亓琳，蘇南南，張瑞，秦浙學，程菲

心力衰竭患者血清鐵蛋白＜100 μg/L或血清鐵蛋白為100～299 μg/L伴轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，Tsat）＜20%稱為鐵缺乏［1-2］。鐵缺乏是心力衰竭患者常見的一種共患疾?。?］，在慢性心力衰竭患者中其發(fā)生率為55%，在急性心力衰竭患者中其發(fā)生率高達80%［1］。心力衰竭患者發(fā)生鐵缺乏可能與膳食中鐵攝入不足，腸黏膜水腫導致鐵吸收減少，抗血小板、抗凝等藥物相關(guān)胃腸道失血導致鐵丟失過多，慢性炎癥導致功能性缺鐵等有關(guān)［4-5］。鐵缺乏能引起心力衰竭患者健康狀況下降、運動不耐受、住院及死亡風險增加，與心力衰竭患者不良預(yù)后密切相關(guān)［6-7］。

補鐵治療能提升心力衰竭合并鐵缺乏患者鐵蛋白、Tsat水平［8-9］，通過糾正患者鐵缺乏狀態(tài)而改善心力衰竭患者癥狀及生活質(zhì)量［10］，但其能否降低心力衰竭患者住院率，并使患者生存獲益目前仍有爭議［9，11-12］。本文介紹了補鐵治療心力衰竭合并鐵缺乏的機制，分析了鐵劑類型、補鐵方案、補鐵途徑、鐵缺乏程度等因素對補鐵治療效果的影響，并探討了補鐵治療心力衰竭合并鐵缺乏患者的安全性，以期為心力衰竭合并鐵缺乏患者的治療提供參考。

1 補鐵治療心力衰竭合并鐵缺乏的機制

鐵作為體內(nèi)一種重要的微量元素，是抗氧化酶及線粒體酶的必需成分，其通過三磷腺苷和磷酸肌酸參與細胞代謝及能量合成，是維持機體穩(wěn)態(tài)的一種關(guān)鍵物質(zhì)［13］。高耗能細胞如骨骼肌細胞、心肌細胞對鐵缺乏敏感。鐵缺乏時，體內(nèi)鐵無法滿足細胞代謝及能量合成需求，使骨骼肌細胞、心肌細胞性能下降［14-16］。同時，鐵是生成紅細胞的重要原料，鐵缺乏可導致血液中血紅蛋白水平下降，從而降低血液的載氧能力。

臨床研究顯示，無論心力衰竭合并鐵缺乏患者是否有貧血，均可從補鐵治療中獲益［6，17］。缺鐵對心力衰竭的影響主要是對細胞代謝及能量合成的影響。補鐵能提升鐵蛋白、Tsat水平，改善線粒體功能及細胞能量代謝狀況，通過加快磷酸肌酸、二磷酸腺苷恢復(fù)速度，增加骨骼肌能量供應(yīng)［8-9，13］。補鐵還能逆轉(zhuǎn)心室重塑，改善患者心肌收縮功能，降低N末端腦鈉肽前體，增加左、右心室射血分數(shù)，減小心室收縮末期容積，從而改善心力衰竭合并鐵缺乏患者健康狀態(tài)及運動能力［18-20］。

2 心力衰竭合并鐵缺乏患者補鐵治療效果的影響因素

有Meta分析結(jié)果顯示，靜脈補充鐵劑能改善射血分數(shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）合并鐵缺乏患者的運動能力和生活質(zhì)量，明顯降低患者因心力衰竭住院率，縮短患者因心力衰竭首次住院時間，但無論靜脈還是口服補充鐵劑都不能明顯降低患者死亡風險［21-23］。一項間接比較靜脈鐵劑與口服鐵劑療效的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，基于目前研究，心力衰竭患者靜脈補鐵療效優(yōu)于口服補鐵［24］。鐵劑類型、補鐵方案（補鐵劑量、治療時間）、補鐵途徑、患者鐵缺乏程度等因素均可能影響心力衰竭合并鐵缺乏患者補鐵治療效果?；颊呒膊√卣鳌⒀芯吭O(shè)計、樣本量等因素均會影響研究結(jié)論的可靠性。

2.1 鐵劑類型對心力衰竭合并鐵缺乏患者補鐵治療效果的影響 羧基麥芽糖鐵能使HFrEF合并鐵缺乏患者臨床獲益。AFFIRM-AHF研究主要探討了靜脈注射羧基麥芽糖鐵對因急性心力衰竭入院的鐵缺乏患者住院和死亡率的影響，結(jié)果顯示，急性心力衰竭發(fā)作后癥狀穩(wěn)定的HFrEF患者靜脈補充羧基麥芽糖鐵后其生活質(zhì)量明顯改善，因心力衰竭入院風險下降［10］。CONFIRM-HF、FAIR-HF、EFFECT-HF研究顯示，慢性心力衰竭合并鐵缺乏患者靜脈補充羧基麥芽糖鐵可改善其運動能力、心力衰竭癥狀及生活質(zhì)量［9，17，25］，降低因心力衰竭惡化住院風險［17］。上述研究均為大樣本量的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT），研究樣本量最少為172例［9］，最多為1 132例［6］，循證證據(jù)強，是歐洲心臟病協(xié)會指南［1］推薦HFrEF合并鐵缺乏患者靜脈補充羧基麥芽糖鐵的主要依據(jù)。但目前臨床研究均未發(fā)現(xiàn)羧基麥芽糖鐵能單獨降低HFrEF合并鐵缺乏患者心血管疾病死亡風險［6，9，17，25］，原因可能與研究隨訪時間較短、患者死亡率較低導致難以發(fā)現(xiàn)補鐵生存獲益有關(guān)，有待進一步驗證。

異麥芽糖鐵、葡萄糖酸鈉鐵、蔗糖鐵等靜脈鐵劑對心力衰竭合并鐵缺乏患者的治療作用尚有爭議。一項含40例患者的小樣本量RCT顯示，靜脈補充異麥芽糖鐵能夠改善慢性心力衰竭合并鐵缺乏患者靜息呼吸頻率、運動后博格評分［13］。靜脈補充葡萄糖酸鈉鐵并不能降低急性心力衰竭合并鐵缺乏患者因心力衰竭入院及死亡風險［11，26］。急性心力衰竭合并鐵缺乏患者靜脈補充蔗糖鐵后，1年再入院率及死亡率均無改善［27］。需要注意的是，異麥芽糖鐵、葡萄糖酸鈉鐵、蔗糖鐵等相關(guān)臨床研究較少，多數(shù)研究屬于回顧性分析，混雜因素較多，且研究樣本量相對較小。因此，上述鐵劑對心力衰竭合并鐵缺乏患者的具體療效有待大樣本量的高質(zhì)量研究予以明確。

2.2 補鐵方案對心力衰竭合并鐵缺乏患者補鐵治療效果的影響 補鐵劑量、治療時間等因素也影響心力衰竭合并鐵缺乏患者補鐵治療效果。AFFIRM-AHF與CONFIRM-HF研究中患者平均補鐵總劑量分別為1 352、1 500 mg，最長補鐵治療時間分別為24、36周，補鐵后心力衰竭合并鐵缺乏患者生活質(zhì)量明顯改善，因心力衰竭入院風險明顯下降［6，17］。而兩項葡萄糖酸鈉鐵研究中，患者補鐵總劑量分別為125、853 mg，補鐵治療時間分別為2、4 d，補鐵后患者因心力衰竭入院風險并無明顯改善［11，26］。提示除鐵劑類型外，補鐵劑量、補鐵治療時間等因素可能與患者臨床獲益程度有關(guān)。葡萄糖酸鈉鐵陰性結(jié)果可能與研究中患者補鐵量較少、補鐵治療時間較短等因素有關(guān)［11，26］。但兩項研究均為回顧性研究，研究樣本量較小，證據(jù)級別偏低，確切結(jié)論有待高質(zhì)量研究進一步驗證。CHARLES-EDWARDS等［13］研究顯示，補充高劑量鐵劑（1 155 mg）的慢性心力衰竭合并鐵缺乏患者磷酸肌酸恢復(fù)速度要快于補充低劑量鐵劑（680 mg）患者。MARTENS等［28］研究也顯示，補鐵劑量不足與HFrEF合并鐵缺乏患者癥狀改善不明顯有關(guān)。

2.3 補鐵途徑對心力衰竭合并鐵缺乏患者補鐵治療效果的影響 補鐵途徑也影響心力衰竭合并鐵缺乏患者補鐵治療效果，其主要包含靜脈補充或口服，臨床上缺鐵性疾病一般以口服作為補鐵的首選途徑。IRONOUT-HF研究中HFrEF患者口服多糖鐵150 mg，2次/d，共16周，發(fā)現(xiàn)高劑量口服鐵劑（33.6 g）并不能有效改善患者6 min步行距離、堪薩斯城心肌病（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）評分等指標［29］。據(jù)此，目前歐洲心臟病協(xié)會指南［1］不推薦心力衰竭合并鐵缺乏患者口服補鐵，而應(yīng)采取靜脈補鐵途徑。IRONOUT-HF研究［29］陰性結(jié)果原因可能是多數(shù)患者對口服多糖鐵的吸收能力有限，鐵缺乏改善程度較少；口服多糖鐵后Tsat水平明顯升高的一部分患者KCCQ評分也明顯改善驗證了上述觀點。隨著高生物利用度新型口服鐵制劑的出現(xiàn)，這種情況有望得到改善。KARAVIDAS等［30］研究顯示，新型口服鐵劑Sucrosomial?能明顯改善HFrEF合并鐵缺乏患者的運動能力及生活質(zhì)量，從而為心力衰竭合并鐵缺乏患者提供了除靜脈補鐵途徑之外的一種方便的補鐵途徑。

2.4 鐵缺乏程度對心力衰竭合并鐵缺乏患者補鐵治療效果的影響 鐵缺乏與心力衰竭患者健康狀態(tài)差及運動耐受下降有關(guān)。因此理論上鐵缺乏程度越嚴重的心力衰竭患者，越能從補鐵治療中獲益。MARTENS等［19］研究顯示，靜脈補充羧基麥芽糖鐵后，基線Tsat＜20%的心力衰竭合并鐵缺乏患者左心室射血分數(shù)改善明顯優(yōu)于基線Tsat≥20%的患者。一項薈萃分析及AFFIRM-AHF研究亦顯示，基線Tsat＜20%的心力衰竭合并鐵缺乏患者靜脈補充羧基麥芽糖鐵后，因心力衰竭住院及心血管疾病死亡綜合事件風險明顯下降，而基線Tsat≥20%的心力衰竭合并鐵缺乏患者未能從補鐵治療中獲益［6，31］。

血清鐵蛋白＜100 μg/L或血清鐵蛋白為100～299 μg/L伴Tsat＜20%是目前診斷心力衰竭患者合并鐵缺乏常用的診斷標準［1-2］。但鐵蛋白作為一種急性時相反應(yīng)蛋白，易受炎癥等因素影響。一項比較“血清鐵蛋白＜100 μg/L或血清鐵蛋白為100～299 μg/L伴Tsat＜20%”與“Tsat＜20%”的兩種不同鐵缺乏診斷標準對心力衰竭患者預(yù)后意義的研究顯示，鐵缺乏定義為Tsat＜20%對心力衰竭患者的預(yù)后指導意義更大［32］。一項以骨髓鐵染色作為“金標準”的研究亦顯示，以Tsat＜20%為標準診斷心力衰竭患者合并鐵缺乏更為準確［33］。因此，如何更全面、客觀地評價心力衰竭患者鐵缺乏程度有待進一步明確。

3 補鐵治療心力衰竭合并鐵缺乏患者的安全性

目前指南推薦，心力衰竭合并鐵缺乏患者補鐵治療方式以靜脈補充為主［1-2］。靜脈補鐵最令人擔心的不良反應(yīng)是過敏反應(yīng)，但極為罕見，鐵過敏反應(yīng)與早期鐵劑配方中的高分子量右旋糖酐鐵有關(guān)，目前相關(guān)鐵劑已不再使用［34］。研究顯示，靜脈注射鐵劑可能的不良反應(yīng)有低磷血癥、感染風險增加［35-36］。此外，由于機體主要通過十二指腸、空腸上端的腸上皮細胞調(diào)節(jié)鐵吸收來維持體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)，并沒有高效的鐵排泄機制，靜脈直接注射過量鐵有可能引起活性氧生成，造成細胞損傷，還有導致鐵超載性心肌病的可能［37］，但這種情況多見于需長期、多次輸血的血液系統(tǒng)疾病患者?？诜F劑常見的輕微不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、腹脹、便秘等胃腸道不適。目前心力衰竭合并鐵缺乏患者補鐵相關(guān)臨床研究顯示，補鐵治療并未增加心力衰竭合并鐵缺乏患者過敏、低磷血癥、感染、鐵超載性心肌病等不良事件發(fā)生率［6，9，13，17］，提示補鐵治療對心力衰竭合并鐵缺乏患者是安全的。

4 小結(jié)與展望

鐵缺乏是心力衰竭患者常見的一種共患疾病，能引起患者運動能力、生活質(zhì)量下降，住院及死亡風險增加。補鐵治療可通過改善骨骼肌、心肌細胞線粒體功能及能量代謝情況，改善患者心力衰竭癥狀、運動能力及生活質(zhì)量，明顯降低患者因心力衰竭住院風險，但其能否降低患者死亡風險有待長期隨訪的高質(zhì)量研究進一步予以明確。鐵劑類型、補鐵劑量、補鐵治療時間、補鐵途徑、鐵缺乏程度等因素均能影響患者補鐵治療效果。靜脈補充羧基麥芽糖鐵能夠使HFrEF合并鐵缺乏患者獲益且目前循證證據(jù)等級較高。異麥芽糖鐵、葡萄糖酸鈉鐵、蔗糖鐵等鐵劑的療效尚有爭議，有些鐵劑未能使心力衰竭患者獲益的原因可能與補鐵劑量或生物利用度較低有關(guān)，但有待進一步驗證。傳統(tǒng)口服鐵劑吸收能力有限，新型高生物利用度口服鐵劑有望為心力衰竭合并鐵缺乏患者提供一種更便捷的補鐵途徑。鐵缺乏程度嚴重的患者理論上能從補鐵治療中獲益更多，但如何精確評估心力衰竭患者鐵缺乏程度有待進一步探討。此外，目前心力衰竭合并鐵缺乏患者補鐵治療多集中在HFrEF領(lǐng)域，鐵缺乏對射血分數(shù)保留型心力衰竭患者預(yù)后的影響及補鐵治療能否使其獲益目前相關(guān)研究相對少，且循證證據(jù)級別較低［8，11，27，32，38］，因此有待高質(zhì)量研究予以明確。

作者貢獻：亓琳、程菲進行文章的構(gòu)思、設(shè)計及可行性分析，論文及英文的修訂，并負責文章的質(zhì)量控制及審校；蘇南南、張瑞、秦浙學進行文獻/資料收集、整理；程菲對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。