但素平綜述 劉 偉審校

心血管系統(tǒng)作為人體最重要的系統(tǒng)之一，與機體的其它系統(tǒng)聯(lián)系緊密。在各種原因例如壓力、代謝、缺血或化學因素等引起的心功能障礙較為嚴重或進展到晚期階段時，均會出現(xiàn)一定程度的心力衰竭。近20年來，我國人民的生活習慣以及飲食結構因物質生活的寬裕而發(fā)生了巨大的改變，再加之人口老齡化進展加快，各種心血管疾病的發(fā)病率有不斷增高的趨勢，其中心力衰竭是眾多心血管疾病以及部分其它系統(tǒng)疾病的必經以及末期階段。心力衰竭的發(fā)生，以及隨之帶來的各種并發(fā)癥嚴重影響了患者的基本生活質量及壽命，不僅致率殘和致死率較高，也給國家和社會帶來巨大的負擔。因此，在現(xiàn)有治療基礎上進一步提高心力衰竭患者的生活質量并延長其遠期存活率是目前臨床研究的重點也是難點[1]。由于個體差異和生活環(huán)境以及精神狀態(tài)差異等因素，直接防止廣大的人民群眾不患心血管疾病十分困難，大部分的防治手段都是患病初或入院后的臨床對癥治療，甚至部分患者疾病已經進展到中晚期。一直以來都缺乏一種準確有效的手段及時防治心血管疾病的進展，許多患者由于病程延長，就診時已發(fā)展為不可逆性心力衰竭。最新研究發(fā)現(xiàn)，心臟受到各種原因的損害后，絕大多數(shù)會轉變?yōu)閴毫腿萘康倪^度負荷產生機械應力刺激，此時心肌細胞會產生一定量的可溶性人基質裂解素-2(Soluble Suppression of Tumorigenicity 2，sST2)，它在心肌纖維化和心室重構中發(fā)揮重要作用，可作為射血分數(shù)降低心力衰竭(Heart Failure with Reduced Ejection Fraction，HFrEF)診斷和治療的危險分層、進展情況、預后評估及進一步指導治療的重要血清生物標志物，并具有較高的預測價值[2]。

1 HFrEF

HFrEF在臨床心力衰竭的三大分類中屬于最嚴重的一類，常伴有較為嚴重的心室重構，嚴重影響心臟功能，相當一部分患者由于治療不及時、治療無效或治療不當導致預后較差，生命周期明顯縮短[3]。如果在一定程度上調整這部分患者的基本治療方案，很大程度上能有效緩解患者心力衰竭的嚴重程度，提高生存質量和遠期生存率。因此，通過各種手段對這類疾病進行早期識別和預后評估非常重要，這也是臨床的部分空白之一。

2 sST2生物學特征

2.1 sST2發(fā)現(xiàn)發(fā)展過程

ST2是白細胞介素-1(IL-1)受體家族成員之一，基因存在于2q12號染色體上，表達類型有4種，其中與心血管疾病密切相關的包括跨膜型和可溶性ST2兩種。自1989年首次發(fā)現(xiàn)ST2作為細胞介質的重要作用后，大量研究發(fā)現(xiàn) ST2 與很多炎癥性疾病有關，包括感染、肺部疾病、心血管疾病、腎臟疾病、類風濕性關節(jié)炎和膿毒癥休克等[4-6]。2002年，Weinberg等[7]在機械應激心肌細胞的體外模型中發(fā)現(xiàn)了sST2和ST2L的表達。2005年，Díez等[8]發(fā)現(xiàn)ST2是IL-33的誘導受體之一，組成ST2L/IL-33系統(tǒng)對心臟惡性應激刺激具有相當?shù)谋Ｗo作用，對于減少心臟因缺血缺氧、壓力、化學藥物以及機械牽拉損傷，防止心肌纖維化和心肌肥大具有良好的保護作用，可顯著改善患者心臟功能，并具有一定的預測損傷價值。同時，可溶性sST2在結合IL-33時擁有比ST2L更高的親和度，可競爭性的阻斷ST2L/IL-33系統(tǒng)，減弱甚至惡化心臟功能。2013年Ciccone等[9]通過ST2敲除的動物研究證實sST2可以通過阻斷IL-33/ST2通路，引起心臟損傷和心功能障礙，例如心肌肥厚增加、一定程度的心肌纖維化和動脈粥樣硬化等，其水平變化與不良性心肌重塑、心功能不全、血流動力學受損和風險進展有關。相關研究指出，生物機械刺激與心肌細胞sST2濃度密切相關，sST2已成為心臟應激和重構的重要標志物，多個指南將其列為一種新的預測心功能惡化或進展程度的生物標志物和推薦指標。目前來說，sST2與傳統(tǒng)指標如NT-proBNP等相比，擁有獨立于傳統(tǒng)的臨床危險因素的巨大優(yōu)勢，或許能為醫(yī)生和患者提供更準確的信息，及時的預知危險，調整治療方案[10-12]。

2.2 減少sST2是β受體阻滯劑治療心力衰竭新的可能機制

目前來說，臨床上發(fā)現(xiàn)HFrEF時患者一般情況已經較為嚴重，伴隨的基礎疾病復雜且并發(fā)癥較多，病情進展和變化頻率較快，這無疑給臨床治療增加了極大的難度，也增加了患者的焦慮和痛苦。隨著對心衰認識的逐漸深入以及臨床治療手段的不斷進步，越來越多的醫(yī)療工作者逐漸達成一個共識：心力衰竭不僅僅是單純的心功能衰竭，而是涉及到心血管系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等多個系統(tǒng)的功能紊亂和衰竭；與此同時，血清心衰生物學標記物可幫助臨床工作者對HFrEF進行早期診斷，變化監(jiān)測，病情進展跟蹤以及預后預測[13.14]。

HFrEF發(fā)生時主要使心肌發(fā)生纖維化、心肌能量供應障礙以及損害內皮細胞功能等，并進一步引起心血管各功能細胞發(fā)生異常，如氧化應激、炎癥、異常增生等等。而作為一種機械應力誘導性心肌蛋白，在心肌內sST2更易與IL-33的結合位點結合，剝奪原本屬于ST2L的結合位點，形成“誘餌受體”，從而阻斷IL-33/ST2信號轉導通路，損傷心臟的自身保護機制，引起或促進由各種因素引起的心肌肥厚和重塑，最終導致心功能減弱并損傷心臟。β受體阻斷劑作為治療心力衰竭的“金三角”藥物之一，可改善左室心肌重塑和心肌纖維化，長期使用能顯著改善遠期預后，是一種深得醫(yī)生和患者青睞的藥物。相關的研究表明β受體阻滯劑也可以通過調控IL-33/ST2信號轉導通路，減少sST2表達，抑制細胞增生，促進左室肥厚消退，逆轉心室重構，這無疑給HFrEF的治療方向帶來了新的指引和曙光[15-17]。

2.3 sST2在HFrEF中的預后評估

心室重塑是各種心血管疾病的終末期表現(xiàn)，當其進展到一定階段如不可逆甚至臨床治療都無法維持基本生命活動時為時已晚，而早期有效的識別心室重塑對于各種心血管疾病乃至其它系統(tǒng)疾病的預后具有極其重要的價值，也一直都是醫(yī)務工作者努力的方向。但目前臨床僅有一些反映心臟功能的生物標志物，如肌鈣蛋白和腦鈉肽等，而長久以來都沒有一個可靠的可以評估甚至預測心室重塑的生物標志物。相關研究顯示目前sST2常作為一種心肌纖維化的臨床血清指標，在動物模型中敲除相關基因后，動物的心臟會出現(xiàn)不同程度的心室重塑，如心肌肥厚以及部分心臟纖維化等[18-23]。而通過Gaggin等[13]的研究表明，在所有的檢測或預測心功能變化的生物標志物中，除sST2外沒有任何一種指標在基線濃度的基礎上反映了左心室功能變化，這是一種遺憾也是一種驚喜。在國際上已經有臨床研究表示，血清中sST2水平與各類心血管事件的嚴重程度、再發(fā)生率、再入院風險及致死致殘率等與呈正相關。Yucel等[24]研究發(fā)現(xiàn)，sST2水平與左心室的形態(tài)和功能等密切相關，血清sST2≥35ng/ml時，預測患者死亡風險的敏感度高達87%，特異度達到67%，所以將sST2風險閾值確定為35ng/ml。Ibrahim等[25]研究表明，死亡患者的sST2水平常大于35ng/ml，顯著高于存活患者。相關研究顯示，雖然通過預測心血管事件的ROC曲線下面積對比，sST2與NT-proBNP并無顯著性差異(P>0.05)，但sST2還是有一定的優(yōu)勢之處，如sST2的生物變異率更低，受非心源性因素如性別、遺傳、年齡、體重和各個系統(tǒng)性疾病的影響更小，且檢測技術成熟，適宜作為一般隨訪指標，這些證據(jù)都充分地說明了在評估心力衰竭患者的預后方面地生物標志物中，血清sST2水平的臨床價值不容忽視。也有Aimo等[21]的研究證實在HFrEF患者預后及死亡的發(fā)生發(fā)展中，sST2作為獨立預測因子存在。在對HFrEF患者的研究中，Bahuleyan等[26-29]得出結論：當患者的sST2水平較低時，其人體各器官的功能狀態(tài)更佳以及相關死亡率更低，且國內外多項研究顯示HFrEF患者中sST2測量值明顯高于其它類型的心衰。

發(fā)生心力衰竭以及因心力衰竭死亡時，心室重塑是必經的階段以及決定性因素，但部分原因引起的心力衰竭患者經過臨床合理的治療后，心臟結構與功能的惡化可得到適度逆轉甚至接近于正常人。相關研究[23，30-32]提出左室逆重塑(Left ventricular reverse remodeling LV-R2)的概念，患者12個月內左室射血分數(shù)增加大于15%，左室收縮末期內徑減少20%以上，左室收縮末期容量減少40%以上則被定義為R2，而臨床識別和預測患者LV-R2對心力衰竭的預防和預后具有重要實用價值，但尚缺乏較為準確的預測標志物或者其他指標。目前，這項研究檢測了血清sST2、NT-proBNP等生物標志物與心力衰竭患者LV-R2的相關性，結果表明唯有sST2與LV-R2明顯相關，并籍此建立了用于預測患者LV-R2的ST2-R2評分，其中該系統(tǒng)還囊括了β受體阻滯劑治療的患者?？傊?，研究表明ST2-R2評分系統(tǒng)可評估各種原因引起的與心室重塑相關的一系列影響因素，且與LV-R2聯(lián)系密切，在評估治療HFrEF方面具有可觀的前景。

在HFrEF患者的治療過程中，眾多心血管保護藥物特別是β受體阻滯劑已被證實對sST2水平產生了有利的影響，筆者推測及時了解血清sST2水平變化有助于評判和改進患者的臨床治療效果甚至預后，并進一步調整現(xiàn)行的基礎治療方案，以及為以后的治療做充足準備[33，34]。在PROTECT研究中，研究人員研究了使用藥物后對sST2的影響，結果表明β受體阻滯劑的滴定對sST2的影響最具有實質性，與較低劑量相比，高劑量β受體阻滯劑滴定的患者基線sST2濃度更高，心血管事件的發(fā)生風險顯著降低；雖然高劑量β受體阻滯劑在基線sST2濃度較低患者的心血管事件的發(fā)生風險明顯降低，但相對和絕對受益較高基線更低。值得注意的是，sST2水平會隨著β受體阻滯劑劑量的增加而下降，高劑量的絕對益處在sST2>35ng/ml時達到最大。相似的結果也同樣出現(xiàn)在Valsartan試驗中，無論是β受體阻滯劑還是ACEI的使用，兩者都直接或間接地導致了較低的sST2水平。在該研究中，治療將sST2水平降低到的0.8ng/ml每年，遠低于安慰劑組的14.7ng/ml每年，基本可以忽略不計[35-37]。這些研究結果都有力地證明了sST2水平變化可有效評估HFrEF患者的疾病進展情況和臨床治療效果，并可適當?shù)闹笇нM一步的治療計劃，但也亟需提供更進一步的研究數(shù)據(jù)開展更多的臨床研究，但sST2的潛力也毋庸置疑。

3 小結

HFrEF患者是臨床心血管疾病治療的重點之一，且為了更加規(guī)范的治療給患者帶來更多有希望的治療結果并減輕醫(yī)務工作者的醫(yī)療診治難度和負擔，全國已建立多家心臟中心和心衰中心，也培育了大量的心血管工作者，為心衰患者規(guī)律治療以及治療后的定期隨訪提供了便捷和有效的途徑。另外，如果能發(fā)現(xiàn)或創(chuàng)造一種可用于評估心力衰竭患者心室重塑的進展以及治療有效性的生物標志物，手段或者方案具有深遠的意義和強大的實用性。隨著國內外的醫(yī)療學者以及研究人員對sST2研究的深入，其在各種類型的心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中的潛在作用和調控機制也被逐漸揭示，部分研究顯示新型的生物標志物sST2可有效評估患者自身心力衰竭的進展和嚴重程度以及相應的治療方案實施后的疾病預后，sST2似乎是一個有效的探索方向，也吸引著廣大的醫(yī)療工作者和研究人員。β受體阻斷劑作為治療心力衰竭的“金三角”藥物的一種，可改善左室心肌重塑和心肌纖維化，兩者有緊密的聯(lián)系。但如需在現(xiàn)在推廣在HFrEF患者中進行sST2測定甚至作為一種治療或預測性的生物指標，還需更多有質量的臨床研究做支撐，可為今后國內研究LV-R2提供方法參考和幫助。

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本文作者簡介：

但素平(1987-)，女，碩士，主治醫(yī)師，從事高血壓、心力衰竭機制研究