丁科 仇雯麗 盧長(zhǎng)巍

1.右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 百色 533000 2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬河池醫(yī)院，廣西 河池 547000

骨質(zhì)疏松性骨折(osteoporosis fracture，OF)或稱(chēng)脆性骨折，指在日常生活中輕微的創(chuàng)傷即可發(fā)生的骨折，是骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此OF也是造成老年人致殘、致死率升高的主要原因[1]。目前國(guó)際上有多種骨質(zhì)疏松篩查和骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具可供選擇[2]，其中骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具 (fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)是由2018年世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的，其簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)得到了國(guó)內(nèi)外眾多國(guó)家指南的推薦。FRAX可結(jié)合骨密度，通過(guò)年齡、性別、身高、體重以及吸煙、飲酒等危險(xiǎn)因素計(jì)算并獲得未來(lái)10年髖部及主要部位發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的概率。現(xiàn)階段FRAX除了廣泛應(yīng)用于原發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估外，有些學(xué)者已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用于包括慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)在內(nèi)的多種繼發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究。本文擬就FRAX工具在國(guó)內(nèi)外慢性腎臟病骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述，為臨床提供借鑒思路。

1 FRAX的簡(jiǎn)介及應(yīng)用

FRAX是英國(guó)謝菲爾德大學(xué)代謝骨疾病研究中心開(kāi)發(fā)的一種骨折預(yù)測(cè)模型，用于評(píng)估未來(lái)10年OF的發(fā)生概率。2008年世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦其用于指導(dǎo)臨床抗骨質(zhì)疏松癥治療以期預(yù)防和降低OF的發(fā)生。FRAX整合了年齡(40～90歲)、性別、身高、體重和其他7個(gè)與骨折相關(guān)的臨床危險(xiǎn)因素( 既往骨折、父母髖部骨折、糖皮質(zhì)激素、繼發(fā)性O(shè)P、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、飲酒和吸煙)，輸入各種危險(xiǎn)因素的發(fā)生情況，無(wú)論是否有股骨頸的骨密度值，都可以預(yù)測(cè)出未來(lái)10年髖部和主要部位發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的概率值[3]。美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松基金會(huì)(NOF)為了指導(dǎo)臨床抗骨質(zhì)疏松癥治療，將FRAX計(jì)算得出的OF絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)閾值推薦為10年髖部骨折概率≥3%，或主要部位骨質(zhì)疏松性骨折概率≥20%[4]，我國(guó)相關(guān)指南建議OP初篩結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)的中老年人群，推薦使用FRAX評(píng)估其10年髖部骨折及主要部位骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)，并結(jié)合臨床因素綜合評(píng)估后可行抗骨質(zhì)疏松癥藥物干預(yù)治療[5]。

FRAX目前主要應(yīng)用于老年人群、絕經(jīng)后婦女、糖尿病患者以及長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素患者等人群。國(guó)內(nèi)有學(xué)者[6]探討FRAX在北京地區(qū)中老年人群中的應(yīng)用價(jià)值，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是否輸入髖部或者腰椎骨密度值而計(jì)算獲得的OF概率值，均能很好地預(yù)測(cè)中老年人群的OF風(fēng)險(xiǎn)概率，但對(duì)于老年男性人群而言，建議推薦輸入髖部的骨密度值計(jì)算OF風(fēng)險(xiǎn)概率。絕經(jīng)后的女性是OP發(fā)生的高危人群，需要重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，而對(duì)于高齡、低體質(zhì)量指數(shù)的絕經(jīng)后婦女，則可能會(huì)低估OF風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率[7]。糖尿病是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素之一，研究表明FRAX可能會(huì)低估2型糖尿病患者的OF發(fā)生概率，所以有學(xué)者[8]建議將糖尿病作為FRAX中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以便更好的進(jìn)行糖尿病患者的OF風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的患者極易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥，研究[9]發(fā)現(xiàn)，服用糖皮質(zhì)激素治療的風(fēng)濕病患者對(duì)比沒(méi)有服用糖皮質(zhì)激素的風(fēng)濕病患者，主要部位發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折概率更高。綜上所述，目前國(guó)內(nèi)外的研究已經(jīng)證明FRAX在OF風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值，并為眾多國(guó)家骨質(zhì)疏松指南的制定提供指導(dǎo)意見(jiàn)。然而，F(xiàn)RAX也具有局限性，一些未能量化的危險(xiǎn)因素并未納入其中，比如跌倒、多種繼發(fā)性因素以及某些會(huì)造成骨質(zhì)流失的藥物；其次，由于各個(gè)國(guó)家循證醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)的不完善，對(duì)于不同年齡、種族的人群而言，其干閾值也并未通用。我國(guó)目前對(duì)FRAX的應(yīng)用尚處于發(fā)展階段，亟待進(jìn)一步研究，唯一可以肯定的是，各地區(qū)的骨折評(píng)估仍需結(jié)合當(dāng)?shù)厝巳旱膶?shí)際情況而定[10]。

2 FRAX在慢性腎臟病骨質(zhì)疏松性骨折中的應(yīng)用

CKD的臨床分期主要根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率的程度將其分為5個(gè)臨床階段，其中CKD1～3期的患者處于腎臟的代償期，治療目的為保護(hù)腎功能及延緩進(jìn)程；而處于失代償?shù)腃KD4～5期，則需要透析等替代治療。CKD患者因腎功能惡化、繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)等因素造成鈣磷等礦物質(zhì)代謝紊亂，出現(xiàn)的骨代謝異常綜合征，稱(chēng)之為慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常(CKD-MBD)[11]。CKD相關(guān)性骨病是一個(gè)復(fù)雜進(jìn)展的過(guò)程，主要包括骨的轉(zhuǎn)化、礦化、骨量、骨線性生長(zhǎng)或骨強(qiáng)度異常等多方面的變化，這一過(guò)程與OP及OF的發(fā)展有關(guān)[12]。

CKD患者具有較高的OF風(fēng)險(xiǎn)，骨活檢、高分辨率外周定量CT(HR-pQCT)等技術(shù)被用來(lái)測(cè)量骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)，是診斷CKD骨質(zhì)疏松癥的可靠手段，但其侵襲性、高成本限制了臨床的常規(guī)使用[13]。骨密度的檢測(cè)對(duì)CKD 1～3期患者的骨質(zhì)疏松癥診斷是適用的，可以依照WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及使用FRAX工具評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)[14]；然而對(duì)于礦物質(zhì)與骨異常的CKD 4～5期患者，由于缺乏適用的證據(jù)，骨密度用于預(yù)測(cè)這部分患者骨折的概率一直不一致，可能會(huì)低估實(shí)際的骨折風(fēng)險(xiǎn)，仍需要依據(jù)影像學(xué)檢查進(jìn)一步的臨床評(píng)估[15]。鑒于以上研究，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)始應(yīng)用FRAX評(píng)估工具對(duì)慢性腎臟病繼發(fā)導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估,現(xiàn)將成果總結(jié)如下。

2.1 FRAX在CKD非透析患者中的應(yīng)用

CKD患者因骨代謝異常容易導(dǎo)致各種骨骼相關(guān)的并發(fā)癥，如骨質(zhì)疏松、病理性骨折等，這不僅降低了CKD患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也增加了死亡率[16]。OF可發(fā)生于CKD的各個(gè)階段，CKD患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的診療也因此日益受到了臨床醫(yī)師的重視，F(xiàn)RAX應(yīng)用于CKD患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究也逐年增多。國(guó)外最新的研究[17]表明，F(xiàn)RAX可以用于評(píng)估CKD的G3a～G5D期患者的OF風(fēng)險(xiǎn)情況，而且髖部和非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)隨著腎小球?yàn)V過(guò)率的降低而逐漸升高，年輕人髖部骨折的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)要高于老年人。Whitlock等[18]研究了10 099例非透析的CKD患者骨折風(fēng)險(xiǎn)情況，并將納入研究的患者根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率分為> 60、30～60、< 60 mL/(min·1.73 m2)三組。利用FRAX工具進(jìn)行評(píng)估，分別輸入或不輸入骨密度值獲得OF風(fēng)險(xiǎn)概率，經(jīng)過(guò)平均4.6年的隨訪后，觀察到3個(gè)分組髖部骨折的患者226例(2.2%)，主要部位骨折的患者772例(7.6%)，各個(gè)分組的髖部及主要部位骨折概率隨著腎小球?yàn)V過(guò)率的降低而增加。FRAX在兩種模式下得出的主要部位骨折概率與腎小球?yàn)V過(guò)率有關(guān)(P<0.001)，而髖部骨折概率與腎小球?yàn)V過(guò)率沒(méi)有相關(guān)性；其次，F(xiàn)RAX輸入骨密度值獲得的骨折概率顯著優(yōu)于不輸入骨密度值計(jì)算的概率，而髖部骨折發(fā)生的概率幾乎不受CKD分期的影響。雖然FRAX對(duì)主要部分的骨質(zhì)疏松性骨折有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用，但是各組間的風(fēng)險(xiǎn)比差異很小，沒(méi)有明顯的線性趨勢(shì)。另外，F(xiàn)RAX工具可以加入骨小梁評(píng)分來(lái)提高骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力，骨小梁評(píng)分通過(guò)非侵入性操作獲得，可以用來(lái)描述骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)，而且骨小梁評(píng)分越低，骨折風(fēng)險(xiǎn)越高[19]。Rampersad等[20]對(duì)8 289例非透析的CKD患者進(jìn)行雙能X線檢查，并收集患者的股骨頸骨密度和腰椎骨小梁評(píng)分，同樣根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行分組，隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，腎小球?yàn)V過(guò)率為30～60 mL/(min·1.73 m2)組的髖部骨折實(shí)際發(fā)生率(3.4%)明顯高于< 30 mL/(min·1.73 m2)組(2.9%)和≥60 mL/(min·1.73 m2)組(1.5%)，較低的骨小梁評(píng)分與較高的骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，然而較低的骨小梁評(píng)分僅對(duì)≥60 mL/(min·1.73 m2)組的主要部位骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，就整體而言，F(xiàn)RAX加入骨小梁評(píng)分矯正后未能顯著提高CKD患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)水平。上述這些研究結(jié)果證明，F(xiàn)RAX工具適用于非透析的CKD患者，尤其可以用來(lái)識(shí)別中到重度的CKD患者的OF風(fēng)險(xiǎn)情況。

2.2 FRAX在CKD透析患者中的應(yīng)用

骨折是終末期腎衰嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，終末期腎衰患者體內(nèi)代謝產(chǎn)物的積聚容易造成骨量丟失，骨密度也隨之逐漸降低，其骨折風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率及死亡率都明顯升高[21]。CKD1～ 4期的患者中，骨折主要的原因是骨量的大量丟失而導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松性骨折，而CKD5期的患者則多是因?yàn)榈V物質(zhì)代謝障礙，繼發(fā)導(dǎo)致骨軟化、骨硬化、纖維性骨炎以及低轉(zhuǎn)化骨病等腎性骨病[22]。長(zhǎng)期的血液透析替代治療可以明顯改善終末期腎衰患者的骨代謝指標(biāo)和血清生化指標(biāo)，降低骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈硬化等不良事件的發(fā)生[23]。張燕妮等[24]探討了通過(guò)超聲測(cè)量骨密度、FRAX和亞洲人骨質(zhì)疏松癥自我篩查(OSTA)3種不同方法對(duì)維持性血液透析患者的OF風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，骨密度、FRAX和OSTA評(píng)分均能初步評(píng)定維持性血液透析患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，3種方式的ROC曲線下面積大小排名分別為FRAX、OSTA、骨密度，從而證明FRAX對(duì)維持性血液透析患者骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的有效性最高。Przedlacki等[25]對(duì)多中心的1 068例長(zhǎng)期規(guī)律透析患者進(jìn)行了前瞻性隨訪研究，經(jīng)過(guò)2年隨訪后，共有30例發(fā)生了低能量骨折，其中13例為髖部骨折，主要部位骨質(zhì)疏松性骨折的FRAX評(píng)分ROC曲線下面積為0.76 (95%CI：0.69～0.84)，而髖部骨折的ROC曲線下面積為0.70(95%CI：0.563～0.832)。結(jié)果顯示FRAX能夠更好地評(píng)估行血液透析的終末期腎衰患者的主要骨折風(fēng)險(xiǎn)情況，其中研究者將患者跌倒的次數(shù)納入評(píng)估，這彌補(bǔ)了FRAX工具的不足；而隨后Przedlacki為獲得透析患者行抗骨質(zhì)疏松藥物治療的干預(yù)閾值，最后建議將本國(guó)血液透析患者的主要骨折概率>5%設(shè)為治療的干預(yù)閾值，提示血液透析患者需要及時(shí)進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松癥的藥物干預(yù)治療[26]。

2.3 FRAX在腎移植受者中的應(yīng)用

腎移植是終末期腎病患者最有效的替代治療方式，腎移植能顯著改善CKD患者的預(yù)后以及提高生活質(zhì)量[27]。腎移植受者普遍存在礦物質(zhì)和骨異常，因此腎移植受者預(yù)后的骨折風(fēng)險(xiǎn)情況同樣不容樂(lè)觀。腎移植受者術(shù)后持續(xù)存在的維生素D缺乏、甲狀旁腺功能亢進(jìn)可以導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)化加快、移植后殘存骨代謝異常。此外，為了抑制免疫移植反應(yīng)需長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素，容易繼發(fā)嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥，導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著上升[28]。一項(xiàng)研究[29]分析了腎移植受者與接受透析治療的CKD5期患者的骨代謝情況，腎移植受者隨著腎功能的改善，骨代謝異常指標(biāo)可以得到改善，但仍有部分患者出現(xiàn)持續(xù)骨代謝異常。Kyla等[30]采用FRAX對(duì)458例腎移植受者進(jìn)行了骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)FRAX同樣適用于腎移植受者骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)，隨訪6年后發(fā)現(xiàn)其中21例(4.6%)腎移植受者發(fā)生了嚴(yán)重的OF，最終觀察得到的主要骨質(zhì)疏松性骨折實(shí)際骨折情況與FRAX預(yù)測(cè)的結(jié)果一致，而且研究過(guò)程中雙膦酸鹽藥物的使用并未影響到FRAX預(yù)測(cè)主要骨質(zhì)疏松性骨折的準(zhǔn)確性。Tahereh等[31]在使用FRAX工具研究腎移植受者過(guò)程中，加入骨小梁評(píng)分對(duì)FRAX工具預(yù)測(cè)骨折能力進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)優(yōu)化后顯著提升了FRAX的骨折預(yù)測(cè)水平，同時(shí)需要抗骨質(zhì)疏松干預(yù)治療的患者比例也明顯升高，由優(yōu)化前的17.1%增加到25.7%。這些結(jié)果也將會(huì)進(jìn)一步的指導(dǎo)腎移植受者抗骨質(zhì)疏松治療決策的制定。

3 FRAX在慢性腎臟病骨質(zhì)疏松性骨折應(yīng)用中的局限性

上述的研究中，F(xiàn)RAX在CKD繼發(fā)的OF應(yīng)用中也存在一些局限性。第一，本文歸納的臨床研究中對(duì)于骨折的診斷，基本上是輔助影像學(xué)檢查提示的明顯骨折，尤其是脊柱椎體骨折，而對(duì)于一些椎體可能存在的隱匿性骨折未能很好地進(jìn)行椎體骨折評(píng)估[32]，可能存在漏診的現(xiàn)象，這也導(dǎo)致低估了骨折納入患者的真實(shí)數(shù)量，影響預(yù)測(cè)的結(jié)果；第二，F(xiàn)RAX的預(yù)測(cè)閾值一直被認(rèn)為可以作為干預(yù)閾值，而對(duì)于CKD繼發(fā)的OF，其預(yù)測(cè)的概率值是否可以與干預(yù)閾值互換使用，目前還沒(méi)有研究或指南給予合理的說(shuō)明解釋?zhuān)坏谌芯繉?duì)象的隨訪評(píng)估時(shí)間都相對(duì)較短而且尚未達(dá)到10年，所以使用FRAX對(duì)其評(píng)估時(shí)間為1年、2年甚至5年的骨折風(fēng)險(xiǎn)的一致性是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。一項(xiàng)研究[33]分析并總結(jié)了FRAX在普通人群篩查中時(shí)間短于或長(zhǎng)于10年的骨折預(yù)測(cè)能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FRAX可預(yù)測(cè)時(shí)間間隔長(zhǎng)達(dá)15年的主要骨質(zhì)疏松性骨折和髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)概率，在時(shí)間大于10年的情況下，主要骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力也未降低，髖部骨折預(yù)測(cè)能力在大于10年與小于5年之間稍微略低，但整體而言，仍對(duì)髖部骨折有較高的預(yù)測(cè)能力，而且輸入骨密度比不輸入骨密度得出的骨折風(fēng)險(xiǎn)概率要略高，髖部的骨折預(yù)測(cè)能力優(yōu)于主要骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)測(cè)的能力。同時(shí)，發(fā)布FRAX工具的官網(wǎng)也作出了對(duì)于骨折概率的相關(guān)解釋?zhuān)夯颊?年的骨折概率約為10年的1/10，例如，10年骨折概率為40%的人其1年的骨折概率約為4%，這也的確很好地解釋了前瞻性研究中隨訪時(shí)間上的概率問(wèn)題，但是否適用于CKD患者的骨折預(yù)測(cè)，有待進(jìn)一步的研究。

4 結(jié)語(yǔ)

臨床上CKD患者繼發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)日益受到重視，及早預(yù)防和干預(yù)治療顯得尤為重要。相比于一些骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物預(yù)測(cè)骨折的能力存在明顯的滯后性，F(xiàn)RAX突顯了其簡(jiǎn)便、快捷而且相對(duì)準(zhǔn)確的優(yōu)越性?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，F(xiàn)RAX可以用于評(píng)估慢性腎臟病骨質(zhì)疏松性骨折，預(yù)測(cè)這部分患者未來(lái)10年骨折風(fēng)險(xiǎn)的概率，為臨床提供指導(dǎo)作用。目前我國(guó)使用FRAX預(yù)防OF的應(yīng)用研究尚處于發(fā)展階段，同時(shí)缺乏包括CKD在內(nèi)的各種臨床疾病的大數(shù)據(jù)。FRAX評(píng)估OF風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)只是臨床治療關(guān)鍵步驟中的一小步，還需要進(jìn)一步探究其骨折發(fā)生的界值，制定相應(yīng)的干預(yù)閾值，以便預(yù)防和減少慢性腎臟病骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。