劉 童 綜述，魏倩萍 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院老年病科，重慶 400016)

糖尿病是由于胰島素絕對或相對缺乏和胰島素抵抗所致的慢性高血糖綜合征。全球糖尿病患病率呈逐年增高趨勢，到2030年預計全球患病人數(shù)或可達5.78億[1]，且其中2型糖尿病(T2DM)患者達85%～95%。糖尿病主要危害來源于其慢性并發(fā)癥，可顯著增加患者死亡率[2]。FIORETTO等[3]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者在血糖、血脂等已知危險因素控制良好情況下，其并發(fā)癥發(fā)生率仍遠高于非T2DM患者，表明T2DM患者并發(fā)癥發(fā)生過程或存在其他影響因素。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)特征性的夜間間歇性低氧及睡眠片段化可影響糖代謝及胰島素抵抗、促進機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，加速T2DM微血管病變的發(fā)展進程。本文重點就OSAHS與周圍神經(jīng)病變(DPN)相關(guān)研究進展進行綜述。

1 OSAHS

OSAHS是睡眠狀態(tài)下因上呼吸道部分或完全阻塞而反復出現(xiàn)呼吸氣流減少(低通氣)或中斷(呼吸暫停)，引起慢性間歇性低氧血癥伴高碳酸血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，進而使機體發(fā)生一系列病理生理改變的臨床綜合征。主要臨床表現(xiàn)為夜間打鼾伴呼吸暫停和呼吸表淺、晨起頭痛、日間嗜睡、疲乏、認知障礙等[4]。OSAHS是高血壓的獨立危險因素,并與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、T2DM、代謝綜合征等疾病密切相關(guān)。

目前，OSAHS診斷“金標準”仍為實驗室標準多導睡眠監(jiān)測(PSG)。在部分特殊情況，如患者有中、重度的OSAHS風險且無并發(fā)癥時,也可采用家庭睡眠呼吸暫停監(jiān)測進行OSAHS的診斷和評估[5]。統(tǒng)計表明，全球年齡在30～69歲的成年人中約有9.36億患有OSAHS，其中我國患病人數(shù)最多，達1.76億，患病率為23.6%[6]。

2 DPN

DPN是除其他原因外，糖尿病患者出現(xiàn)的周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀和(或)體征。一般表現(xiàn)為對稱性多發(fā)性感覺神經(jīng)病變，由下肢遠端逐漸向上發(fā)展，出現(xiàn)典型的“襪套樣”和“手套樣”感覺[7]。確診糖尿病5、10、20年發(fā)病率分別約為 30%、60%、90%[8]，其中50%的患者可出現(xiàn)痛性DPN，表現(xiàn)為灼痛、電擊樣痛和銳痛，其次為酸痛、瘙癢、冷痛和誘發(fā)性疼痛。

國內(nèi)外共識及指南對于糖尿病神經(jīng)病變分型有部分調(diào)整，2010年歐洲糖尿病學會發(fā)表的《糖尿病神經(jīng)病變定義、診斷、評估和治療進展》將DPN分為典型和非典型兩類，典型DPN即遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變(DSPN)。2017年美國糖尿病學會發(fā)布的《美國糖尿病學會糖尿病神經(jīng)病變立場聲明》則將糖尿病神經(jīng)病變分為彌漫性神經(jīng)病變、單神經(jīng)病變、神經(jīng)根或神經(jīng)叢病變3個大類，其中彌漫性神經(jīng)病變又分為DSPN和自主神經(jīng)病變，DSPN亦稱為DPN。我國最近發(fā)布的《糖尿病神經(jīng)病變專家共識(2021年版)》沿襲2017年美國糖尿病學會(ADA)立場聲明的分類方式，DPN仍與DSPN等同，為糖尿病神經(jīng)病變最為常見類型，約占糖尿病神經(jīng)病變的75%[9]。糖尿病神經(jīng)病變包括小纖維、大纖維和混合纖維神經(jīng)病變，其中以混合纖維神經(jīng)病變最為常見，又以小纖維病變發(fā)生最早，是DPN早期診斷突破口。

DPN的診斷由臨床醫(yī)生綜合考慮神經(jīng)病變癥狀、體征和神經(jīng)生理學檢查結(jié)果做出。目前，我國中華醫(yī)學會糖尿病學分會制定的DPN診斷標準包括：(1)明確糖尿病病史；在確診糖尿病時或確診之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變。(2)出現(xiàn)神經(jīng)病變的臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺異常等)，5項檢查(踝反射、振動覺、壓力覺、溫度覺、針刺痛覺)任意1項異常；若無臨床癥狀，則5項檢查任意2項異常。(3)除其他原因(藥物、頸腰椎疾病等)所致的神經(jīng)病變外。(4)以上檢查仍不能確診時行神經(jīng)電生理檢查進行鑒別診斷[7]。此診斷標準主要針對大纖維病變，DPN早期診斷可采用感覺定量檢測或冷覺檢測，但其結(jié)果主要依賴于患者的主觀感受，可能受儀器、刺激特性等其他因素影響。皮膚活檢PGP 9.5 免疫組織化學染色表皮神經(jīng)纖維密度特異性較高，但屬于有創(chuàng)檢查，患者接受度較低。此外，還有角膜共聚焦顯微鏡、足底熱量圖、新型簡易設(shè)備DPN-Check等檢測方式，臨床醫(yī)生可根據(jù)實際情況選擇合適檢測，從而早期診斷DPN。

3 OSAHS與DPN研究進展

3.1OSAHS影響DPN 2006年DZIEWAS 等[10]進行的一項病例對照研究首先提出OSAHS是周圍感覺神經(jīng)軸突功能障礙的獨立危險因素，通過CPAP治療OSAHS可以改善受損神經(jīng)功能。2012年TAHRANI等[11]進一步假設(shè)OSAHS與DPN存在相關(guān)性，由此開展了一項橫斷面研究，以家用便攜式多通道呼吸設(shè)備及密歇根神經(jīng)病變篩查表對英國234例T2DM患者進行OSAHS及DPN篩查，其中 OSAHS患病率為 65%，合并OSAHS的T2DM患者DPN患病率較未合并OSAHS患者升高了33%,達60%，校正人口統(tǒng)計學及代謝水平等混雜因素后，OSAHS仍與 DPN 獨立相關(guān)，且DPN 患病率隨著低氧血癥的惡化而增加。

各國研究者相繼也進行了類似橫斷面研究，糖尿病患者中OSAHS患病率為39.2%～60.0%，合并OSAHS的糖尿病患者DPN患病率較未合并OSAHS患者有所升高[12-13]。XUE等[14]對OSAHS患者夜間低氧血癥參數(shù)與DPN相關(guān)性進行了更深入分析，調(diào)整生活方式、血糖控制等混雜因素后，睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)與DPN具有獨立相關(guān)性(OR=1.19，P=0.008)，且較其他參數(shù)而言，在描述OSAHS與DPN的關(guān)聯(lián)方面更敏感。同年ADDERLEY等[15]進行了本領(lǐng)域第一項大型隊列研究，首次在基于人群的縱向研究中揭示了T2DM合并OSAHS患者與DPN之間的關(guān)系。該研究從英國國家初級保健數(shù)據(jù)庫調(diào)取T2DM患者資料，按年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)和糖尿病病程進行1∶4配對，暴露組為3 667例糖尿病診斷后發(fā)展為OSAHS患者，對照組為10 450例未合并OSAHS患者，提示暴露組DPN發(fā)病率增加，調(diào)整后風險比為1.32(1.14,1.51)，心血管疾病、心房顫動、DFD、CKD和全因死亡率亦有所增加。對于合并OSAHS的糖尿病患者應(yīng)早期采取措施檢測阻塞性睡眠呼吸暫停并預防微血管并發(fā)癥及心血管疾病。

但日本KASHINE等[16]研究提示，AHI與DPN無相關(guān)性。2016年ZHANG等[17]在我國進行的多中心橫斷面研究亦未觀察到AHI與DPN的相關(guān)性?；蚺c研究未采用PSG進行OSAHS診斷，且各醫(yī)院定義DPN的方法和診斷標準不同有關(guān)。此外，ZHANG等[17]研究發(fā)現(xiàn)我國住院的T2DM患者中OSAHS患病率很高(60%)，但現(xiàn)有的OSAHS診斷率較低(1.5%)。我國臨床醫(yī)生應(yīng)重視患者管理中的OSAHS常規(guī)篩查和治療。

3.2DPN影響OSAHS BAHNASY等[13]對非肥胖T2DM患者進行的小型橫斷面研究中，DPN患者較未合并DPN患者的OSAHS患病率顯著增加，且PSG 結(jié)果異常程度與感覺、運動和自主神經(jīng)表現(xiàn)嚴重程度呈正相關(guān)。日本一項薈萃分析也指出，OSAHS在伴有神經(jīng)病變的T2DM患者中更為常見，DPN患者較未合并DPN患者的OSAHS患病率提高大約 2 倍[18]。DPN作為糖尿病特異性并發(fā)癥，或是OSAHS存在的另一種解釋。早期研究主要認為，與糖尿病自主神經(jīng)病變對睡眠呼吸紊亂的影響，合并自主神經(jīng)病變患者的呼吸暫停低通氣更頻繁且持續(xù)時間更長，或與呼吸中樞控制失調(diào)、中樞對高碳酸血癥刺激反應(yīng)異常、喉部擴張肌破壞導致上呼吸道塌陷、心率變異性降低有關(guān)[19-20]?，F(xiàn)亦有研究表明周圍神經(jīng)功能障礙可損傷咽部感覺神經(jīng)，導致保護性反射減退，增加上呼吸道擴張肌活動，最終導致咽部塌陷、阻塞性睡眠呼吸暫停發(fā)生。痛性DPN亦可能為睡眠障礙相關(guān)因素，痛性DPN患者睡眠充足比例顯著降低[13]。

3.3相關(guān)機制進展 DPN與OSAHS之間共同作用機制尚不十分明確。已有研究表明睡眠呼吸障礙與葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗獨立相關(guān)[21]。OSAHS可通過低氧血癥直接影響、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激增加、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能失調(diào)、脂肪細胞因子改變、炎性反應(yīng)及細胞因子激活、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等因素引起胰島素抵抗、胰島β細胞功能失調(diào)[22]。低氧還可影響機體腎上腺素水平，導致肝臟糖異生增加、骨骼肌對葡萄糖的再攝取減少，從而導致血糖水平升高。即OSAHS可通過加重高血糖狀態(tài)直接影響DPN進程。

此外，氧化應(yīng)激及炎癥因子在二者共病機制方面亦有一定證據(jù)。氧化應(yīng)激即活性氧(ROS)過度產(chǎn)生或消除減少，導致體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)。氧化應(yīng)激作為DPN發(fā)病的公認機制，其水平與DPN發(fā)生呈正相關(guān)。一方面，高糖狀態(tài)下線粒體ROS生成增多，激活多聚ADP核糖聚合酶(PARP)，進一步抑制三磷酸甘油醛脫氫酶(GADPH)活性，激活PKC、多元醇、己糖胺及晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)4條經(jīng)典途徑，從而導致包括糖尿病神經(jīng)病變在內(nèi)的各項并發(fā)癥的發(fā)生[23]；另一方面，線粒體內(nèi)過量的ROS可損傷核酸、破壞蛋白質(zhì)及細胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)、引起蛋白酶的釋放、抗氧化物質(zhì)及抗蛋白酶的失活，從而減少軸突能量供應(yīng)，損害神經(jīng)功能。OSAHS間斷性缺氧可導致頸動脈體脈絡(luò)球細胞產(chǎn)生ROS增加，激活NADPH氧化酶2(NOX2)，進一步生成細胞溶解性ROS并直接抑制線粒體復合酶Ⅰ，增強NADPH及黃嘌呤氧化酶活性，降低抗氧化物水平，誘導氧化應(yīng)激形成[24]。氧化應(yīng)激引發(fā)惡性循環(huán)，促進炎癥和交感神經(jīng)激活，進一步增強氧化應(yīng)激。此外，OSAHS缺氧狀態(tài)亦可提高PKC活性[25]，誘導PARP激活[26]，進一步加重DPN。TAHRANI等[11]研究提示合并OSAHS的DPN患者較未合并OSAHS的DPN患者過氧化脂質(zhì)水平較高，OSAHS可進一步推動DPN患者氧化應(yīng)激反應(yīng)。

糖尿病患者的炎癥因子循環(huán)水平較高，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)等，伴有DPN的糖尿病患者水平升高更為明顯[27-29]，慢性炎性反應(yīng)對DPN的發(fā)生發(fā)展亦至關(guān)重要。高血糖狀態(tài)、脂質(zhì)代謝異常、胰島素信號傳導障礙和胰島素抵抗可誘發(fā)系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，并激活下游如氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子如核因子-κB(NF-κB)等各種激酶，觸發(fā)細胞因子和趨化因子產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，包括IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α等，影響神經(jīng)傳導速度、神經(jīng)血供，引發(fā)神經(jīng)細胞損傷[30]。同時，慢性炎癥也可減少一氧化氮(NO)的產(chǎn)生，并增加血管緊張素Ⅱ、游離脂肪酸和AGEs的產(chǎn)生，進一步促進神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-6和CRP參與生理睡眠調(diào)節(jié),于OSAHS患者體內(nèi)水平有所升高[31-32]，可進一步導致內(nèi)皮功能障礙、內(nèi)皮損傷。持續(xù)氣道正壓通氣治療可以降低IL-6、CRP及TNF-α的水平，減少炎癥及血管并發(fā)癥[33-34]。

也有研究者指出，內(nèi)皮素-1、血管內(nèi)皮生長因子、維生素缺乏、部分神經(jīng)遞質(zhì)(谷氨酸、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸)可能為OSAHS與DPN共同分子機制[35]，但此觀點仍建立在上述因子可影響神經(jīng)功能，于OSAHS與DPN患者體內(nèi)水平均有上升或降低的間接推導基礎(chǔ)上,尚待進一步建立相應(yīng)動物模型完成實驗研究證明。

4 小 結(jié)

OSAHS作為一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，與DPN聯(lián)系密切，二者可能存在流行病學重疊和雙向的關(guān)系，臨床醫(yī)生早期進行DPN人群中OSAHS的篩查，對共病患者及時行CPAP治療干預，對于DPN的預防及管理或有獲益。但目前相關(guān)研究仍多停留在橫斷面調(diào)查，且主要集中在OSAHS對于DPN單向影響方面，仍待通過多中心、大樣本、前瞻性的隊列研究進一步明確二者相互關(guān)系。此外，雖已有研究者對其共同發(fā)病機制作出了研究解讀，但是該方面的研究尚處于起步階段，目前仍考慮氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)為主要機制，需繼續(xù)深入探討，并進一步完善相關(guān)實驗研究，為延緩DPN的發(fā)生和發(fā)展提供新的思路。