郭曉鵬，幸兵，連偉，馬文斌

垂體腺瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的原發(fā)性腫瘤類型［1］，臨床常以氫化可的松為代表的糖皮質激素替代療法作為垂體腺瘤患者圍術期的常規(guī)治療，以預防術后腎上腺皮質功能低下及腎上腺危象發(fā)生［2］。但近年隨著臨床對糖皮質激素不良反應認識程度的加深、對患者圍術期激素動態(tài)變化研究的深入，并結合既往研究，致使垂體腺瘤患者圍術期常規(guī)給予糖皮質激素替代療法的做法受到質疑［3-5］。本研究就垂體腺瘤患者圍術期糖皮質激素替代療法的最新研究及爭議進行綜述，以期為垂體腺瘤患者圍術期糖皮質激素的臨床應用提供證據(jù)支持。

1 垂體腺瘤患者圍術期糖皮質激素的應用現(xiàn)狀

垂體腺瘤可根據(jù)腫瘤細胞分泌功能不同分為無功能型垂體腺瘤和功能型垂體腺瘤，其中功能型垂體腺瘤可根據(jù)激素分泌類型分為生長激素型垂體腺瘤（又稱肢端肥大癥）、促腎上腺皮質激素腺瘤（又稱庫欣病）、泌乳素型垂體腺瘤、促性腺激素型垂體腺瘤、促甲狀腺激素型垂體腺瘤［6］。垂體腺瘤除可造成垂體功能亢進外，還可通過壓迫正常垂體而抑制1條甚至多條下丘腦-垂體-靶腺軸的內分泌功能，進而導致垂體前葉功能低下［7］，嚴重影響患者的身體健康。手術治療是垂體腺瘤（除泌乳素型垂體腺瘤外）的首選方案，但手術切除可能會對腫瘤周圍的正常組織造成繼發(fā)性損傷，極易并發(fā)垂體前葉功能低下［6］，其中下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenocortical，HPA）軸功能低下對患者影響較大，該類患者血皮質醇水平較低，主要臨床表現(xiàn)為乏力、惡心嘔吐、低鈉血癥、心悸、高熱、意識障礙，嚴重者出現(xiàn)死亡［8］。有研究報道了2例因圍術期突然停用糖皮質激素而并發(fā)腎上腺皮質功能低下患者，均死亡［9-10］?；诖贵w手術損傷理論，垂體腺瘤患者術后極易發(fā)生腎上腺皮質功能低下［11］。因此，從20世紀50年代起，以氫化可的松為代表的糖皮質激素逐漸成為垂體腺瘤患者圍術期的常規(guī)用藥，用以預防內源性皮質醇不足，防止因術后突發(fā)腎上腺皮質功能低下或腎上腺危象而導致嚴重全身并發(fā)癥甚至死亡［12］。因此在臨床治療中，垂體腺瘤患者均于手術當天靜脈補充糖皮質激素，術后口服糖皮質激素并緩慢減量，最終停用糖皮質激素。然而，隨著臨床對糖皮質激素不良反應認識程度的加深、對患者圍術期糖皮質激素動態(tài)變化研究的深入，垂體腺瘤患者圍術期常規(guī)應用糖皮質激素替代治療的做法受到質疑，不同HPA軸功能的垂體腺瘤患者應用糖皮質激素的必要性有待商榷。

2 不同HPA軸功能的垂體腺瘤患者圍術期應用糖皮質激素的國外研究及爭議

2.1 促腎上腺皮質激素腺瘤 促腎上腺皮質激素腺瘤是一種與垂體腺瘤相關的促腎上腺皮質激素依賴性庫欣綜合征，HPA軸功能亢進，典型表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、向心性肥胖、骨質疏松、免疫力下降、水電解質紊亂、高凝狀態(tài)等［13］，其治愈率高于其他類型垂體腺瘤患者，約75%以上患者可在術后即刻治愈，若患者術后晨起血總皮質醇水平＜5 μg/dl（＜138 nmol/L）或24 h尿游離皮質醇水平＞28 nmol且≤56 nmol（＞10 μg且≤20 μg）預示長期治愈［14］。促腎上腺皮質激素腺瘤患者常因術后皮質醇水平急劇下降而出現(xiàn)惡心、心悸等腎上腺皮質功能低下癥狀甚至腎上腺危象［4，14］?！冻扇舜贵w功能低下：內分泌協(xié)會臨床操作指南》［15］建議促腎上腺皮質激素腺瘤患者在垂體腺瘤切除術后予以糖皮質激素替代治療，直至其HPA軸功能恢復正常及癥狀消失，其氫化可的松每日總劑量推薦為15～20 mg；針對術后出現(xiàn)可疑腎上腺危象患者，氫化可的松每日總劑量推薦為50～100 mg；此外，對出院患者宣教腎上腺皮質功能低下的急救措施，建議其隨身攜帶病情信息卡及應激劑量的注射用糖皮質激素。

2.2 合并腎上腺皮質功能低下的垂體腺瘤 由于垂體腺瘤的占位效應，導致正常垂體組織在受壓后出現(xiàn)功能障礙，超過20%的垂體腺瘤患者在術前即伴有腎上腺皮質功能低下癥狀，術后遠期隨訪發(fā)現(xiàn)約30%的患者因低皮質醇血癥而需長期采用糖皮質激素治療［16］?！冻扇舜贵w功能低下：內分泌協(xié)會臨床操作指南》［15］指出，對于術前合并腎上腺皮質功能低下的垂體腺瘤患者，推薦術前即開始靜脈應用應激劑量的糖皮質激素，術后逐漸減量；對于術后并發(fā)腎上腺皮質功能低下的患者，氫化可的松每日總劑量推薦為15～20 mg；針對術后出現(xiàn)可疑腎上腺危象患者，氫化可的松每日總劑量推薦為50～100 mg；此外，向出院患者宣教腎上腺功能低下的急救措施。

2.3 HPA軸功能正常的垂體腺瘤 除了促腎上腺皮質激素腺瘤及合并腎上腺皮質功能低下的垂體腺瘤患者外，其他類型垂體腺瘤患者術前HPA軸功能正常，但部分患者因腫瘤切除術中器械或能量設備對正常垂體組織細胞及其血液供應造成損傷而導致腎上腺皮質功能低下［17］?！冻扇舜贵w功能低下：內分泌協(xié)會臨床操作指南》［15］對HPA軸功能正常的垂體腺瘤患者圍術期是否應用糖皮質激素未做出明確指導。為了預防HPA軸功能正常的垂體腺瘤患者術后并發(fā)腎上腺皮質功能低下，多數(shù)醫(yī)療中心的神經(jīng)外科在HPA軸功能正常的垂體腺瘤患者圍術期常規(guī)給予糖皮質激素治療［5，18］，而該類患者圍術期是否必須應用糖皮質激素，不同研究的結果不同。

2015年，一項Meta分析納入了1987—2013年發(fā)表的18篇文獻共包含1 224例垂體腺瘤患者的相關數(shù)據(jù)，結果顯示，垂體腺瘤患者術后血總皮質醇水平高于術前，術后早期腎上腺皮質功能低下發(fā)生率為0.98%～12.90%；與未應用糖皮質激素治療的患者相比，接受常規(guī)糖皮質激素治療的患者腎上腺皮質功能低下、尿崩癥發(fā)生率并未增加，但該Meta分析納入的文獻均為回顧性研究，證據(jù)級別較低［18］。截至目前已有2篇隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）對上述研究結果進行了驗證，2019年華盛頓大學圣路易斯分校醫(yī)學院的Sterl團隊發(fā)表了該領域第1篇RCT，該研究為單中心的非盲法RCT，共納入43例HPA軸功能正常的成年垂體腺瘤或囊腫患者，以1∶1比例隨機分為激素組和非激素組，激素組患者在麻醉誘導時給予氫化可的松100 mg及在術后給予地塞米松0.5 mg/次、4次，而非激素組不應用糖皮質激素治療，結果顯示，兩組患者術后腎上腺皮質功能低下、尿崩癥、高血糖發(fā)生率及住院時間無差異［5］，該研究的激素組患者在術后采用了地塞米松而非全程應用氫化可的松，但地塞米松并非生理性糖皮質激素，對HPA軸功能有較強的抑制作用，導致該研究結果的解讀以及臨床應用受到了限制。2020年，首爾大學醫(yī)院Lee團隊發(fā)表了第2篇RCT，該研究為單中心、雙盲RCT，納入了20～80歲HPA軸功能正常的無功能型垂體腺瘤患者42例，以1∶1比例分為激素組和對照組，激素組在麻醉前30 min給予氫化可的松100 mg，而對照組給予等量0.9%氯化鈉溶液，兩組術后均不給予糖皮質激素，結果顯示，激素組患者麻醉誘導、切硬膜、切除腫瘤、手術結束時血總皮質醇水平及血糖水平均高于對照組，但兩組患者術后腎上腺皮質功能低下、低鈉血癥及尿崩癥發(fā)生率無差異，但該研究納入樣本量較少，故結果出現(xiàn)假陰性的概率較大；其次，僅納入了無功能型垂體腺瘤患者，結論的推廣范圍有限；此外，未對氫化可的松進行緩慢減藥，突然停藥可能會造成激素戒斷反應，進而影響治療結果［3］。日本醫(yī)科大學Hattori團隊2021年發(fā)表了該領域最大樣本量的臨床病例分析，通過對來自日本多中心的1 813例垂體腺瘤患者的大規(guī)模調查顯示，應用糖皮質激素與不應用糖皮質激素患者術后腎上腺皮質功能低下、尿崩癥、低鈉血癥、腦膜炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義［4］。

上述2篇RCT結果表明，對于術前HPA軸功能正常的垂體腺瘤患者，圍術期不補充糖皮質激素是安全的，但該2篇RCT存在樣本量小、方案缺陷等問題［3，5］。因此，HPA軸功能正常的垂體腺瘤患者圍術期是否必須采用糖皮質激素治療仍有待大樣本量的RCT進行驗證。目前有1項（NCT04621565，https：//clinicaltrials.gov/）關于垂體腺瘤患者圍術期應用糖皮質激素的RCT正在患者招募階段。

3 不同HPA軸功能的垂體腺瘤患者圍術期應用糖皮質激素的國內研究現(xiàn)狀

對于術前合并腎上腺皮質功能低下的垂體腺瘤患者及促腎上腺皮質激素腺瘤患者，以氫化可的松琥珀酸鈉為代表的糖皮質激素作為常規(guī)治療藥物；對于HPA軸功能正常的垂體腺瘤患者，無論術前是否存在垂體前葉功能低下，國內多數(shù)醫(yī)療中心在患者圍術期均會常規(guī)給予糖皮質激素替代治療，術后再緩慢減量至停藥。目前國內已有多項研究表明了垂體腺瘤患者圍術期并非必須應用糖皮質激素［19-21］。因此，對于近年來證實的垂體腺瘤患者圍術期應用糖皮質激素得出了顛覆性結果，可見臨床常規(guī)診療更新速度仍較慢。

4 小結

目前，國內外針對垂體腺瘤患者圍術期常規(guī)應用糖皮質激素替代治療仍是主流，對于促腎上腺皮質激素腺瘤、合并腎上腺皮質功能低下的垂體腺瘤患者，必須在圍術期應用糖皮質激素替代治療，該觀點是統(tǒng)一的。但針對HPA軸功能正常的垂體腺瘤患者圍術期是否必須應用糖皮質激素仍在討論中，且尚缺乏指南對此進行明確指示。

作者貢獻：郭曉鵬、幸兵進行文章的構思與設計，英文的修訂；幸兵進行文章的可行性分析，負責文章的質量控制及審校，文章整體負責、監(jiān)督管理；幸兵、連偉、馬文斌進行文獻/資料收集、整理；郭曉鵬撰寫論文，進行論文的修訂。

本文無利益沖突。