓林原肅然起敬，并且在后來深深烙印在了林原身上。

布朗大學為好學者安排了五花八門的學術(shù)講座。林原平時除了上課、做研究，最大的愛好就是聽講座?！笆苎v座的學者們學術(shù)背景各不相同，即便是同一個研究領(lǐng)域的人，他們切入研究的角度也不同，這些前沿的、交叉的研究內(nèi)容，給了我許多靈感?！闭窃谶@樣的氛圍中，林原養(yǎng)成了不拘一格、交叉研究的科研特色，為此后的研究奠定了基調(diào)和方向。

以突出的成果從布朗大學取得博士學位后，林原選擇了回國。中國香港中西融合的社會環(huán)境，以及港大自由蓬勃的學術(shù)氛圍，吸引了他的目光?！爱敃r，我受邀來港大作報告，心里也有學成歸國的想法，交談后便順理成章地接受了這份教職。”在港大，林原又拾起了自己在清華時養(yǎng)成的踢足球愛好，還成為學校教師球隊的隊長?！盀樽鎳】倒ぷ?0年”的體育精神，被林原無意中帶到了港大。

實驗為主 輔以理論

在港大，林原的第一個項目是關(guān)于細胞的遷移過程。“回顧現(xiàn)代科學技術(shù)的發(fā)展史，我們會發(fā)現(xiàn)，許多重要的突破和創(chuàng)新均來自自然啟發(fā)。就像列奧納多·達·芬奇（Leonardo da Vinci）等先驅(qū)受鳥類飛行的啟發(fā)設(shè)計出了仿生飛行器那樣，后世工程師也對通過研究生物系統(tǒng)可以學到什么很感興趣。對生物細胞的運動進行研究，正是一個這樣的例子?！?/p>

通常，科學家認為細胞運動是由肌動蛋白聚合驅(qū)動的。在單核細胞增生李斯特菌等病原體中也觀察到類似的基于肌動蛋白的運動，它們具有通過劫持宿主細胞的肌動蛋白在細胞質(zhì)中推進自身的驚人能力。由于細胞運動在許多重要的生物過程中是必不可少的，例如免疫反應和癌癥轉(zhuǎn)移，因此揭開肌動蛋白聚合如何產(chǎn)生足夠大的細胞運動力這一謎團，有助于為人類提供控制或治愈不同疾病的線索方法。

此外，科學家還夢想有一天會發(fā)明出微型或納米級的肌動蛋白驅(qū)動裝置，可在人體內(nèi)移動以輸送藥物或進行醫(yī)療程序。實驗證據(jù)表明，肌動蛋白驅(qū)動的微生物或貨物在前進時實際上會產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)。從根本上了解導致這種旋轉(zhuǎn)的原因可以揭示聚合產(chǎn)生驅(qū)動力的力學機制，從而為未來肌動蛋白驅(qū)動裝置的設(shè)計提供關(guān)鍵信息。林原的課題便是旨在開發(fā)基于不同假說下的理論模型來解釋聚合產(chǎn)生驅(qū)動力和扭矩的原因。同時，他還精心設(shè)計實驗，以定量測量肌動蛋白驅(qū)動微球在各種條件下的旋轉(zhuǎn)。最終，將實驗結(jié)果與不同理論模型的預測進行比對，從而很好地揭示了這一過程中的真正的力學機制。

加入港大多年，林原已經(jīng)先后主持了十幾個科研項目，其中包括3個國家自然科學基金項目。比如，一個代表性的研究是關(guān)于神經(jīng)細胞的創(chuàng)傷反應。“生活中，當遭遇車禍或爆炸事故時，事故沖擊波會迅速傳遞到人腦內(nèi)，使得神經(jīng)細胞受損。而越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)軸突（axon）在細胞受創(chuàng)傷性傷害時會大量地回縮并且其內(nèi)部的細胞骨架結(jié)構(gòu)也會被嚴重破壞。鑒于神經(jīng)軸突之間的穩(wěn)定連接是整個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)正常運作的基礎(chǔ)，揭示其創(chuàng)傷回縮的力學機制及影響這一過程的主要因素是實現(xiàn)對腦損傷的徹底理解和制定相應治療/康復策略的關(guān)鍵一步。它的成功與否將帶動或制約神經(jīng)工程、生物材料、醫(yī)療科技等領(lǐng)域的發(fā)展?！?/p>

因此，林原的研究旨在解決幾個在神經(jīng)細胞力學和神經(jīng)生物材料研究中的核心問題。他帶領(lǐng)團隊以實驗研究為主，結(jié)合必要的理論建模及數(shù)值模擬來實現(xiàn)這些目標?！拔覀儚睦鲜笊砩咸崛∩窠?jīng)細胞，利用鋒利的原子力顯微鏡探針將其神經(jīng)軸突橫切，觀察細胞的創(chuàng)傷回縮反應。當時，我們最想知道的就是，通過什么辦法可以將之重新連接起來?！蓖瑫r，運用全內(nèi)反射熒光顯微鏡，林原團隊還監(jiān)測受創(chuàng)傷的細胞黏附及細胞骨架的演化。所得到的實驗數(shù)據(jù)同隨后的理論模擬相結(jié)合以揭示神經(jīng)細胞創(chuàng)傷回縮的力學機制，以及回答此前類似研究中所忽略的一系列重要問題。

作為傳統(tǒng)固體力學與生物學科交叉產(chǎn)生的科學問題，林原這項研究的創(chuàng)新之處在于從神經(jīng)軸突的微觀結(jié)構(gòu)出發(fā)，通過一系列的實驗和理論研究揭示了各種相互耦合的因素對其創(chuàng)傷響應及相關(guān)力學和生物性能的調(diào)控，從而為神經(jīng)工程和未來腦損傷治療/康復策略的發(fā)展提供完整的理論指導和方法支持。

林原（中）與團隊成員在實驗室

立足需求 創(chuàng)新突破

在香港本地，林原和伊麗莎白醫(yī)院的腫瘤科合作了一個項目。項目旨在研究如何快速實現(xiàn)對不同階段癌癥的診察。林原指出：“得了癌癥，最危險的一個階段就是癌細胞從原位腫瘤脫落，進入血液循環(huán)系統(tǒng)，向更遠的臟器轉(zhuǎn)移擴散的階段。而監(jiān)測這個過程，較好的方式就是把血液抽出來，檢測其中是否含有循環(huán)腫瘤細胞，并且通過分析這些癌細胞的特性來確定患者的癌癥階段?！币虼?，林原團隊與醫(yī)院合作，正在試點開發(fā)一種用于定量表征細胞可塑性的新型微流體系統(tǒng)。未來，通過這個系統(tǒng)有望解決癌癥的快速篩查問題。

此外，胎兒異常是所有準父母都關(guān)心的問題。2021年6月，林原帶領(lǐng)團隊在國際期刊《科學進展》（Science Advances）發(fā)表論文。研究揭示了導致胚胎異常伸長的原因并為將來相關(guān)疾病治療的新方案提供了重要線索。

“在發(fā)育過程中，線蟲的胚胎可以在胚胎壁肌肉和接縫細胞產(chǎn)生的收縮力的驅(qū)動下進行幾倍的伸長而不失去其結(jié)構(gòu)完整性。近年來的研究表明這種延伸過程伴隨著細胞骨架顯著的各向異性及塑性的形變。但是，科學家對細胞各向異性和塑性響應是如何形成的，以及它們在胚胎發(fā)育中的角色仍知之甚少。而我和學生的研究則首次闡明了細胞的主動收縮是如何觸發(fā)其內(nèi)部肌動蛋白絲的定向排列、斷裂和重新捆綁，從而導致細胞各向異性和塑性變形的出現(xiàn)及胚胎內(nèi)部壓力的升高并最終驅(qū)動其伸長?！?/p>

具體來說，便是課題組發(fā)現(xiàn)肌動蛋白的逐漸重新排列必須與細胞內(nèi)收縮力的增長同步發(fā)生以促使胚胎的延伸。這樣的伸長隨后被由肌肉細胞收縮觸發(fā)的胚胎壁塑性變形進一步維持。此外，這一模型還預測在胚胎伸長開始前就預先建立的細胞各向異性對于整個過程的正確開展至關(guān)重要。任何肌動蛋白結(jié)構(gòu)或成束動力學上的缺陷都會導致胚胎的異常發(fā)展，這些預測都與實驗觀察結(jié)果非常一致。通過闡明細胞內(nèi)主動收縮力及其機械反應對胚胎伸長動力學影響的機制，這項研究為進一步加深學界對胚胎發(fā)育的基本理解作出了重要貢獻。鑒于許多胚胎疾病是由細胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)缺陷及其異常力學行為引起的，課題組所提出的理論框架也可以為設(shè)計此類疾病檢測或治療的新策略提供關(guān)鍵線索。

在再生醫(yī)學或組織工程學研究中，常常會把活細胞培植成人體組織，例如皮膚、血管、關(guān)節(jié)或主要器官（如心臟）等，用作移植或修復。培植活細胞的關(guān)鍵，是為細胞提供適宜生長的周圍物質(zhì)——胞外基質(zhì)（ECM）。胞外基質(zhì)主要由蛋白質(zhì)組成，在人體中負責供應細胞養(yǎng)分和傳遞各種生理信號，結(jié)構(gòu)上起著固定和支持細胞發(fā)揮生物功能的作用。

科學家研究合成胞外基質(zhì)的生物物料，一直有個難題，就是物料在配合細胞進行一系列的生物功能，例如細胞分裂增殖、遷移等活動時，存在不穩(wěn)定性，間接影響培植的人體組織或器官未能有效發(fā)揮功能?？茖W家一直認為，其中的一個關(guān)鍵因素是材料本身的物理特性，但具體如何影響，一直未有徹底了解。以往對胞外基質(zhì)的生物物料研究，發(fā)現(xiàn)材料的黏度會影響細胞黏附及延展。理論上，細胞與胞外基質(zhì)黏附得緊密、維持高延展度，其功能運作越暢順。但生物材料的黏度如何具體影響細胞黏附及延展，科學家所知甚少。

2018年，林原和學生公澤博士與美國賓夕法尼亞大學、弗吉尼亞大學和斯坦福大學的研究人員合作，運用理論和實驗相結(jié)合的方法，發(fā)現(xiàn)在較軟的材料上，細胞的最佳延展會在中等黏度下實現(xiàn)。另外，對于本身很堅硬的物料，額外的材料黏度并不會對細胞產(chǎn)生任何影響。研究結(jié)果有助于了解材料黏性如何調(diào)控細胞黏附及延展，為深入理解細胞如何在體內(nèi)履行其生物職責邁出了重要一步；并有助于為生物物料設(shè)計提供更精準的材料參數(shù)，以實現(xiàn)最理想的細胞與物料互動，讓細胞在合成的胞外基質(zhì)中有效運作。團隊提出的理論模型，為未來新型生物物料的設(shè)計和再生醫(yī)學策略的制定，提供了最佳控制細胞功能的關(guān)鍵線索，研究成果發(fā)表在《美國科學院院報》（PNAS）上，是國際上首個在細胞力學領(lǐng)域取得突破的研究團隊。

因材施教 學做結(jié)合

目前，林原的多項研究成果已在《自然·通信》（Nature Communications）、《科學進展》（Science Advances）、《美國科學院院報》（PNAS）、《物理評論快報》（PRL）等國際期刊上發(fā)表，并被《先進保健材料》（Advanced Healthcare Materials）、《軟物質(zhì)》（Soft Matter）和《生物物理雜志》（Biophysical Journal）等國際知名期刊選為封面文章或重點推薦文章。

林原（后排右四）與港大的合作老師及團隊成員

然而成果的背后，林原和團隊其實經(jīng)歷了不少艱難時刻。“讀書的時候，我的工作更偏理論研究。來香港后，我希望能夠理論結(jié)合實驗，讓研究實現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化。因此，在組建團隊、安排任務時，我將大家的研究分成理論和實驗研究兩種?！敝皇橇衷瓫]想到，生物實驗遠比想象的復雜，細節(jié)上的問題層出不窮，經(jīng)常好幾個星期沒有進展。讓他備感欣慰的是，團隊成員迎難而上，邊學邊做。“再加上港大醫(yī)學院實力雄厚，給了我們很好的支撐。學校對新教師的資助力度也很大，我們陸續(xù)購置了急需的實驗儀器，就這樣度過了最困難的時期?！?/p>

如今，林原團隊常年保持十余人的規(guī)模。在人才培養(yǎng)上，他延續(xù)了導師L.B.佛羅伊德的風格，對學生的工作成果會非常仔細地檢查，用心指導。同時，他因材施教，幫助每個學生挖掘特長，更快成長。“此外，我也有自己的一些想法，比如即便是主要做實驗研究的學生，我也會督促他們掌握理論方面的內(nèi)容，了解實驗背后的理論機制。”在林原看來，讓學生通過一個三四年的課題研究，打下扎實全面的基礎(chǔ)，養(yǎng)成腳踏實地鉆研一個難題的意志，對于他們未來的科研生涯有著深遠的意義。出國前夕，他聽到的那些囑托，如今早已融入他的日常工作，并潛移默化地傳遞給自己的學生。這大概也是林原所指導的博士畢業(yè)生不斷在中國科學技術(shù)大學、哈爾濱工業(yè)大學等國內(nèi)一流高校中找到教職的重要原因。

交叉研究是林原團隊的一大特色。不僅團隊內(nèi)部研究方向多樣，他們的合作者的學術(shù)背景也各不相同，包括癌癥研究、材料研究、生物研究等多個領(lǐng)域。未來，林原相信，傳統(tǒng)生物學領(lǐng)域會越來越意識到與力學研究者進行合作的必要性，細胞力學相關(guān)的成果也將逐步成熟，造福社會。