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        生物大分子藥物遞釋系統(tǒng)的研究進(jìn)展與開發(fā)前景

        2022-12-06 14:54:50黃園
        藥學(xué)進(jìn)展 2022年4期
        關(guān)鍵詞:大分子多肽屏障

        黃園

        (四川大學(xué)華西藥學(xué)院,四川 成都 610041)

        1 生物大分子藥物的治療優(yōu)勢(shì)

        近年來,得益于生物技術(shù)與分子生物學(xué)的飛速發(fā)展,生物大分子藥物不斷涌現(xiàn),已成為新藥開發(fā)最具前景的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。生物大分子藥物包括多肽蛋白類、核酸、疫苗、抗體和細(xì)胞因子等。具有作用位點(diǎn)專一、藥理活性高、使用劑量小等特點(diǎn),在多種疾病的治療中具有傳統(tǒng)小分子藥物所不具備的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。預(yù)防性疫苗的接種是國家公共衛(wèi)生事業(yè)的重要組成部分,在肆虐全球的新冠疫情中,病毒重組疫苗在預(yù)防重癥、降低死亡率中發(fā)揮了舉足輕重的作用。在腫瘤治療領(lǐng)域,RNA干擾技術(shù)可以特異性地沉默腫瘤組織中高表達(dá)的原癌基因,腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)等 蛋 白則可以選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,這些生物大分子藥物僅針對(duì)惡性增殖的腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用,不會(huì)像化療藥物一樣損傷機(jī)體的正常細(xì)胞。生物大分子藥物還具有獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)功能,腫瘤新生抗原疫苗、細(xì)胞因子、趨化因子、Toll樣受體激動(dòng)劑以及嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)和免疫檢查點(diǎn)阻斷劑可以改善機(jī)體的免疫狀態(tài),有效對(duì)抗腫瘤、細(xì)菌病毒感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及其他免疫性疾病。此外,以成簇的規(guī)律間隔短回文重復(fù)序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeats,CRISPR)及相關(guān)蛋白9(CRISPR-associated protein 9,Cas9),即CRISPR-Cas9為代表的基因編輯技術(shù)能夠用于治療一些極為罕見的遺傳性疾病,使一些以往認(rèn)為的不治之癥“有藥可醫(yī)”。

        2 生物大分子藥物遞送的局限性與研究前沿

        相較于小分子藥物,生物大分子藥物藥理活性的發(fā)揮更加依賴于安全高效的遞藥系統(tǒng),這是因?yàn)椋?)生物大分子藥物的相對(duì)分子質(zhì)量介于幾千至幾十萬,尺寸較大,親水性較高,在體內(nèi)難以跨越多重生理屏障(如胃腸道和肺部黏膜屏障、血腦屏障、生物膜屏障等)到達(dá)細(xì)胞甚至亞細(xì)胞層面的靶點(diǎn);2)生物大分子藥物具有復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)與空間構(gòu)象,穩(wěn)定性較差,在制劑過程中對(duì)溫度、濕度、酸堿性、金屬離子等條件極為敏感,在體內(nèi)遞送過程中易被核酸酶、蛋白酶等降解,導(dǎo)致生物活性喪失;3)生物大分子藥物的致敏性與免疫原性問題不容忽視,疫苗等免疫治療藥物使用不當(dāng)則會(huì)引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴,嚴(yán)重危及生命;4)某些生物大分子藥物(如具有細(xì)胞毒性的溶瘤病毒等)需要在腫瘤等特定的病變部位發(fā)揮作用,因此需將其精準(zhǔn)遞送至靶標(biāo)部位,避免蓄積于其他組織器官引發(fā)毒副作用??偠灾?,如何在體內(nèi)遞送過程中保持生物大分子藥物的藥理活性,使其在體內(nèi)有效穿透多重生理屏障并精準(zhǔn)靶向至病灶部位的細(xì)胞內(nèi),是目前生物大分子藥物遞送中亟待解決的科學(xué)問題。

        然而,藥物制劑中的常規(guī)手段,諸如藥物結(jié)構(gòu)修飾、添加穩(wěn)定劑和吸收促進(jìn)劑等,無法同時(shí)解決生物大分子藥物體內(nèi)遞送過程中滲透性、穩(wěn)定性、免疫原性以及靶向性的問題。正是以往藥劑學(xué)手段在生物大分子藥物遞送中存在的諸多不足和局限性,極大推動(dòng)了新型生物大分子藥物遞送技術(shù)的出現(xiàn)與發(fā)展,其中包括但不限于以下幾種技術(shù):1)運(yùn)用陽離子載體材料的遞送技術(shù)。聚乙烯亞胺、聚酰胺-胺樹枝狀分子等陽離子聚合物可用于壓縮負(fù)電性的小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA)和微小RNA(micro RNA,miRNA),并增加它們的疏水性,從而提高基因沉默效率。此外,三甲基殼聚糖等陽離子材料具有黏液吸附性,能夠與黏液中的黏蛋白發(fā)生靜電相互作用,從而促進(jìn)蛋白多肽類藥物的黏膜吸收。2)基于外泌體的生物大分子藥物遞送技術(shù)。外泌體是一種細(xì)胞外囊泡,具有天然的生物大分子轉(zhuǎn)運(yùn)功能。細(xì)胞分泌的外泌體中含有內(nèi)源性的蛋白、核酸等生物大分子,外泌體與受體細(xì)胞之間可進(jìn)行物質(zhì)交換,將這些物質(zhì)遞送至胞內(nèi),實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。許多研究利用外泌體的這一特性,將其作為生物大分子藥物的遞送載體。3)細(xì)胞膜包裹的仿生載體技術(shù)。在納米顆粒表面包裹細(xì)胞膜的技術(shù)在藥物遞送領(lǐng)域已得到廣泛應(yīng)用。這種仿生納米粒具有多種優(yōu)勢(shì),如生物相容性、生物可降解性以及無免疫原性等。紅細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板等多種細(xì)胞均可用于包裹生物大分子藥物的納米顆粒,賦予其長循環(huán)與主動(dòng)靶向能力。4)脂質(zhì)納米載體技術(shù)。脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒等脂質(zhì)載體是最常用、研究最為廣泛的生物大分子藥物載體。這類載體具有良好的生物相容性,能夠在水性環(huán)境中自組裝形成納米粒,對(duì)寡核苷酸、多肽、蛋白等多種生物大分子具有高效的包載能力,從而有效地穩(wěn)定生物大分子藥物的結(jié)構(gòu),促進(jìn)其穿透生物屏障,改善體內(nèi)分布。

        3 本期專題文章點(diǎn)評(píng)

        生物大分子藥物在目前尚無藥可醫(yī)的致盲性眼部疾病中療效顯著,已成為眼科病患的一大福音。但基于眼部的多重吸收屏障,現(xiàn)有給藥方式的毒性和副作用大以及患者順應(yīng)性差等問題很大程度限制了該類藥物的臨床療效及應(yīng)用潛力。構(gòu)建理想的眼部藥物遞送系統(tǒng),實(shí)現(xiàn)生物大分子的無創(chuàng)給藥,尤其是眼后段位置的靶向遞送以治療眼底疾病,以滿足眼部疾病的治療需求。由復(fù)旦大學(xué)魏剛教授團(tuán)隊(duì)撰寫的《生物大分子藥物無創(chuàng)眼內(nèi)遞送研究進(jìn)展》一文中詳細(xì)闡述了阻礙藥物眼部吸收的多種生理屏障,并進(jìn)一步系統(tǒng)總結(jié)了近年來有效提高多肽蛋白類藥物和基因藥物眼內(nèi)無創(chuàng)遞送的研究進(jìn)展,包括采用膠束、脂質(zhì)體等納米遞藥系統(tǒng),細(xì)胞穿膜肽修飾的化學(xué)手段及其他一些物理手段。這將對(duì)生物大分子藥物的眼內(nèi)遞送制劑設(shè)計(jì)及開發(fā)研究提供借鑒。

        糖尿病是一種常見的慢性疾病,嚴(yán)重威脅人類健康并給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。與現(xiàn)有皮下注射相比,口服遞送蛋白多肽類降糖藥物如胰島素、胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)在提高患者順應(yīng)性以及疾病治療效果方面都是更理想的糖尿病治療方案。然而,藥物的口服吸收效果卻因消化道內(nèi)天然存在的生理屏障而受到影響。研究者們發(fā)現(xiàn),設(shè)計(jì)開發(fā)系列遞送系統(tǒng)以提高口服多肽蛋白類藥物的有效吸收,有望解決其在體內(nèi)應(yīng)用中的一系列瓶頸問題。中國科學(xué)院上海藥物研究所甘勇研究員團(tuán)隊(duì)撰寫的《蛋白多肽類降糖藥物口服遞送載體的研究現(xiàn)狀與臨床應(yīng)用進(jìn)展》全面介紹了口服藥物載體在體內(nèi)面臨的共性遞藥屏障,重點(diǎn)闡述限制蛋白多肽類降糖藥物口服遞送的特殊屏障,進(jìn)一步總結(jié)和分析目前相關(guān)領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀以及臨床應(yīng)用進(jìn)展,并對(duì)其今后發(fā)展方向和前景進(jìn)行展望,以期為蛋白多肽類降糖藥物口服遞送載體的理性化設(shè)計(jì)提供新的視角和思路。

        siRNA作為RNA干擾技術(shù)的重要效應(yīng)分子之一,目前已有3款siRNA藥物獲得美國FDA批準(zhǔn)上市,并且數(shù)十款siRNA藥物處于臨床試驗(yàn)階段,具有巨大的治療潛力和市場前景。研究者致力于開發(fā)脂質(zhì)納米顆粒、N-乙酰半乳糖胺(N-acetylgalactosamine,GalNAc)-siRNA共軛物、高分子聚合物以及仿生載體等非病毒載體以解決siRNA體內(nèi)易被降解和清除,免疫原性,以及細(xì)胞膜滲透能力弱等問題來實(shí)現(xiàn)siRNA藥物的高效遞送。北京大學(xué)王堅(jiān)成教授團(tuán)隊(duì)撰寫的《小干擾RNA的非病毒載體:從實(shí)驗(yàn)室走向臨床》全面介紹了siRNA藥物發(fā)展歷程,系統(tǒng)分析了siRNA在體內(nèi)應(yīng)用過程中的生物學(xué)屏障及挑戰(zhàn),深入梳理分析各類siRNA非病毒載體的設(shè)計(jì)策略,重點(diǎn)介紹相應(yīng)的siRNA組裝模式以及臨床發(fā)展?jié)摿?,作者最后指出生物技術(shù)和遞送載體的不斷深入研究,將有助于siRNA藥物在今后臨床疾病治療中發(fā)揮更大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

        流行性傳染病給人類的生命健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來重創(chuàng),經(jīng)黏膜途徑免疫的疫苗因其具有強(qiáng)大的免疫保護(hù)性、低生產(chǎn)成本及更好的依從性,在全球得以迅速推廣和應(yīng)用。但如何克服黏膜遞送過程中的多重生理屏障以及提高疫苗自身的穩(wěn)定性仍然是黏膜疫苗開發(fā)的巨大科學(xué)挑戰(zhàn)。近年來,創(chuàng)新的納米遞送技術(shù)為提高黏膜疫苗的有效性和適用性帶來了機(jī)遇。四川大學(xué)孫遜教授團(tuán)隊(duì)撰寫的《克服免疫屏障的黏膜疫苗遞送技術(shù)的研究進(jìn)展》一文對(duì)黏膜免疫系統(tǒng)的研究現(xiàn)狀和黏膜疫苗遞送的最新技術(shù)進(jìn)行了詳盡綜述,同時(shí),深入探討了遞送載體與黏膜屏障相互作用的機(jī)制,這為新型黏膜疫苗的設(shè)計(jì)和研發(fā)提供了強(qiáng)有力的參考,促進(jìn)包括嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)在內(nèi)的感染性疾病的黏膜疫苗研發(fā)。

        4 發(fā)展機(jī)遇與展望

        生物大分子藥物具有較強(qiáng)的藥理活性、多功能性以及高特異性,在多種疾病治療中表現(xiàn)出的潛力有目共睹。與小分子藥物相比,針對(duì)生物大分子的藥物遞送系統(tǒng)研究仍處于早期階段。由于其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)以及體內(nèi)穩(wěn)定性,需開發(fā)更多新穎、先進(jìn)的遞送策略,以實(shí)現(xiàn)生物大分子藥物的高效遞送。隨著生物信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)以及材料科學(xué)的飛速發(fā)展,生物大分子藥物的遞送技術(shù)受到許多從事交叉學(xué)科研究的學(xué)者的廣泛關(guān)注,相信在各領(lǐng)域?qū)<业墓餐ο?,生物大分子藥物的研發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化將取得長足進(jìn)步。

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